CN111072476A - β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种β‑酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法。所述方法通过在有机溶剂中加入底物α位无取代β‑酮酸酯衍生物、一氟甲基化试剂一氟碘甲烷以及氟化铯，在40℃～60℃下搅拌反应，反应结束后分离得到氧上一氟甲基化的烯酸化合物。本发明工艺操作简单，无金属催化，无还原剂，条件温和易控制，是一种α位无取代β‑酮酸酯类化合物氧上高选择性、高产率一氟甲基化的合成方法。

Description

β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法
技术领域
本发明涉及一种α位无取代β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
氟化有机化合物中的氟或氟化部分可以显著提高母体分子的亲脂性、代谢稳定性和生物利用度，已广泛用于药物和农用化学品。在所有氟化官能团中，一氟甲基(CH2F)因其广泛存在于许多生物活性分子中，可以模拟生物活性分子中经常遇到的CH3和CH2OH基团，因此被用于合成许多药物分子，如氟喹酮(治疗麻痹药)、氟替卡松(抗炎药)和七氟烷(麻醉剂)，其结构式如下：
Figure BDA0002306362630000011
β-酮酸酯类化合物的酮-烯醇互变异构导致一氟甲基化的高选择性成为研究热点。从一氟甲氧基化反应的发展历史来看，一氟甲氧基的引入方法属于间接方法，即使用一氟甲基化试剂对氧原子原子进行烷基化的方法。然而受含氧底物种类不同，一氟甲基化试剂不同，极大地限制了官能团的引入范围。
胡金波等发现在碱的作用下，氟氯甲烷和酚生成一氟甲基产物，对于富电子芳环(1-萘酚)或缺电子芳环(2,4-二氯苯酚)同样适用，合成路线如下：
Figure BDA0002306362630000012
但上述方法采用的一氟甲基化试剂CH2FCl为气体，气体状态的试剂不便于使用，同时存在气体与溶剂溶解性等问题；这种方法可以进行O-CH2F化，但对反应底物限制较大，仅能用于上述酚类衍生物底物(Zhang W,Zhu L,Hu J.Electrophilic monofluoromethylation of O-,S-,and N-nucleophiles with chlorofluoromethane[J].Tetrahedron,2007,63(43):10569-10575.)。
Olah课题组研发了一种一氟甲基化试剂——S-一氟甲基一双苯基锍鎓四氟硼酸盐，该试剂可与咪唑、苯酚等亲核性底物发生反应生成相应的一氟甲基产物。这种O-CH2F方法步骤较为繁琐，并且反应底物限制较大，仅能用于上述的几类底物(Prakash G K S,Ledneczki I,Chacko S,et al.Direct Electrophilic Monofluoromethylation[J].Organic Letters,2008,10(4):557-560.)，S-一氟甲基一双苯基锍鎓四氟硼酸盐合成路线如下：
Figure BDA0002306362630000021
Norio Shibata课题组开发了一种新型的一氟甲基化试剂单氟甲基亚砜盐，用于亲电单氟甲基化反应。在α位有取代基的β-酮酸酯的烷基化反应中，试剂中的CH2F阳离子对于氧原子表现独特的固有偏好，成为了烯醇盐高选择性O-CH2F稀有实例(选择性>80％)，为制药和农用化学工业相关的一氟甲基醚提供了新的合成途径。但这种O-CH2F方法不仅步骤繁琐，制备困难，还存在对底物β-酮酸酯α位有取代基的限制问题(Nomura Y,Tokunaga E,Shibata N.Inherent Oxygen Preference in Enolate Monofluoromethylation and aSynthetic Entry to Monofluoromethyl Ethers[J].Angewandte Chemie,2011,123(8):1925-1929.)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种α位无取代β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法。
实现本发明目的的技术方案如下：
β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法，包括以下步骤：
在有机溶剂中加入底物α位无取代β-酮酸酯衍生物、一氟甲基化试剂一氟碘甲烷及氟化铯，在40℃～60℃下搅拌反应，反应结束后，过滤、蒸馏、柱层析分离后得到氧上一氟甲基化的烯酸化合物。
优选地，所述的有机溶剂选自N，N二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺。
优选地，所述的α位无取代β-酮酸酯衍生物选自苯甲酰乙酸乙酯、对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、对氟苯甲酰乙酸乙酯或对硝基苯甲酰乙酸乙酯。
优选地，所述的反应时间为2～3h。
优选地，所述的α位无取代β-酮酸酯衍生物、一氟碘甲烷、氟化铯的摩尔比为1：1.2～1.5：0.2～0.5。
优选地，所述的柱层析分离的洗脱剂为体积比为95：5～99：1的石油醚/乙酸乙酯。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
(1)本发明方法能够实现α位无取代β-酮酸酯高选择性(选择性高达100％)、高产率(产率在70％以上)氧上一氟甲基化。
(2)在β-酮酸酯类化合物氧上一氟甲基化过程中，仅以氟化铯作为催化剂，体系简单，为一锅法反应，无需高温，无需氮气保护，实现了β-酮酸酯类化合物高选择性于氧位生成含有“CH2F”的活性物质。
附图说明
图1为β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯1H-NMR图谱。
图2为β-一氟甲氧基对甲氧基苯丙烯酸乙酯1H-NMR图谱。
图3为β-一氟甲氧基对氟基苯丙烯酸乙酯1H-NMR图谱。
图4为β-一氟甲氧基对硝基苯丙烯酸乙酯1H-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详述。
本发明的α位无取代β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的合成方法，其反应式如下所示：
Figure BDA0002306362630000031
实施例1
