CN113603604B - 一种甘氨酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

一种甘氨酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种甘氨酸叔丁酯的制备方法，属于有机合成技术领域。以卤代乙酸叔丁酯为原料与氨基化试剂进行亲核取代，随后在不同条件下脱保护得到甘氨酸叔丁酯，本发明原料易得，流程简便，反应条件温和，对设备要求低，总收率高达85‑93％，有效避免了传统工艺中与氨直接反应时生成明显量双取代副产物。

Description

一种甘氨酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种甘氨酸叔丁酯的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
甘氨酸叔丁酯，Tert-Butyl Glycinate，为手性氨基酸不对称合成和多肽成中重要的中间体。在氨基酸和肽化学中，某一种氨基酸的羧基常常以酯的形式进行保护，其中通常生成叔丁酯，叔丁基的空间位阻可避免同种氨基酸的双分子缩合形成哌嗪二酮等副产物，在手性氨基酸的不对称合成反应中可有效的提高对映选择性。
甘氨酸叔丁酯合成的方法较多，其中[Organic Preparations and ProceduresInternational,1994,26,608；Tetrahedron Asym metry,1996,7,2585]等报道采用溴乙酸叔丁酯与氨气在***中低温反应得到，收率70-90％。反应式如下：
虽然转化率较高，但需要大大过量氨气，反应过程中仍不可避免出现双取代杂质申请人在重复进行公斤级规模实验过程中(8-10倍当量液氨)，发现该杂质反应过程中高达20-28％(多次重复均值)，实际分离收率仅有42-46％。
文献[Journal ofOrganic Chemistry,1960,5,387]报道采用溴乙酸叔丁酯与叠氮钠反应制得叠氮基乙酸叔丁酯，随后Pd/C加氢得到甘氨酸叔丁酯，反应式如下：
该反应收率高，纯度相对较高，分离容易。但用到易燃易爆的叠氮钠和昂贵Pd/C，不符合规模性生产。
文献[Justus Liebigs Annalen der Chemie,1962,vol.660,p.54-59]报道采用邻苯二甲酰亚胺基-甘氨酸叔丁酯与水合肼合成甘氨酸叔丁酯，反应式如下：
该反应通过水合肼反应，杂质较多，并不易分离，需通过成盐方式进行纯化，收率较低。更重要的是原料邻苯二甲酰亚胺基-甘氨酸叔丁酯价格比甘氨酸叔丁酯更贵。通过甘氨酸与异丙烯在高氯酸强氧化剂存在下反应生成甘氨酸叔丁酯，反应式如下：
该反应收率54-61％，原料价格便宜，但需要用到易燃易爆的异丁烯，和强氧化剂高氯酸，两者混合容易产生***风险。
针对上述方法的不足，本发明采用流程简便，反应条件温和，对设备要求低，总收率高的制备方法，适应其工厂生产，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明以卤代乙酸叔丁酯为原料与氨基化试剂进行亲核取代，随后在不同条件下脱保护得到甘氨酸叔丁酯，本发明原料易得，流程简便，反应条件温和，对设备要求低，总收率高85-93％，有效避免了传统工艺中与氨直接反应时生成明显量双取代副产物。
本发明所述一种2-甲基丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：包括如下步骤：
a)：将卤代乙酸叔丁酯为原料与氨基化试剂在有机溶剂中混合，加入碱进行反应，得到氨基保护甘氨酸叔丁酯；
b)：将氨基保护甘氨酸叔丁酯在有机溶剂中混合，加入脱保护试剂选择性脱保护，随后碱化后萃取得到甘氨酸叔丁酯。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)中，所述卤代乙酸叔丁酯选自氟乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)中，所述氨基化试剂选自氨基甲酸叔丁酯、三苯甲胺、二甲基(苯基)硅烷胺或二甲基(叔丁基)硅烷胺。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)中，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP或叔丁醇钾中的一种或两种混合。
进一步地，在上述技术方案中，步骤a)中，所述卤代乙酸叔丁酯、氨基化试剂和碱摩尔比为1:0.9-1.05:1.10-1.15。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)中，所述脱保护试剂选自酸性气体、酸性溶液或含氟离子盐。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)中，所述酸性气体选自氯化氢，酸性溶液选自盐酸或甲磺酸。
进一步地，在上述技术方案中，步骤b)中，含氟离子盐选自氟化钾、氟化铵、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵。
