CN111004215A - 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属医药化合物领域,具体涉及一类2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤,以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病,死亡率居于所有疾病的首位。近几十年来,随着人类生活习性和生存环境的改变,癌症的发病率一直呈现上涨的趋势。世界卫生组织发布的《2018世界卫生统计报告》显示,全球每年有约4000万人死于非传染性疾病,其中880万人死于癌症,占据死亡人数的22%。中国每年新发癌症病例高达429万人,占全球癌症新发病例的20%,死亡病例高达281万。癌症的预防和治疗已经成为我国最重要的公共卫生问题之一。
目前,临床上用于治疗恶性肿瘤方法主要有放射治疗、手术治疗以及化学治疗等。随着肿瘤分子生物学技术的不断发展,人们对肿瘤发病机制的进一步认识,研制了多种分子靶向治疗药物。分子靶向治疗是指利用特异性药物或抑制剂,针对可能的致癌位点,如细胞信号传导通路、细胞因子及受体和肿瘤血管形成等,从分子水平对其进行阻遏,抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤的分子靶向治疗具有高度选择性,药物或抑制剂进入体内会与相应的致癌位点结合发挥作用,使肿瘤细胞特异性凋亡,而不会波及其他的正常组织细胞。血管新生是肿瘤生长的关键因素,不仅为肿瘤的生长输送营养,同时对肿瘤细胞的生长和转移起着重要的作用。血管内皮生长因子受体VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞中,在血管新生过程中发挥着重要的作用。鉴于VEGFR-2在血管新生过程中的重要作用,以VEGFR-2为靶点的抗肿瘤药物研究受到越来越多的关注,并且已有多种VEGFR-2抑制剂被报道。总之,随着分子生物学的不断发展,癌症治疗已经进入分子靶向治疗的时代,进一步研发靶向性强、高效、低毒的新型抗肿瘤药物,成为当今药物研究的重要方向之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一类2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用,此类化合物属于新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂,在体外对VEGFR-2过表达的肿瘤细胞表现出良好的抑制活性。
本发明采用以下的技术方案:2,4-取代嘧啶类衍生物具有通式Ⅰ结构。
具有通式Ⅰ结构的2,4-取代嘧啶类衍生物制备方法包括以下步骤:
步骤一:每制备一单位2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶(3)采用如下步骤:将10mmol 2-甲基吡啶(1)、10mmol 4-羟基苯甲醛(2)混合20mmol乙酸酐和2mmol乙酸加入单口瓶中,接入无水氯化钙干燥管,加热至剧烈回流,持续回流反应约24h,TLC监控反应完毕,减压浓缩,残余物加入30mL二氯甲烷溶解,反应液依次用20%碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,乙醇重结晶,得到黄色固体;
步骤二:每制备一单位2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶(4)采用如下步骤:将9mmol 2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶(3)溶于20mL乙醇中,加入20mL 4mol/L的氯化铵溶液,再加入40mmol铁粉,加热至50℃,TLC监控反应完毕,过滤,滤液浓缩,乙酸乙酯反复萃取,有机相无水硫酸钠干燥,减压浓缩,乙醇重结晶,得到黄色固体;
步骤三:每制备一单位2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶(5)采用如下步骤:将7mmol 2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶(4)和7mmol 2,4-二氯嘧啶加入单口瓶中,再加入14mmol三乙胺和30mL乙醇,加热至回流,持续回流反应约4h,TLC监控反应完毕,减压浓缩,加入10mL乙酸乙酯打浆,过滤,蒸馏水淋洗,重复该操作两次,得棕色固体;
步骤四:每制备一单位固体2,4-取代嘧啶类衍生物(Ⅰ)采用如下步骤:将2mmol 2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶(5)和2.4mmol胺类化合物溶于20mL乙醇中,在120℃微波条件下反应约20min,TLC监控反应完毕,减压浓缩,加入20mL乙酸乙酯稀释,反应液用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,乙酸乙酯/石油醚重结晶,得到2,4-取代嘧啶类衍生物(Ⅰ)。
进一步的:通式Ⅰ所述R选自未取代的芳基,取代的芳基,未取代的苄基,取代的苄基,烷基。所述未取代的芳基为苯基。所述取代的芳基为选自以下基团取代的苯基,包括:卤素、烷氧基。所述未取代的苄基为苄基。所述取代的苄基为选自以下基团取代的苄基,包括:烷氧基、卤素;所述烷基选自环丙基、环己基。
