CN111100084B - 一种帕瑞昔布钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。以5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑为原料,经磺化反应、氨化反应、丙酰化反应、成盐得到帕瑞昔布钠。反应温和、易操作,大大减少了HCl气体的产生,反应时间短,产品收率较高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。
背景技术
帕瑞昔布是环氧合酶-2(COX-2)的一种特异性抑制剂,是伐地昔布的前体药物,属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布用于手术后疼痛的短期治疗。临床上将帕瑞昔布的钠盐制成注射剂使用。
目前,帕瑞昔布钠的合成均以二苯乙酮或1-苯基-2-丙酮为原料。以二苯乙酮为原料主要有以下4种方法:
KoboldtM等人和WO2003029230均公开了以二苯乙酮为原料,在乙酸钠作用下与盐酸羟胺反应形成1,2-二苯乙酮肟,然后在正丁基锂存在下与乙酸乙酯缩合成环得5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇,在三氟乙酸作用下脱水得3,4-二苯基-5-甲基异恶唑,依次与氯磺酸和氨水反应,再经丙酰化得帕瑞昔布。此法所用烷基锂价格贵、活性强,不利于工业化生产。
WO2005123701对此进行了改进,采用1,2-二苯乙酮为起始原料,与四氢吡咯缩合,再氯乙酰化。随后在醋酸钠和盐酸羟胺下环合、脱水得到3,4-二苯基-5-甲基异恶唑。该路线中,采用价格较贵的反应试剂,如2,6-二甲基吡啶作为缚酸剂,使得成本增加。同时,反应时间相对较长,如氯乙酰化反应需要24h。此外,采用了三氟乙酸/异丙醇/乙酸乙酯作为脱水介质,体系酸性很强,对设备要求高,同时氟化物对于环境的污染也;比较大,会增大污水处理的难度。反应路线如下:
WO2005123701还公布了以二苯乙酮为原料,与氯磺酸/氨水反应得4-(2-氧代-2-苯乙基)-1-苯磺酰胺,然后在对甲苯磺酸作用下与2,5-己二酮反应保护氨基得3,3经四氢吡咯保护、乙酰化,再与盐酸羟胺反应成肟、环合得3-苯基-5-甲基-4-[4-(2,5-二甲基咪唑)磺酰基]苯基异噁唑,然后经三氟乙酸脱保护得5,进而得到帕瑞昔布钠。路线如下:
此法先引入磺酰胺基后成异噁唑环,2,5-己二酮保护剂的使用增加了反应物种类,成本增加。
CN102329277以1,2-二苯乙酮为起始原料,经磺化反应,在碱性条件下,与乙酰氯缩合,再与盐酸羟胺环合,再经过氯化,氨解得到伐地昔布,最后与丙酸酐酰化得成品。其反应式如下:
该方法的缺点在于:所用试剂价格较贵,而且多步反应用到了强腐蚀性试剂,如氯磺酸,氯化亚砜,丙酸,对设备及生产人员要求较高,不利于工业化生产。
以1-苯基-2-丙酮为原料主要有以下3种方法:
Di NL,Vitale P,Scilimati A等人以1-苯基-2-丙酮为原料,在丁基锂作用下与苄腈N-氧化物反应生成5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇,然后在碳酸钠-THF混合溶液中回流脱水得3,4-二苯基-5-甲基异恶唑,之后处理方法参照WO2003029230。反应路线如下:
专利EP1550568公布了1-苯基-2-丙酮在碳酸钾作用下与四氢吡咯反应得6,6与苄腈N-氧化物反应得8,然后在盐酸中水解得3,4-二苯基-5-甲基异恶唑,之后处理方法参照WO2003029230。Reddy AR,Goverdhan G,Sampath A等人则以7代替苄腈N-氧化物与6反应。路线如下:
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足,本发明提供一种帕瑞昔布钠的合成方法,与现有技术相比,本发明提供的帕瑞昔布钠的合成方法大大缩短了反应时间,同时使反应条件更加温和,反应简单易操作,产品收率和纯度较高,适合工业化生产。
本发明提供的帕瑞昔布钠的合成方法,按以下步骤进行:
(1)二氯甲烷溶剂中加入化合物I,降温至0~5℃加入酒石酸、柠檬酸、甲酸中的一种,控温10~20℃,滴加氯磺酸,15min滴加完,然后搅拌15min,加入碱,加入碘化钠,升温至40±5℃反应,反应结束后将反应液滴加到0~5℃纯化水中,加入乙酸乙酯,分液,有机相加入浓氨溶液,控温20~25℃反应,结束后静置30min,分液,加入纯化水,用乙酸乙酯萃取,减压蒸馏除去溶剂,缓慢降温至0~5℃,无水乙醇-甲醇混合溶剂重结晶,得到化合物III;
(2)化合物III控温20~25℃溶解于二氯甲烷-乙腈混合溶剂,加入4-吡咯烷基吡啶,加入丙酸酐,三乙胺。控温20~25℃反应,反应结束后加入纯化水,用二氯甲烷萃取,蒸除有机溶剂,加入丙酮析晶,抽滤得化合物IV;
