CN113354530A - 一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法 - Google Patents

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陈永好
范炜隆
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Abstract

本发明涉及一种制备4‑乙酰基‑1‑萘甲酸的方法，属于制药技术领域。本发明提供的方法以廉价易得的1,4‑萘二甲酸为原料，通过上麦氏酸后脱羧，使羧基甲酰化，最后水解，制备得到4‑乙酰基‑1‑萘甲酸。本发明提供的方法能够获得高纯度的产物，其工艺避免使用易燃金属试剂甲基锌，反应条件温和，操作简单，适合工业化放大生产。

Description

一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法。
背景技术
阿福拉纳(Afoxolaner)，CAS：1093861-60-9，化学名称为：4-{(5R)-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-恶唑-3-基}-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}萘-1-甲酰胺，分子式为C26H17ClF9N3O3，分子量为625.87。阿福拉纳为宠物药，临床上主要作为犬用口服体外驱虫药。
阿福拉纳化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002962810210000011
4-乙酰基-1-萘甲酸及其衍生物是合成阿福拉纳的关键中间体，4-乙酰基-1-萘甲酸化学结构式如式(II)所示：
Figure BDA0002962810210000012
在现有技术中，专利文献AU2005319305和ChemCatChem,9(16),3121-3124中都公开了阿福拉纳中间体(式II)的制备工艺，其中，AU2005319305公开的方法存在产物收率低，使用了危险试剂甲基锌，部分后处理需要无水环境的缺点；ChemCatChem,9(16),3121-3124公开的方法存在使用贵金属催化剂醋酸钯和七倍当量的甲酸，成本较高，产率较低，不适合用于放大生产的缺点。
本发明提供一种制备阿福拉纳中间体4-乙酰基-1-萘甲酸(式II)的方法，所述方法采用的原料廉价易得、反应步骤简单、反应条件温和、环境友好、适合工业化生产。
发明内容
本发明提供一种制备式(II)所示阿福拉纳中间体4-乙酰基-1-萘甲酸的方法。
一方面，一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，包括：步骤(d)：化合物(6)的反应溶剂中，加入酸，一定温度条件下反应，制备得到化合物(7)，反应式如下式所示：
Figure BDA0002962810210000021
步骤(d)中，所述的反应溶剂为甲苯、二甲苯、苯或乙苯中的一种或其组合。
步骤(d)中，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸中的一种或其组合。
步骤(d)中，所述的一定温度为60℃-120℃。
前述的化合物(7)经过水解反应，可制备得到4-乙酰基-1-萘甲酸。所述水解反应可以包括：将化合物(7)溶于甲苯中，加入水、NaOH和TBAB，于60℃-120℃搅拌反应，反应完毕后，反应液冷却至室温，分液，水相用甲苯洗涤，再向水相缓慢滴加HCl至固体完全析出，抽滤，干燥得4-乙酰基-1-萘甲酸。
一方面，一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，包括：步骤(c)：化合物(4)或其盐与化合物(5)在反应溶剂、催化剂、碱和缩合剂存在下，于一定温度条件下反应，制备得到化合物(6)，反应式如下式所示：
Figure BDA0002962810210000022
步骤(c)中，所述的反应溶剂为DCM、二氯乙烷、DMSO或DMF中的至少一种。
步骤(c)中，所述催化剂为DMAP、HOBt或4-PPy中的至少一种。
步骤(c)中，所述碱为三乙胺或DIPEA的至少一种。
步骤(c)中，所述缩合剂为EDCI、DCC或CDI中的至少一种。
步骤(c)中，所述的一定温度为-10℃-30℃。
在一些实施方式中，一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，包括：步骤(b)：化合物(2)在反应溶剂中与碱反应得到化合物(3)，经过后处理，化合物(3)再在酸的作用下水解，制备得到化合物(4)，反应式如下式所示：
Figure BDA0002962810210000031
其中，
M为锂、钠或钾离子；
所述的反应溶剂为DMF、甲苯、甲醇或苯中的一种或其组合；
所述的碱为KOH、氢氧化锂、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾中的一种或其组合；
所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸中的一种或其组合。
在一些实施例中，步骤(b)中，所述的后处理为加入水和甲苯进行萃取，收集有机相，去除溶剂。
在一些实施方式中，一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，其还包括步骤(a)：化合物(1)的反应溶剂中，加入亚硫酰氯，于一定温度条件下进行反应，制备得到化合物(2)，反应式如下式所示：
Figure BDA0002962810210000032
其中，
所述反应溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种；
所述的一定温度为60℃-90℃。
在一些实施方式中，一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，包括前述的步骤(a)，步骤(b)，步骤(c)，步骤(d)中的任意一个步骤，或者任意两个步骤，或者任意三个步骤，或者四个步骤。在一些实施方式中，一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，包括前述的步骤(c)和步骤(d)。
在一些实施方式中，所述的一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，包括:化合物(1)在溶剂中，在加入亚硫酰氯条件下反应制得化合物(2)，化合物(2)在反应溶剂中与碱反应制得化合物(3)，化合物(3)再在酸的作用下水解反应制得化合物(4)，化合物(4)与化合物(5)反应制得化合物(6)，化合物(6)反应制得化合物(7)，反应路线如下式所示：
Figure BDA0002962810210000041