进一步的具有通式Ⅰ结构的2,4-取代嘧啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为适用于肝癌、肾癌、肺癌、甲状腺癌、结肠癌的抗肿瘤药物。
本发明有益效果:采用了CCK-8法测定了上述化合物对非小细胞肺癌A549、结肠癌细胞HCT-116和肝癌细胞HepG2的抑制作用,结果表明上述化合物对肿瘤细胞具有较好的抑制率,部分化合物抑制活性比阳性对照药Sorafenib更优,为新型的抗肿瘤药物的研发提供了实验基础。
附图说明
图1:2,4-取代嘧啶类衍生物制备路线图;
图中:1、2-甲基吡啶;2、4-羟基苯甲醛;3、2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶;4、2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶;5、2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶;Ⅰ、2,4-取代嘧啶类衍生物。
具体实施方式
为了能够更清楚的理解本发明的具体内容,下面结合实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
2-苯胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-1的制备方法:
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备:
将2-甲基吡啶1(0.93g,10mmol)、4-羟基苯甲醛2(1.51g,10mmol)混合乙酸酐(2.04g,20mmol)和乙酸(0.12g,2mmol)加入单口瓶中,接入无水氯化钙干燥管,加热至剧烈回流,持续回流反应约24h,TLC监控反应完毕,减压浓缩,残余物加入二氯甲烷(30mL)溶解,反应液依次用20%碳酸氢钠水溶液(30mL)和蒸馏水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,乙醇重结晶,得到黄色固体2.04g,产率90%。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备:
将2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3(2.04g,9mmol)溶于乙醇(20mL)中,加入4mol/L的氯化铵溶液(20mL),再加入铁粉(2.24g,40mmol),加热至50℃,TLC监控反应完毕,过滤,滤液浓缩,乙酸乙酯反复萃取(20mL×3),有机相无水硫酸钠干燥,减压浓缩,乙醇重结晶,得到黄色固体1.53g,产率86%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(d,1H),7.70(t,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),7.33(d,2H),7.14(dd,1H),6.94(d,1H),6.59(d,2H),5.42(s,2H).
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备:
将2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4(1.37g,7mmol)和2,4-二氯嘧啶(1.04g,7mmol)加入单口瓶中,再加入三乙胺(1.42g,14mmol)和乙醇(30mL),加热至回流,持续回流反应约4h,TLC监控反应完毕,减压浓缩,加入乙酸乙酯(10mL)打浆,过滤,蒸馏水淋洗,重复该操作两次,得棕色固体1.73g,产率80%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),8.56(d,1H),8.19(d,1H),7.78-7.74(m,1H),7.67-7.63(m,5H),7.51(d,1H),7.26-7.21(m,2H),6.80(d,1H).
步骤四2-苯胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-1的制备:
将2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5(618mg,2mmol)和苯胺(224mg,2.4mmol)溶于乙醇(20mL)中,在120℃微波条件下反应约20min,TLC监控反应完毕,减压浓缩,加入乙酸乙酯(20mL)稀释,用饱和食盐水(20mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,乙酸乙酯/石油醚重结晶,得到棕色固体570mg,产率78%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.52(s,1H),9.22(s,1H),8.56(d,1H),8.05(d,1H),7.81-7.75(m,5H),7.68-7.60(m,3H),7.53(d,1H),7.28(t,2H),7.24-7.19(m,2H),6.94(t,1H),6.27(d,1H).