发明有益效果与文献报道的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：
1.避免超低温或加氢反应，对设备要求相对较低，操作简单，
2.每一步都可纯化，解离后纯度依然很高。
3.以卤乙酸叔丁酯为1当量计算，收率和纯度高，杂质少。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
甘氨酸叔丁酯的合成
实施例1
氮气保护下，将15.1g(0.1mol)氯乙酸叔丁酯、11.1g(0.095mol)氨基甲酸叔丁酯和50mL二氯甲烷中混合，20-25℃缓慢滴加含13.4g(0.11mol)DMAP的二氯甲烷溶液，随后升温50-55℃反应4小时，降温至室温加入水和柠檬酸调节pH＝6-6.5，分出有机相，有机相用碳酸氢钠和水各洗涤一次，有机相浓缩，二氯甲烷带水至KF＜0.1％，随后降温至-5℃，分三次通入共计8.1g(0.22mol)氯化氢气体脱保护(通入一次后升温至室温反应20分钟，降温至-5℃后再通入氯化氢，注意控制通入气体的当量)，取样GC检测原料无剩余后，浓缩蒸除二氯甲烷和过量氯化氢，加入甲基叔丁基醚后固体析出，过滤，滤饼MTBE淋洗。滤饼重新进反应瓶，加入100mL二氯甲烷，控制温度15-25℃滴加30％氢氧化钠水溶液调节pH＝7.6-7.9，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩后减压蒸馏得到甘氨酸叔丁酯11.2g，收率85.3％，GC纯度99.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.67-8.60(m,2H),4.06-4.03(m,2H),1.42(s,9H).
实施例2
氮气保护下，将13.4g(0.1mol)氟乙酸叔丁酯、11.1g(0.095mol)氨基甲酸叔丁酯和80mL四氢呋喃中混合，20-25℃缓慢滴加67.3g(0.12mol)20％叔丁醇钾四氢呋喃溶液，随后升温25-35℃反应2小时，降温至室温加入水和醋酸调节pH＝6-6.5，分出有机相，有机相用碳酸氢钠和水各洗涤一次，有机相浓缩，二氯甲烷带水至KF＜0.1％，随后降温至-5℃，分三次通入共计8.0g(0.22mol)氯化氢气体脱保护(通入一次后升温至室温反应20分钟，降温至-5℃后再通入氯化氢，注意控制通入气体的当量)，取样GC检测原料无剩余后，浓缩蒸除二氯甲烷和过量氯化氢，加入甲基叔丁基醚后固体析出，过滤，滤饼MTBE淋洗。滤饼重新进反应瓶，加入100mL二氯甲烷，控制温度15-25℃滴加30％氢氧化钠水溶液调节pH＝7.6-7.9，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩后减压蒸馏得到甘氨酸叔丁酯11.4g，收率86.7％，GC纯度99.4％。
实施例3
氮气保护下，将19.5g(0.1mol)溴乙酸叔丁酯和24.6g(0.095mol)三苯甲胺在100mL乙腈中混合，0-5℃缓慢滴加11.1g(0.11mol)DIPEA，随后升温至室温反应4小时，降温至-5℃，有大量固体析出，过滤，滤饼重新进反应瓶内，加入100mL MEBE溶解，室温下缓慢滴加4M盐酸调节pH＝5.5-6.0，室温反应3小时，随后降温至15-25℃滴加30％氢氧化钠水溶液调节pH＝7.6-7.9，分出有机相，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩后减压蒸馏得到甘氨酸叔丁酯12.2g，收率93.1％，GC纯度99.2％。
实施例4
氮气保护下，将19.5g(0.1mol)溴乙酸叔丁酯、11.8g(0.090mol)二甲基(叔丁基)硅烷胺和0.1g碘化钾在100mL二氯甲烷中混合，0-5℃缓慢滴加11.1g(0.11mol)DIPEA，随后升温至室温反应10小时，随后加入氟化铵脱保护，加入水和柠檬酸调节pH＝6-6.5，分出有机相，有机相用碳酸氢钠和水各洗涤一次，有机相浓缩，MTBE带水至KF＜0.1％，室温下缓慢滴加10.6g(0.11mol)甲磺酸，室温反应3小时，过滤，滤饼用MTBE淋洗。随后滤饼重新进反应瓶内，降温至15-25℃滴加30％氢氧化钠水溶液调节pH＝7.6-7.9，分出有机相，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩后减压蒸馏得到甘氨酸叔丁酯11.4g，收率87.1％，GC纯度99.6％。
实施例5