(3)将化合物IV溶于甲醇中,加入氢氧化钠,控温50±5℃反应。反应结束体系热过滤,滤液降温至0~5℃,抽滤得到帕瑞昔布钠;
反应路线如下:
其中,步骤(1)中所述的酒石酸、柠檬酸、甲酸与化合物I的摩尔比为1.5-2:1;
步骤(1)中所用氯磺酸与化合物I的摩尔比为8-10:1;
步骤(1)中所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或几种,所述的碱与化合物I的摩尔比为2.0-5.0:1;
步骤(1)中所述浓氨溶液与化合物I的质量比为2.5-3:1;
步骤(1)中无水乙醇与甲醇的体积比为10:1;
步骤(2)中二氯甲烷与乙腈的体积比为2-4:1;
步骤(2)中所用4-吡咯烷基吡啶与化合物III的摩尔比为1.1-1.4:1;
步骤(2)中化合物III、丙酸酐、三乙胺的摩尔比为1:1.5-3.0:3.0-6.0;
步骤(3)中氢氧化钠与化合物IV的摩尔比为1.0-1.2:1。
本发明提供的帕瑞昔布钠的制备方法,取得以下有益效果:
(1)磺酰化反应采用酒石酸、柠檬酸、甲酸代替超强酸三氟乙酸,调节反应体系的质子浓度,使反应更温和、易操作,同时大大减少HCl气体的产生,同时加入了碱和碘化钠,有利于平衡反应阶段反应向右进行,加快反应速率、提高了产品收率,同时减少废酸的产生。
(2)丙酰化反应步骤使用了二氯甲烷-乙腈混合溶剂和4-吡咯烷基吡啶,大大缩短了反应时间,降低了反应温度,使反应在室温下即可进行。
具体实施方式:
实施例1化合物III的制备
反应瓶中加入二氯甲烷80mL,加入化合物I11.76g,加入酒石酸11.26g,控温10-20℃滴加氯磺酸46.61g,15min滴加完,然后搅拌15min,加入碳酸钠10.60g,加入碘化钠1.18g,升温至35-45℃反应,1h后TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=4:1,化合物I的Rf=0.9,化合物II的Rf=0.7)。将反应液滴加到0~5℃纯化水中,滴加过程控制温度在20℃以下,滴加结束后,加入乙酸乙酯60mL搅拌10min,静置30min,分液,有机相用纯化水洗一次,得到化合物II的乙酸乙酯溶液,加入25%-28%的浓氨溶液29.4g,控温20~25℃搅拌2h,TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=2:1,化合物II的Rf=0.9,化合物III的Rf=0.4),静置分层30min,分液,有机相用纯化水洗两次,50℃下减压蒸除溶剂,加入无水乙醇-甲醇80mL(10:1),加热升温到60℃,搅拌至溶清,慢慢降温到0~5℃,搅拌析晶1h,抽滤,55-60℃真空干燥8h,得到化合物III 13.41g,收率85.3%,HPLC检测纯度99.6%,最大单杂0.13%。
实施例2化合物III的制备
反应瓶中加入二氯甲烷80mL,加入化合物I11.76g,加入柠檬酸17.29g,控温10-20℃滴加氯磺酸52.43g,15min滴加完,然后搅拌15min,加入碳酸氢钠10.60g,加入碘化钠1.18g,升温至35-45℃反应,1h后TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=4:1,化合物I的Rf=0.9,化合物II的Rf=0.7)。将反应液滴加到0~5℃纯化水中,滴加过程控制温度在20℃以下,滴加结束后,加入乙酸乙酯60mL搅拌10min,静置30min,分液,有机相用纯化水洗一次,得到化合物II的乙酸乙酯溶液,加入25%-28%的浓氨溶液30.58g,控温20~25℃搅拌2h,TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=2:1,化合物II的Rf=0.9,化合物III的Rf=0.4),静置分层30min,分液,有机相用纯化水洗两次,50℃下减压蒸除溶剂,加入无水乙醇-甲醇80mL(10:1),加热升温到60℃,搅拌至溶清,慢慢降温到0~5℃,搅拌析晶1h,抽滤,55-60℃真空干燥8h,得到化合物III 14.04g,收率89.3%,HPLC检测纯度99.6%,最大单杂0.10%。
实施例3化合物III的制备
