CN111072697B - 一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑苯氧基苯硼酸的制备方法，属于有机硼酸化学技术领域。从二苯醚出发，与NBS反应生成4,4'‑二溴二苯醚后，再与硼酸酯和丁基锂一锅法反应，水解后得到4‑苯氧基苯硼酸。本发明中溴化时生成易于纯化的二溴代物，在锂化时通过控制锂化试剂和硼酸酯用量，来达到生成单取代产物，该方法已经在百公斤规模上进行了验证，具备工业化方法的前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体有机硼酸的制备，具体涉及一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
4-苯氧基苯基硼酸，白色粉末状或晶状固体，CAS：51067-38-0，目前主要用于BTK靶点创新药物替尼类合成中。例如Evobrutinib，目前处于临床三期，适应症为***性红斑狼疮、多发性硬化症和类风湿性关节炎。Tirabrutinib，目前为NDA申请阶段，适应症为淋巴瘤。Ibrutinib，目前已经批准上市，适应症为套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、移植物抗宿主病、waldenstrom巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤。从上可以看出，该硼酸是非常重要的有机硼酸类产品，目前的合成路线主要有以下三种：
文献一报道了采用4-溴二苯醚与金属镁形成格氏试剂，然后与硼酸三甲酯低温下反应后，加酸水解后得到4-苯氧基苯硼酸，收率93％。参考Org.Biomol.Chem,2012,vol.10,#33,6693-6704。
文献二报道了采用连续流反应方式，4-溴二苯醚先与正丁基锂反应，然后与硼酸三异丙酯低温下反应后，加酸水解后得到4-苯氧基苯硼酸，收率84％。参考Org.ProcessRes.Dev,2018,vol.22,#6,741-746。
文献三报道了采用二苯醚与三氯化硼在金属铝和碘甲烷等催化下高温反应，然后水解得到4-苯氧基苯硼酸，该方法第一步收率仅有4％，只适合用来快速制备样品，并不适合作为方法的工艺。参考J.Am.Chem.Soc,1960,vol.82,4163-4166。
从以上方法来看，除了方法三不适合做为工艺放大的方法外，前两种方法在4-苯氧基溴苯形成活性物种，与硼酸酯反应后成硼酸都取得了很高的收率。
目前4-苯氧基溴苯原料合成方法中，除了采用4-溴苯酚与碘苯反应外，采用与溴苯反应收率并不高，最有有效经济有效的方式为采用二苯醚与NBS反应生成4-苯氧基溴苯，该方法在实际放大中，不可避免地生成单溴和二溴代物，如果不能加以纯化，在后续硼化反应时会形成二硼酸杂质，很难纯化。因此有必要对现有的合成方法进行改进，以适合工业化放大的需要，满足市场高纯产品供应。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法。从二苯醚出发，与溴化试剂反应生成4,4'-二溴二苯醚后，再与硼酸酯和丁基锂反应，水解后得到4-苯氧基苯硼酸。本发明中溴化时生成易于纯化的二溴代物，在锂化时通过控制锂化试剂和硼酸酯用量，来达到生成单取代产物。
本发明所述一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法，包括以下步骤：
将二苯醚与溴化试剂反应生成4,4'-二溴二苯醚，该中间体再与硼酸酯和正丁基锂反应，水解纯化后得到4-苯氧基苯硼酸。
反应方程式表示为：
进一步地，在上述技术方案中，溴化试剂采用NBS和溴素，其中溴素反应时，在路易斯酸、溴酸钠存在下可加速反应进行。从工业放大角度，优选NBS溴化试剂。
进一步地，在上述技术方案中，溴化反应时，在常见有机溶剂中均可实现。优选的反应溶剂为常见溶剂，如四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等。
进一步地，在上述技术方案中，溴化反应时，溴化试剂与二苯醚摩尔比为2-3:1，优选当量比为2.2:1。
进一步地，在上述技术方案中，溴化反应时，反应温度-10℃至50℃。
在实际反应中，溴化反应处理后，得到粗品纯度即可达到99.0％左右，通过一次打浆纯化后，可到99.8％以上纯度。
进一步地，在上述技术方案中，4,4'-二溴二苯醚、硼酸酯和正丁基锂优选一锅法条件下进行，即将4,4'-二溴二苯醚和硼酸酯在溶剂中混合，滴加正丁基锂的方式。