实施例2
2-(4-甲氧基苯胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-2的制备方法:
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备:
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备:
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备:
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-(4-甲氧基苯胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-2的制备:
按照实施例1步骤四,将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为4-甲氧基苯胺(296mg,2.4mmol),制得白色固体593mg,产率75%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),9.03(s,1H),8.56(d,1H),8.01(d,1H),7.80-7.74(m,3H),7.68-7.51(m,6H),7.24-7.18(m,2H),6.89(d,2H),6.21(d,1H),3.75(s,3H).
实施例3
2-(4-氯苯胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-3的制备方法:
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备:
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备:
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备:
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-(4-氯苯胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-3的制备:
按照实施例1步骤四,将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为4-氯苯胺(306mg,2.4mmol),制得黄色固体664mg,产率83%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),9.37(s,1H),8.56(d,1H),8.07(d,1H),7.83-7.75(m,5H),7.69-7.62(m,3H),7.53(d,1H),7.31(d,2H),7.23-7.19(m,2H),6.29(d,1H).
实施例4
2-苄胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-4的制备方法:
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备:
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备:
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备:
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-苄胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-4的制备:
按照实施例1步骤四,将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为苄胺(257mg,2.4mmol),制得黄色固体615mg,产率81%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.78(s,1H),8.54(d,1H),8.05(d,1H),7.80-7.67(m,5H),7.52(d,1H),7.26-7.05(m,9H),6.18(s,1H),4.32(d,2H).
实施例5
2-(4-甲氧基苄胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-5的制备方法:
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备:
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备:
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备:
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-(4-甲氧基苄胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-5的制备:
按照实施例1步骤四,将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为4-甲氧基苄胺(329mg,2.4mmol),制得黄色固体598mg,产率73%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(d,1H),8.54(d,1H),8.94(d,1H),7.77-7.67(m,5H),7.51(d,1H),7.32-7.17(m,5H),6.90-6.72(m,3H),6.04(d,1H),4.25(d,2H),3.72(s,3H).
实施例6
2-(4-氟苄胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-6的制备方法:
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备:
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备:
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备:
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-(4-氟苄胺基)-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-6的制备:
按照实施例1步骤四,将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为4-氟苄胺(300mg,2.4mmol),制得黄色固体564mg,产率71%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.91(s,1H),8.54(d,1H),7.99(d,1H),7.76-7.62(m,5H),7.45(d,1H),7.22-6.95(m,8H),6.05(d,1H),4.24(d,2H).
实施例7
2-环丙胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-7的制备方法:
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备:
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备:
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备:
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-环丙胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-7的制备:
按照实施例1步骤四,将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为环丙胺(137mg,2.4mmol),制得黄色固体494mg,产率75%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(d,1H),8.37(s,1H),8.01(d,1H),7.79-7.66(m,4H),7.50(d,1H),7.31-7.15(m,5H),5.98(s,1H),2.60(s,1H),0.59-0.41(m,4H).
实施例8
2-环己胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-8的制备方法:
步骤一2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶3的制备:
按照实施例1步骤一合成2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶。
步骤二2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶4的制备:
按照实施例1步骤二合成2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶。
步骤三2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶5的制备:
按照实施例1步骤三合成2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶。
步骤四2-环己胺基-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶Ⅰ-8的制备:
按照实施例1步骤四,将苯胺(224mg,2.4mmol)替换为环己胺(238mg,2.4mmol),制得黄色固体528mg,产率71%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,1H),8.30(s,1H),7.92(d,1H),7.74-7.62(m,4H),7.42(d,1H),7.21-6.84(m,5H),5.88(s,1H),3.66(s,1H),1.77-1.49(m,5H),1.19-1.05(m,5H).