反应瓶中加入二氯甲烷80mL,加入化合物I11.76g,加入甲酸4.60g,控温10-20℃滴加氯磺酸58.26g,15min滴加完,然后搅拌15min,加入碳酸钾27.64g,加入碘化钠1.18g,升温至35-45℃反应,1h后TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=4:1,化合物I的Rf=0.9,化合物II的Rf=0.7)。将反应液滴加到0~5℃纯化水中,滴加过程控制温度在20℃以下,滴加结束后,加入乙酸乙酯60mL搅拌10min,静置30min,分液,有机相用纯化水洗一次,得到化合物II的乙酸乙酯溶液,加入25%-28%的浓氨溶液32.93g,控温20~25℃搅拌2h,TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=2:1,化合物II的Rf=0.9,化合物III的Rf=0.4),静置分层30min,分液,有机相用纯化水洗两次,50℃下减压蒸除溶剂,加入无水乙醇-甲醇80mL(10:1),加热升温到60℃,搅拌至溶清,慢慢降温到0~5℃,搅拌析晶1h,抽滤,55-60℃真空干燥8h,得到化合物III 14.59g,收率92.8%,HPLC检测纯度99.8%,最大单杂0.08%。
实施例4化合物III的制备
反应瓶中加入二氯甲烷80mL,加入化合物I11.76g,加入酒石酸15.01g,控温10-20℃滴加氯磺酸58.26g,15min滴加完,然后搅拌15min,加入碳酸钠26.50g,加入碘化钠1.18g,升温至35-45℃反应,1h后TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=4:1,化合物I的Rf=0.9,化合物II的Rf=0.7)。将反应液滴加到0~5℃纯化水中,滴加过程控制温度在20℃以下,滴加结束后,加入乙酸乙酯60mL搅拌10min,静置30min,分液,有机相用纯化水洗一次,得到化合物II的乙酸乙酯溶液,加入25%-28%的浓氨溶液29.4g,控温20~25℃搅拌2h,TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=2:1,化合物II的Rf=0.9,化合物III的Rf=0.4),静置分层30min,分液,有机相用纯化水洗两次,50℃下减压蒸除溶剂,加入无水乙醇-甲醇80mL(10:1),加热升温到60℃,搅拌至溶清,慢慢降温到0~5℃,搅拌析晶1h,抽滤,55-60℃真空干燥8h,得到化合物III 13.61g,收率86.6%,HPLC检测纯度99.4%,最大单杂0.15%。
实施例5化合物IV的制备
反应瓶中加入二氯甲烷-乙腈混合溶剂60mL(2:1,V/V),加入化合物III12.57g,控温20~25℃,加入4-吡咯烷基吡啶6.52g,加入丙酸酐7.81g,加入三乙胺12.14g,控温20~25℃反应,2h后TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=2∶1,化合物III的Rf=0.4,化合物IV的Rf=0.1),加入纯化水80mL,搅拌20min,静置分液,水相加入二氯甲烷萃取,有机相35℃减压蒸至油状物,加入丙酮60mL,加热回流至溶清,缓慢降温至0-5℃,搅拌析晶2h,抽滤,真空干燥,得化合物IV 13.14g,收率88.7%,HPLC检测纯度99.8%,最大单杂0.08%。
实施例6化合物IV的制备
反应瓶中加入二氯甲烷-乙腈混合溶剂60mL(3:1,V/V),加入化合物III12.57g,控温20~25℃,加入4-吡咯烷基吡啶7.11g,加入丙酸酐10.41g,加入三乙胺16.19g,控温20~25℃反应,2h后TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=2∶1,化合物III的Rf=0.4,化合物IV的Rf=0.1),加入纯化水80mL,搅拌20min,静置分液,水相加入二氯甲烷萃取,有机相35℃减压蒸至油状物,加入丙酮60mL,加热回流至溶清,缓慢降温至0-5℃,搅拌析晶2h,抽滤,真空干燥,得化合物IV 13.36g,收率90.2%,HPLC检测纯度99.8%,最大单杂0.06%。
实施例7化合物IV的制备
反应瓶中加入二氯甲烷-乙腈混合溶剂60mL(4:1,V/V),加入化合物III12.57g,控温20~25℃,加入4-吡咯烷基吡啶7.71g,加入丙酸酐13.01g,加入三乙胺20.38g,控温20~25℃反应,2h后TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=2∶1,化合物III的Rf=0.4,化合物IV的Rf=0.1),加入纯化水80mL,搅拌20min,静置分液,水相加入二氯甲烷萃取,有机相35℃减压蒸至油状物,加入丙酮60mL,加热回流至溶清,缓慢降温至0-5℃,搅拌析晶2h,抽滤,真空干燥,得化合物IV 12.76g,收率86.1%,HPLC检测纯度99.6%,最大单杂0.09%。
实施例8化合物IV的制备