进一步地，在上述技术方案中，硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸正丁酯，优选硼酸三异丙酯。
进一步地，在上述技术方案中，4,4'-二溴二苯醚、硼酸酯与正丁基锂当量比为1:1-1.1:2-2.5。
进一步地，在上述技术方案中，与正丁基锂一锅法反应时，反应温度控制在-40℃至-10℃。
进一步地，在上述技术方案中，与正丁基锂一锅法反应时，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲醚、叔丁基甲基醚等溶剂中的一种或多种，或者上述溶剂与甲苯的混合物。
发明的有益效果
本发明中溴化时采用将二苯醚两侧同时溴化，生成对称性的二对溴苯醚，该中间体纯化容易，在锂化时仅仅通过控制锂化试剂和硼酸酯用量，来达到生成单取代产物。
该方法克服了以往工艺中需要对4-苯氧基溴苯进行纯化时，存在直接精馏时，沸点太高，需要导热油高温精馏，采用重结晶纯化时，需要多次结晶，过程繁琐，且回收率不高的缺陷。
该方法已经在百公斤规模上进行了验证，具备工业化方法的前景。
具体实施方式
实施例1
将二苯醚(17.2g,0.1mol)溶于140mL二氯乙烷中，搅拌下分批加入NBS(39.2g，0.22mol)，加入完毕后，室温搅拌1小时，然后加热至回流过夜，HPLC显示反应完全，降温至35℃以下，减压蒸除溶剂。体系倒入冰水中，剧烈搅拌半小时，加入乙酸乙酯两次萃取，旋蒸干溶剂，粗品用乙醇/甲苯(1/5)混合溶剂重结晶得到类白色固体4,4'-二溴二苯醚31.2克，纯度99.8％，收率95.0％。
氮气保护下，将上述4,4'-二溴二苯醚(16.4g,0.05mol)、二乙氧基甲烷(160mL)和硼酸三异丙酯(9.4g,0.05mol)混合，冷却至-70℃至-60℃，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液40mL。滴加完毕后，保温搅拌1小时。然后自然升至室温反应过夜，冷却后加入1M盐酸淬灭，淬灭过程中不超过0℃。二乙氧基己烷(60mL)萃取两次，合并油层，减压蒸干后，加入乙酸乙酯重溶后过滤，再次蒸干，正庚烷打浆后得到类白色固体8.2克，收率77％，HPLC：99.8％，HNMR结构符合。
实施例2
将二苯醚(17.2g,0.1mol)溶于80mL二氧六环中，搅拌下分批加入NBS(39.2g，0.22mol)，加入完毕后，室温搅拌1小时，然后加热至50℃反应3小时，HPLC显示反应完全，接着减压蒸除溶剂。体系倒入冰水中，剧烈搅拌半小时，加入乙酸乙酯萃取，旋蒸干溶剂，粗品用乙醇/甲苯(1/5)混合溶剂重结晶得到类白色固体4,4'-二溴二苯醚30.6克，纯度99.7％，收率93.3％。
氮气保护下，将上述4,4'-二溴二苯醚(16.4g,0.05mol)、二乙氧基甲烷(160mL)和硼酸三异丙酯(9.4g,0.05mol)混合，冷却至-70℃至-60℃，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液40mL。滴加完毕后，保温搅拌1小时。然后自然升至室温反应过夜，冷却后加入1M盐酸淬灭，淬灭过程中不超过0℃。二乙氧基己烷(60mL)萃取两次，合并油层，减压蒸干后，加入乙酸乙酯重溶后过滤，再次蒸干，正庚烷打浆后得到类白色固体8.2克，收率77％，HPLC：99.8％，HNMR结构符合。
实施例3
将二苯醚(17.2g,0.1mol)溶于120mL乙腈中，搅拌下分批加入NBS(39.2g，0.22mol)，加入完毕后，室温搅拌1小时，然后加热至50℃反应3小时，HPLC显示反应完全，接着减压蒸除溶剂。体系倒入冰水中，剧烈搅拌半小时，加入乙酸乙酯萃取，旋蒸干溶剂，粗品用乙醇/甲苯(1/5)混合溶剂重结晶得到类白色固体4,4'-二溴二苯醚30.9克，纯度99.7％，收率94.1％。
氮气保护下，将上述4,4'-二溴二苯醚(16.4g,0.05mol)、四氢呋喃(160mL)和硼酸三异丙酯(9.4g,0.05mol)混合，冷却至-70℃至-60℃，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液40mL。滴加完毕后，保温搅拌1小时。然后自然升至室温反应过夜，冷却后加入1M盐酸淬灭，淬灭过程中不超过0℃。四氢呋喃(60mL)萃取两次，合并油层，减压蒸干后，加入乙酸乙酯重溶后过滤，再次蒸干，正庚烷/甲基叔丁基醚(10/1)打浆后得到类白色固体7.9克，收率74％，HPLC：99.9％，HNMR结构符合。
实施例4