氮气保护下将19.5g(0.1mol)溴乙酸叔丁酯、13.6g(0.090mol)二甲基(苯基)硅烷胺和0.1g碘化钾在100mL二氯甲烷中混合，0-5℃缓慢滴加11.1g(0.11mol)DIPEA，随后升温至室温反应10小时，随后加入氟化铵脱保护，加入水和柠檬酸调节pH＝6-6.5，分出有机相，有机相用碳酸氢钠和水各洗涤一次，有机相浓缩，MTBE带水至KF＜0.1％，室温下缓慢滴加10.6g(0.11mol)甲磺酸，室温反应3小时，过滤，滤饼用MTBE淋洗。随后滤饼重新进反应瓶内，降温至15-25℃滴加30％氢氧化钠水溶液调节pH＝7.6-7.9，分出有机相，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩后减压蒸馏得到甘氨酸叔丁酯11.8g，收率90.2％，GC纯度99.5％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种甘氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)：将卤代乙酸叔丁酯为原料与氨基化试剂在有机溶剂中混合，加入碱进行反应，得到氨基保护甘氨酸叔丁酯；所述氨基化试剂选自氨基甲酸叔丁酯、三苯甲胺、二甲基(苯基)硅烷胺或二甲基(叔丁基)硅烷胺；R＝Boc、Ph3C、Me2PhSi、Me2t-BuSi；
b)：将氨基保护甘氨酸叔丁酯在有机溶剂中混合，加入脱保护试剂选择性脱保护，随后碱化后萃取得到甘氨酸叔丁酯；所述脱保护试剂选自酸性气体、酸性溶液或含氟离子盐。
2.根据权利要求1所述甘氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述卤代乙酸叔丁酯选自氟乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯。
3.根据权利要求1所述甘氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈。
4.根据权利要求1所述甘氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP或叔丁醇钾中的一种或两种混合。
5.根据权利要求1所述甘氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述卤代乙酸叔丁酯、氨基化试剂和碱摩尔比为1:0.9-1.05:1.10-1.15。
6.根据权利要求1所述甘氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述酸性气体选自氯化氢，酸性溶液选自盐酸或甲磺酸。
7.根据权利要求1所述甘氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：步骤b)中，含氟离子盐选自氟化钾、氟化铵、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4252722A (en) * 1979-08-08 1981-02-24 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(β-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
CN101239922A (zh) * 2007-02-09 2008-08-13 凯莱英医药化学（天津）有限公司 一种适合工业生产的甘氨酸叔丁酯的生产工艺
CN103214383A (zh) * 2013-03-15 2013-07-24 四川同晟氨基酸有限公司 一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成n-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4252722A (en) * 1979-08-08 1981-02-24 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(β-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
CN101239922A (zh) * 2007-02-09 2008-08-13 凯莱英医药化学（天津）有限公司 一种适合工业生产的甘氨酸叔丁酯的生产工艺
CN103214383A (zh) * 2013-03-15 2013-07-24 四川同晟氨基酸有限公司 一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成n-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Amino alcohol esters of hydroxy boranes. VII. Kinetics of the hydrolysis of monocyclic boroxazolidtnes;Zimmerman, Howard K. 等;《Justus Liebigs Annalen der Chemie》;第655卷(第1期);第54-58页 *
An Efficient One Step Synthesis of tert-Butyl Glycinate and tert-Butyl Sarcosinate;F. CAVELIER;M. ROLLAND 等;《ChemInform》;第26卷(第13期);第608-610页 *

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