CN100361962C - 去甲苯福林盐酸盐的制备方法 - Google Patents

去甲苯福林盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种去甲苯福林盐酸盐的制备方法，该方法以间羟基苯甲醛为原料，以甲醇钠或氢氧化钾为碱，将其与硝基甲烷进行加成反应，然后进行催化氢化反应，以还原硝基，最后进行盐酸化，制得该目标化合物。本发明原料易得，合成路线简洁方便，适合大规模生产。

Description

去甲苯福林盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物去甲苯福林盐酸盐的制备方法。
背景技术
去甲苯福林盐酸盐，或名盐酸去甲苯福林，学名间羟基苯乙醇胺盐酸盐，英文名Norfenefrine Hydrochloride，为拟肾上腺素药，是一类和肾上腺素类似的能使神经兴奋的药物。肾上腺素受体分α-受体和β-受体两种类型。α-受体主要存在于腺体、皮肤、粘膜和内脏等血管的效应细胞上。当α-受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压升高。具有兴奋α-受体的药物，临床上用于升高血压和抗休克。盐酸去甲苯福林临床用于兴奋α-受体，收缩血管，增加外周阻力，升高血压。
目前对这一化合物合成已有许多的报道。盐酸去甲苯福林最早的合成见1943年美国专利US 2312916，专利采用间羟基苯乙酮为原料，经过溴化、六亚甲基四胺胺化、钯碳氢化还原得到，这种合成方法收率低，而且得到的产品不容易纯化。
早期也有用间羟基苯乙酮为原料经过五、六步反应得到盐酸去甲苯福林的专利，比如法国专利FR 856296，德国专利DE 913779，这些路线都太长，从而总的收率很低，约为20-30％。
德国专利DE 50627采用间羟基苯甲酸和间羟基苯甲酰氯为原料经过五步反应得到盐酸去甲苯福林，总收率约为20-30％。
美国专利US 3966813报道了一种新的合成方法：采用间羟基苯乙酮为原料，通过与亚硝酸叔丁酯反应得到肟，进而通过氢化还原得到盐酸去甲苯福林，两步反应的总收率在70-80％，但是亚硝酸叔丁酯由于价格昂贵和运输、使用存在安全性问题从而限制了这个方法在合成盐酸去甲苯福林上的应用。
发明内容
本发明目的在于，提供一种药物去甲苯福林盐酸盐的制备方法。该方法以间羟基苯甲醛为原料，以甲醇钠或氢氧化钾为碱，将其与硝基甲烷加成，然后进行催化氢化以还原硝基，最后进行盐酸化，制得该目标化合物。本发明原料易得，合成路线简洁方便，适合大规模生产。
本发明所述的去甲苯福林盐酸盐的制备方法，按下列步骤进行：
a、以甲醇钠或氢氧化钾为碱，用氢氧化钾为碱时加入无水甲醇，在0℃下慢慢滴加入硝基甲烷，温度0℃搅拌15-60分钟，形成浅黄色负离子悬浮液，再将间羟基苯甲醛先溶于硝基甲烷后，缓慢滴加悬浮液中，升至室温，搅拌，加入饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯提取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得到浅黄色油状物，经柱层析纯化得到浅黄色固体中间产物3-(1-羟基-2-硝基)乙基苯酚，反应式为：
b、将中间产物3-(1-羟基-2-硝基)乙基苯酚，溶于无水甲醇中，加入钯碳催化剂，室温常压加氢催化氢化，搅拌10-20小时，通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品，将粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氢气体，成盐，得到目标化合物去甲苯福林盐酸盐。反应式为：
Figure C20061007090700051
具体实施方式
实施例1：
在50ml单口瓶中加入5ml甲醇，冷却至0℃后加入0.75g金属钠，搅拌至溶解得到甲醇钠，在0℃下缓慢滴加入10ml硝基甲烷，滴毕，温度0℃搅拌15分钟，形成浅黄色负离子悬浮液，再将间羟基苯甲醛1.0g，8.2mmol先溶于10ml硝基甲烷中，缓慢滴加入负离子悬浮液中，缓慢升至室温，搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯提取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得到浅黄色油状物，经柱层析纯化得到浅黄色固体中间产物3-(1-羟基-2-硝基)乙基苯酚1.104g，收率73.6％，或者基于实际利用原料收率为79.3％，并回收未反应的原料72mg。
在25ml单口瓶中加入中间产物3-(1-羟基-2-硝基)乙基苯酚200mg，1.09mmol，溶于15ml无水甲醇中，加入20mg钯碳催化剂，室温常压加氢催化氢化，搅拌10小时，通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品158mg，收率95％，粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氢气体，成盐，得到目标化合物去甲苯福林盐酸盐。
实施例2：
在50ml单口瓶中加入10ml硝基甲烷，冷却至0℃后分批加入0.82g固体氢氧化钾0.82g，20.5mmol，再加入2ml无水甲醇，温度0℃搅拌60分钟，形成浅黄色负离子悬浮液，再将间羟基苯甲醛1.0g，8.2 mmol先溶于10ml硝基甲烷中，缓慢滴加入负离子悬浮液中，缓慢升至室温，搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯提取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得到棕黄色油状物，经柱层析纯化得到浅黄色固体中间产物3-(1-羟基-2-硝基)乙基苯酚1.06g，70.1％，或者基于实际利用原料收率为76.7％，并回收未反应的原料80mg。
在25ml单口瓶中加入中间产物3-(1-羟基-2-硝基)乙基苯酚200mg，1.09mmol，溶于15ml无水甲醇中，加入20mg钯碳催化剂，室温常压加氢催化氢化，搅拌20小时，通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品158mg，收率95％，粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氢气体，成盐，得到目标化合物去甲苯福林盐酸盐。

Claims (1)

1.一种去甲苯福林盐酸盐的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：
a、以甲醇钠或氢氧化钾为碱，用氢氧化钾为碱时加入无水甲醇，在0℃下慢慢滴加入硝基甲烷，温度0℃搅拌15-60分钟，形成浅黄色负离子悬浮液，再将间羟基苯甲醛先溶于硝基甲烷后，缓慢滴加入悬浮液中，升至室温，搅拌，加入饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯提取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得到浅黄色油状物，经柱层析纯化得到浅黄色固体中间产物3-(1-羟基-2-硝基)乙基苯酚，反应式为：
Figure C2006100709070002C1
b、将中间产物3-(1-羟基-2-硝基)乙基苯酚，溶于无水甲醇中，加入钯碳催化剂，室温常压加氢催化氢化，搅拌10-20小时，通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品，将粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氢气体，成盐，得到目标化合物去甲苯福林盐酸盐，反应式为：
Figure C2006100709070002C2
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