将二苯醚(17.2g,0.1mol)溶于120mL乙腈中，搅拌下分批加入NBS(39.2g，0.22mol)，加入完毕后，室温搅拌1小时，然后加热至50℃反应3小时，HPLC显示反应完全，接着减压蒸除溶剂。体系倒入冰水中，剧烈搅拌半小时，加入乙酸乙酯萃取，旋蒸干溶剂，粗品用乙醇/甲苯(1/5)混合溶剂重结晶得到类白色固体4,4'-二溴二苯醚30.9克，纯度99.7％，收率94.1％。
氮气保护下，将上述4,4'-二溴二苯醚(16.4g,0.05mol)、四氢呋喃(160mL)和硼酸三异丙酯(10.3g,0.055mol)混合，冷却至-70℃至-60℃，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液44mL。滴加完毕后，保温搅拌1小时。然后自然升至室温反应过夜，冷却后加入1M盐酸淬灭，淬灭过程中不超过0℃。四氢呋喃(60mL)萃取两次，合并油层，减压蒸干后，加入乙酸乙酯重溶后过滤，再次蒸干，正庚烷/甲基叔丁基醚(10/1)打浆后得到类白色固体9.7克，收率91％，HPLC：99.9％，HNMR结构符合。
实施例5
将二苯醚(17.2g,0.1mol)溶于120mL乙腈中，搅拌下分批加入NBS(39.2g，0.22mol)，加入完毕后，室温搅拌1小时，然后加热至50℃反应3小时，HPLC显示反应完全，接着减压蒸除溶剂。体系倒入冰水中，剧烈搅拌半小时，加入乙酸乙酯萃取，旋蒸干溶剂，粗品用乙醇/甲苯(1/5)混合溶剂重结晶得到类白色固体4,4'-二溴二苯醚30.9克，纯度99.7％，收率94.1％。
氮气保护下，将上述4,4'-二溴二苯醚(16.4g,0.05mol)、2-甲基四氢呋喃(160mL)和硼酸三异丙酯(10.3g,0.055mol)混合，冷却至-70℃至-60℃，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液44mL。滴加完毕后，保温搅拌1小时。然后自然升至室温反应过夜，冷却后加入1M盐酸淬灭，淬灭过程中不超过0℃。2-甲基四氢呋喃(60mL)萃取两次，合并油层，减压蒸干后，加入乙酸乙酯重溶后过滤，再次蒸干，正庚烷/甲基叔丁基醚(10/1)打浆后得到类白色固体9.6克，收率90％，HPLC：99.8％，HNMR结构符合。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (8)
1.一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将二苯醚与溴化试剂反应生成4,4'-二溴二苯醚，该中间体再与硼酸酯和正丁基锂反应，水解纯化后得到4-苯氧基苯硼酸；所述溴化试剂与二苯醚摩尔比为2-3：1；所述4,4'-二溴二苯醚、硼酸酯与正丁基锂当量比为1：1-1.1：2-2.5。
2.根据权利要求1所述4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于：溴化试剂采用NBS或溴素，其中采用溴素时，在路易斯酸、溴酸钠存在下可加速反应进行。
3.根据权利要求1所述4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于：溴化反应时，反应在溶剂中进行，溶剂选自四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于：溴化反应时，反应温度为-10℃至50℃。
5.根据权利要求1-4任意一项所述4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于：溴化反应处理后，得到粗品纯度即可达到99.0%，通过一次打浆纯化后，可到99.8%以上纯度。
6.根据权利要求1所述4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于：4,4'-二溴二苯醚、硼酸酯和正丁基锂采用一锅法条件下进行，即将4,4'-二溴二苯醚和硼酸酯在溶剂中混合，滴加正丁基锂的方式。
7.根据权利要求1所述4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于：硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯或硼酸正丁酯。
8.根据权利要求6所述4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲醚、叔丁基甲基醚溶剂中的一种或多种，或者上述溶剂与甲苯的混合物；反应温度控制在-40℃至-10℃。
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