化合物(7)经过水解反应，制备得到4-乙酰基-1-萘甲酸。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，所述反应溶剂优选DCM(二氯甲烷)，有利于反应进行和后处理操作。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，催化剂优选DMAP。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，缩合剂优选EDCI。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，反应温度为-10℃-0℃。在一些实施方式中，步骤(c)中，反应温度为0℃-30℃。在一些实施方式中，步骤(c)中，反应温度为20℃-30℃。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，每1.0摩尔化合物(4)或其盐，化合物(5)的投料量为1.0-1.5摩尔，优选的范围为1.1-1.4摩尔，更优选1.3摩尔，有利于产物获得。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，反应时间可以是2小时至10小时。在一些实施例中，反应时间为3小时至8小时。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，将化合物(4)或其盐与化合物(5)在二氯甲烷或二氯乙烷中，在DMAP、三乙胺、EDCI存在下，于-10℃-40℃下反应，制备得到化合物(6)。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(c)中，将化合物(4)或其盐与化合物(5)在二氯甲烷中，在DMAP、三乙胺、EDCI存在下，于-10℃-40℃下反应，制备得到化合物(6)。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(d)中，所述反应溶剂优选甲苯，有利于反应进行和后处理操作。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(d)中，酸优选盐酸。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(d)中，反应的一定温度为60℃-120℃。在一些实施方式中，步骤(d)中，反应温度为65℃-100℃。在一些实施方式中，步骤(d)中，反应温度为105℃-120℃。在一些实施方式中，步骤(d)中，反应温度为100℃。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(d)中，反应时间可以是8小时至24小时。在一些实施例中，反应时间为12小时至20小时。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(d)中，将化合物(6)在甲苯中，在盐酸或者氢溴酸存在下，于100℃下反应，制备得到化合物(7)。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(d)中，将化合物(6)在甲苯中，在盐酸存在下，于100℃下反应，制备得到化合物(7)。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(b)中的反应溶剂优选DMF。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(b)中，碱优选为KOH(氢氧化钾)。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(b)中，酸优选为盐酸。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)中，反应温度为70℃-80℃。在一些实施例中步骤(a)中，反应温度为75℃。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)中，每1.0摩尔化合物(1)，亚硫酰氯的投料量为1.0-3.5摩尔，优选的范围为1.5-3摩尔，更优选2摩尔，有利于产物获得。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)中，反应时间为2小时至18小时。在一些实施例中，反应时间为5小时～6小时。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)中，将化合物(1)溶于甲醇或乙醇中，加入亚硫酰氯，于60℃-90℃反应，待反应结束后，经过后处理，获得化合物(2)；所述的后处理采用水与甲苯进行萃取，收集有机相，并去除溶剂。
前述方法中，在一些实施例中，步骤(a)中，将化合物(1)溶于甲醇中，加入亚硫酰氯，于60℃-90℃反应，待反应结束后，经过后处理，获得化合物(2)；所述的后处理采用水与甲苯进行萃取，收集有机相，并去除溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明可以采用TLC或HPLC监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于1.0％时视反应完毕。
本发明中，室温指25℃±5℃。
本发明中，DCM指二氯甲烷。
本发明中，DMAP指4-二甲氨基吡啶。
本发明中，EDCI指1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
本发明中，DCC指二环己基碳二亚胺。
本发明中，CDI指N,N'-羰基二咪唑。
本发明中，THF指四氢呋喃。
本发明中，KOH指氢氧化钾。
本发明中，SOCl2指亚硫酰氯。
本发明中，NaOH指氢氧化钠。
本发明中，Et3N指三乙胺。
本发明中，TBAB指四丁基溴化铵。
本发明中，HOBt指1-羟基苯并***。
本发明中，4-PPy指4-吡咯烷基吡啶。
本发明中，DIPEA指N,N'-二异丙基乙胺。
实施例1化合物(2)的制备
Figure BDA0002962810210000061
1000mL的圆底烧瓶中加入化合物(1)即1,4萘二甲酸(80g，370mmol)和甲醇(560mL)，降温至0℃以下，搅拌下缓慢滴加SOCl2(92.4g，777mmol)，待滴加完毕后，升温至75℃，回流反应12h。反应结束后，降至室温，反应液减压浓缩得固体粗产品，将粗产品溶于300mL的甲苯，用150mL的10％K2CO3(质量分数)洗涤两次，再用150mL的水洗涤，分出有机相，减压浓缩，得化合物(2)：86.0g，收率96％，纯度为98.1％；检测：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49–8.48(m,2H),8.09(s,2H),7.77–7.58(m,2H),4.03(s,6H).