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约80％，选择性为100％。
实施例2
在含有溶剂N，N-二甲基乙酰胺(10ml)的反应器中，加入苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约70％，选择性为100％。
对比例1
在含有溶剂乙腈(10ml)的反应器中，加入苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约35％，选择性为100％。
对比例2
在含有溶剂二甲基亚砜(10ml)的反应器中，加入苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约40％，选择性为100％。
从实施例1～2以及对比例1和2中可以看出，将N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺换成其他非质子极性溶剂，对应的一氟甲氧基化产物的收率明显降低，对选择性基本无影响。
对比例3
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化钾(0.06g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约34％，选择性为83％。
对比例4
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氢氧化铯(0.156g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约54％，选择性为,92％。
从实施例1以及对比例3和4中可以看出，将氟化铯更换为其他无机碱，对应的一氟甲氧基化产物的收率及选择性明显降低。
对比例5
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，30℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约40％，选择性为100％。
实施例3
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，60℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约60％，选择性为100％。
对比例6
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，70℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约30％，选择性为100％。
从实施例1、3以及对比例5、6中可以看出，反应温度的改变对反应收率影响较大，对选择性基本无影响，最适反应温度约为40℃-60℃。
实施例4
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基对甲氧基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约75％，选择性为100％。
实施例5
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入对氟苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基对氟苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约80％，选择性为100％。
实施例6
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入对硝基苯甲酰乙酸乙酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到β-一氟甲氧基对硝基苯丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约83％，选择性为100％。
从实施例1以及4、5和6中可以看出，苯基上带有吸电子基团或供电子基团对反应产率影响并不大，对选择性基本无影响。
对比例7
在含有溶剂N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的反应器中，加入对1-氧-2-茚满甲酸甲酯(1.0g)，氟化铯(0.158g)，室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氟碘甲烷(0.998g)，40℃反应2.5小时。反应结束后将反应液倒入饱和食盐水中，二氯甲烷萃取三次(30ml×3)，硫酸钠干燥，过滤，得到2-(氟甲基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯。并用三氟甲苯作为参照物，用氟谱标定其浓度，收率约47％，选择性为83％。
从实施例1以及对比例7中可以看出，当同样的O-CH2F合成方法用在有α位取代β-酮酸酯类化合物时，产物将不具有较高的收率。

Claims (6)

1.β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在有机溶剂中加入底物α位无取代β-酮酸酯衍生物、一氟甲基化试剂一氟碘甲烷及氟化铯，在40℃～60℃下搅拌反应，反应结束后，过滤、蒸馏、柱层析分离后得到氧上一氟甲基化的烯酸化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自N，N二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的α位无取代β-酮酸酯衍生物选自苯甲酰乙酸乙酯、对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、对氟苯甲酰乙酸乙酯或对硝基苯甲酰乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应时间为2～3h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的α位无取代β-酮酸酯衍生物、一氟碘甲烷、氟化铯的摩尔比为1：1.2～1.5：0.2～0.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的柱层析分离的洗脱剂为体积比为95：5～99：1的石油醚/乙酸乙酯。
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