表1化合物编号及相应的结构式
实施例9
本发明化合物的肿瘤细胞体外抑制活性试验测定:
采用A549(非小细胞肺癌)、HCT-116(结肠癌细胞)和HepG2(肝癌细胞)验证化合物的抑制活性,选择Sorafenib为对照药物。将A549、HCT-116和HepG2细胞分别接种于96孔板,37℃培养箱培养24h后,加入浓度为50μM的待测化合物,继续培养48h后,用PBS缓冲液处理,加入CCK-8溶液,继续培养2h,酶标仪检测OD值。计算不同化合物对细胞增殖的抑制率,具体结果见表2。
表2.化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性
从上表2可见,本发明化合物对3种肿瘤细胞株的增殖显示了良好的抑制作用,部分化合物抗肿瘤活性优于阳性对照药物Sorafenib。受试化合物Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅰ-7、Ⅰ-8对非小细胞肺癌细胞A549的增殖具有明显的抑制作用,其效果优于Sorafenib;受试化合物Ⅰ-3、Ⅰ-6、Ⅰ-8对结肠癌细胞HCT-116的增殖均具有明显的抑制作用;受试化合物Ⅰ-3、Ⅰ-5、Ⅰ-8对肝癌细胞HepG2的增殖具有明显的抑制作用。其中,受试化合物Ⅰ-3和Ⅰ-8对3种肿瘤细胞株的增殖均显示了良好的抑制作用,且高于阳性对照药物Sorafenib。
以上对本发明的实施例进行了详细说明,但所述内容仅为本发明较佳实施例,不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等,均应归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (10)
2.如权利要求1所述具有通式Ⅰ结构的2,4-取代嘧啶类衍生物制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一:制备2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶(3)采用如下步骤:
将10mmol 2-甲基吡啶(1)、10mmol 4-羟基苯甲醛(2)20mmol混合乙酸酐和2mmol乙酸加入单口瓶中,接入无水氯化钙干燥管,加热至剧烈回流,持续回流反应约24h,TLC监控反应完毕,减压浓缩,残余物加入30mL二氯甲烷溶解,反应液依次用20%碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,乙醇重结晶,得到黄色固体;
步骤二:制备2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶(4)采用如下步骤:
将9mmol 2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶(3)溶于20mL乙醇中,加入20mL 4mol/L的氯化铵溶液,再加入40mmol铁粉,加热至50℃,TLC监控反应完毕,过滤,滤液浓缩,乙酸乙酯反复萃取,有机相无水硫酸钠干燥,减压浓缩,乙醇重结晶,得到黄色固体;
步骤三:制备2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶(5)采用如下步骤:
将7mmol 2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶(4)和7mmol 2,4-二氯嘧啶加入单口瓶中,再加入14mmol三乙胺和30mL乙醇,加热至回流,持续回流反应约4h,TLC监控反应完毕,减压浓缩,加入10mL乙酸乙酯打浆,过滤,蒸馏水淋洗,重复该操作两次,得到棕色固体;
步骤四:制备2,4-取代嘧啶类衍生物(Ⅰ)采用如下步骤:
将2mmol 2-氯-4-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯胺基)嘧啶(5)和2.4mmol胺类化合物溶于20mL乙醇中,在120℃微波条件下反应约20min,TLC监控反应完毕,减压浓缩,加入20mL乙酸乙酯稀释,反应液用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,乙酸乙酯/石油醚重结晶,得到2,4-取代嘧啶类衍生物(Ⅰ)。
3.如权利要求1所述的2,4-取代嘧啶类衍生物,其特征在于:所述R选自未取代的芳基,取代的芳基,未取代的苄基,取代的苄基,烷基。
4.如权利要求3所述的2,4-取代嘧啶类衍生物,其特征在于:所述未取代的芳基为苯基。
5.如权利要求3所述的2,4-取代嘧啶类衍生物,其特征在于:所述取代的芳基为选自以下基团取代的苯基,包括:卤素、烷氧基。
6.如权利要求3所述的2,4-取代嘧啶类衍生物,其特征在于:所述未取代的苄基为苄基。
7.如权利要求3所述的2,4-取代嘧啶类衍生物,其特征在于:所述取代的苄基为选自以下基团取代的苄基,包括:烷氧基、卤素。
8.如权利要求3所述的2,4-取代嘧啶类衍生物,其特征在于:所述烷基选自环丙基、环己基。
9.如权利要求1所述2,4-取代嘧啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征为:所述抗肿瘤药物为适用于肝癌、肾癌、肺癌、甲状腺癌、结直肠癌的抗肿瘤药物。
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