实施例2化合物(2)的制备
1000mL的圆底烧瓶中加入化合物(1)即1,4萘二甲酸(50g，231mmol)和甲醇(350mL)，搅拌下缓慢滴加浓硫酸(47.6g，485.7mmol)，待滴加完毕后，升温至75℃，回流反应12h。反应结束后，降至室温，反应液减压浓缩得固体粗产品，将粗产品溶于400mL的甲苯，用100mL的10％K2CO3(质量分数)洗涤两次，再用150mL的水洗涤，分出有机相，减压浓缩，得化合物(2)：53.0g，收率93.8％，纯度为95％。
实施例3化合物(2)的制备
250mL的圆底烧瓶中加入化合物(1)即1,4萘二甲酸(10g，46.2mmol)和甲醇(70mL)，搅拌下缓慢滴加浓盐酸(11.5mL，138.6mmol)，待滴加完毕后，升温至75℃，回流反应12h。反应结束后，降至室温，反应液减压浓缩得固体粗产品，将粗产品溶于100mL的乙酸乙酯，用50mL的10％K2CO3(质量分数)洗涤两次，再用50mL的水洗涤，分出有机相，减压浓缩，得化合物(2)：18.3g，收率81.1％，纯度为95.7％。
实施例4化合物(3)及化合物(4)的制备
Figure BDA0002962810210000071
1000mL的圆底烧瓶中加入化合物(2)即1,4萘二甲酸二甲酯(30g，122.8mmol)和THF(120mL)，搅拌使固体溶解，加入KOH(11g，196.5mmol)，室温下反应6h。反应结束后，将反应液降温至0℃以下，加入水(240mL)，用甲苯(240mL)洗涤两次，分液，水相在0℃下缓慢滴加4mol/l的盐酸(50mL)，滴加完毕后，抽滤，得26.0g类白色固体即化合物(4)，收率92％，纯度为96.2％；检测：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93–8.68(m,1H),8.71–8.50(m,1H),8.21–7.97(m,2H),7.75–7.65(m,2H),3.95(s,3H).
实施例5化合物(6)及化合物(7)的制备
Figure BDA0002962810210000072
500mL的圆底烧瓶中加入化合物(4)即4-甲氧羰基-1-萘甲酸(20g，87mmol)、化合物(5)即丙二酸环(亚)异丙酯(16.3g，113mmol)和二氯甲烷(150mL)，降温至0℃以下，搅拌下加入DMAP(6.3g，52.2mmol)和Et3N(26.4g，261mmol)，待溶液澄清后，加入EDCI(33.4g，174mmol)，低温下继续搅拌0.5h，再升至室温反应3h，减压浓缩除去二氯甲烷。加入甲苯(200mL)和4mol/L HCl(100mL)，升温至65℃回流反应12h，分液，甲苯相用水(200mL)洗涤，再用5％KHCO3(200mL)洗涤，甲苯相减压浓缩得类白色固体即化合物(7)：17.0g，收率85％，纯度为97.5％；检测：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88-8.78(m,1H),8.55-8.45(m,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.75–7.54(m,2H),4.03(s,3H),2.75(s,3H).