反应瓶中加入二氯甲烷-乙腈混合溶剂60mL(2:1,V/V),加入化合物III12.57g,控温20~25℃,加入4-吡咯烷基吡啶8.30g,加入丙酸酐15.62g,加入三乙胺24.28g,控温20~25℃反应,2h后TLC监控反应结束(展开剂正庚烷:乙酸乙酯=2∶1,化合物III的Rf=0.4,化合物IV的Rf=0.1),加入纯化水80mL,搅拌20min,静置分液,水相加入二氯甲烷萃取,有机相35℃减压蒸至油状物,加入丙酮60mL,加热回流至溶清,缓慢降温至0-5℃,搅拌析晶2h,抽滤,真空干燥,得化合物IV 13.28g,收率89.6%,HPLC检测纯度99.7%,最大单杂0.09%。
实施例9帕瑞昔布钠的制备
在反应瓶中加入60mL甲醇,控温15~25℃,加入化合物IV 11.11g,加入氢氧化钠1.20g,控温45~55℃反应。1小时TLC监控反应结束,体系热过滤,滤液降温至0~5℃,有固体析出后,再继续搅拌养晶1h,抽滤得到帕瑞昔布钠10.52g,收率89.4%,HPLC检测纯度99.9%,化合物III 0.02%,其他最大单杂0.04%。
实施例10帕瑞昔布钠的制备
在反应瓶中加入60mL甲醇,控温15~25℃,加入化合物IV 11.11g,加入氢氧化钠1.26g,控温45~55℃反应。1小时TLC监控反应结束,体系热过滤,滤液降温至0~5℃,有固体析出后,再继续搅拌养晶1h,抽滤得到帕瑞昔布钠10.46g,收率88.9%,HPLC检测纯度99.8%,化合物III 0.06%,其他最大单杂0.06%。
实施例11帕瑞昔布钠的制备
在反应瓶中加入60mL甲醇,控温15~25℃,加入化合物IV 11.11g,加入氢氧化钠1.32g,控温45~55℃反应。1小时TLC监控反应结束,体系热过滤,滤液降温至0~5℃,有固体析出后,再继续搅拌养晶1h,抽滤得到帕瑞昔布钠10.22g,收率86.8%,HPLC检测纯度99.9%,化合物III 0.02%,其他最大单杂0.06%。
实施例12帕瑞昔布钠的制备
在反应瓶中加入60mL甲醇,控温15~25℃,加入化合物IV 11.11g,加入氢氧化钠1.44g,控温45~55℃反应。1小时TLC监控反应结束,体系热过滤,滤液降温至0~5℃,有固体析出后,再继续搅拌养晶1h,抽滤得到帕瑞昔布钠9.93g,收率84.4%,HPLC检测纯度99.8%,化合物III 0.04%,其他最大单杂0.06%。
Claims (10)
1.一种帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)二氯甲烷溶剂中加入化合物I,降温至0~5℃加入酒石酸、柠檬酸、甲酸中的一种,控温10~20℃,滴加氯磺酸,加入碱,加入碘化钠,控温反应,反应结束后将反应液滴加到预冷的纯化水中,加入乙酸乙酯,分液,有机相加入浓氨溶液,控温20~25℃反应,结束后用乙酸乙酯萃取,减压蒸馏除去溶剂,用无水乙醇-甲醇混合溶剂重结晶,得到化合物III;
(2)化合物III控温20~25℃溶解于二氯甲烷-乙腈混合溶剂,加入4-吡咯烷基吡啶,加入丙酸酐,三乙胺,控温20~25℃反应,反应结束后加入纯化水,用二氯甲烷萃取,蒸除有机溶剂,加入丙酮析晶,抽滤得化合物IV;
(3)将化合物IV溶于甲醇中,加入氢氧化钠,控温50±5℃反应,反应结束体系热过滤,滤液降温至0~5℃,抽滤得到帕瑞昔布钠;
反应路线如下:
2.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的酒石酸、柠檬酸、甲酸与化合物I的摩尔比为1.5-2:1。
3.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所用氯磺酸与化合物I的摩尔比为8-10:1。
4.根据权利要求1或2任一项所述帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的碱与化合物I的摩尔比为2.0-5.0:1。
6.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述浓氨溶液与化合物I的质量比为2.5-3:1。
7.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,步骤(2)中二氯甲烷与乙腈的体积比为2-4:1。
8.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所用4-吡咯烷基吡啶与化合物III的摩尔比为1.1-1.4:1。
9.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,步骤(2)中化合物III、丙酸酐、三乙胺的摩尔比为1:1.5-3.0:3.0-6.0。
10.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法,其特征在于,步骤(3)中氢氧化钠与化合物IV的摩尔比为1.0-1.2:1。
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