实施例6化合物(6)及化合物(7)的制备
500mL的圆底烧瓶中加入化合物(4)即4-甲氧羰基-1-萘甲酸(26g，113mmol)、化合物(5)即丙二酸环(亚)异丙酯(24.5g，169.5mmol)和二氯甲烷(260mL)，降温至0℃以下，搅拌下加入DMAP(16.4g，135.6mmol)，待溶液澄清后，加入DCC(35.1g，169.5mmol)，低温下继续搅拌0.5h，再升至室温反应3h。抽滤，除去大量DCU，反应液清水洗涤两次(200mL)，蒸干DCM。加入甲苯(200mL)和4mol/L HCl(100mL)，升温至65℃回流反应12h，分液，甲苯相用水(200mL)洗涤，，甲苯相减压浓缩得黄色固体即化合物(7)：21.5g，收率83.5％，纯度为91.7％。
实施例7式(II)所示4-乙酰基-1-萘甲酸的制备
Figure BDA0002962810210000081
250mL的圆底烧瓶中加入化合物(7)即4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯(17g，74.5mmol)和甲苯(170mL)，搅拌溶解，加入水(170mL)，NaOH(5.9g，149mmol)，TBAB(4.8g，14.9mmol)，升温至65℃反应过夜，反应液冷却至室温，分液，水相用甲苯(170mL)洗涤。水相在室温搅拌下，缓慢滴加4mol/L HCl(40mL)至固体完全析出，继续搅拌1h，抽滤，干燥得类白色固体即4-乙酰基-1-萘甲酸：14.5g，收率91.2％，纯度为98.6％；检测：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),8.43(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),8.07(dd,J＝20.6,7.5Hz,2H),7.75–7.60(m,2H),2.72(s,3H).
综上实施例所述，本发明所提供的一种制备阿福拉纳中间体(式II)的方法，具有采用的原料廉价易得、反应步骤简单、反应条件温和、环境友好、适合工业化生产等优点。与现有技术相比，本发明的方法获得的阿福拉纳中间体(式II)具有纯度高，收率高的优势。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，包括：
步骤(c)：化合物(4)或其盐与化合物(5)在反应溶剂、催化剂、碱和缩合剂存在下，于一定温度条件下反应，制备得到化合物(6)，反应式如下式所示：
Figure FDA0002962810200000011
其中，
所述催化剂为DMAP、HOBt或4-PPy中的至少一种；
所述缩合剂为EDCI、DCC或CDI中的至少一种；和/或
步骤(d)：反应溶剂中，化合物(6)在加入酸和一定温度条件下反应，制备得到化合物(7)，反应式如下式所示：
Figure FDA0002962810200000012
其中，
所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备4-乙酰基-1-萘甲酸的方法，还包括，步骤(a)：化合物(1)的反应溶剂中，加入亚硫酰氯，于一定温度条件下进行反应，制备得到化合物(2)，反应式如下式所示：
Figure FDA0002962810200000013
其中，
所述的反应溶剂为甲醇或乙醇中的至少一种；
所述的一定温度为60℃-90℃。
3.权利要求1或2所述的方法，步骤(c)中，所述反应溶剂为DCM、二氯乙烷、DMSO或DMF中的至少一种；或者步骤(d)中，所述的反应溶剂为甲苯、二甲苯、苯、或乙苯中的至少一种。
4.权利要求1或2所述的方法，步骤(c)中，所述的一定温度为-10℃-30℃；或者步骤(d)中，所述的一定温度为60℃-90℃。
5.权利要求1或2所述的方法，步骤(c)中，所述碱为三乙胺或DIPEA中的至少一种。
6.权利要求1或2所述的方法，步骤(c)中，每1.0摩尔化合物(4)或其盐，化合物(5)的投料量为1.0-1.5摩尔。
7.权利要求2所述的方法，步骤(a)中，每1.0摩尔化合物(1)，亚硫酰氯的投料量为1.0-3.5摩尔。
8.权利要求1或2所述的方法，还包括：步骤(b)：化合物(2)在反应溶剂中与碱反应得到化合物(3)，经过后处理，化合物(3)再在酸的作用下水解，制备得到化合物(4)，反应式如下式所示：
Figure FDA0002962810200000021
其中，
M为锂、钠或钾离子；
所述的反应溶剂为DMF、甲苯、甲醇或苯中的至少一种，
所述的碱为KOH、LiOH、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾中的至少一种，
所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸中的至少一种。
9.权利要求1或2或8所述的方法，还包括：化合物(7)经过水解反应，制备得到4-乙酰基-1-萘甲酸
Figure FDA0002962810200000022
10.一种化合物，其如下式所示：
Figure FDA0002962810200000023
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