CN110964075B - 一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法，包括以下步骤：以倍他米松为起始物，与磷酰化试剂在低温下进行磷酰化反应制备生成倍他米松磷酸酯，将倍他米松磷酸酯溶在混合有机溶剂中，加热反应，得倍他米松磷酸酯精制品。将得到的倍他米松磷酸酯与有机酸钠盐在反应溶剂中反应，得到倍他米松磷酸钠，过滤，析晶溶媒洗涤滤饼。本发明的有益效果是产品性状好，质量好，杂质少，收率高，且产品水分低，易于干燥，稳定性好。工艺简单，步骤短，反应原料便宜易得，具有绿色节能的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种原料药的合成工艺方法，具体涉及倍他米松磷酸酯及其钠的合成工艺方法。
背景技术
倍他米松磷酸钠(Betamethasone Sodium Phosphate)化学名:9α-氟-16β-甲基 -11β,17α，21-三羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-磷酸二钠，为糖皮质激素倍他米松的水溶性衍生物，其作用与倍他米松相同，是一种优良的抗炎药物，药效特点是效力高(抗炎作用是氢化可的松的40-50倍)，见效快，副作用较小，可以短时间提升身体机能，尤其适用于危重疾病的急救，属于中效甾体激素类药物的主要产品之一。其临床使用剂型主要是注射剂，可供静脉、肌肉及关节腔或软组织内注射，适用于严重感染和手术所致的休克及休克样症状的急救用药。此外，还可配成滴剂和洗剂，用于治疗眼、耳、鼻和皮肤的过敏性炎症。国家对制备此类药物制剂原料药有较高的质量要求。
中国药典2015对倍他米松磷酸钠记载【性状】本品为白色或类白色粉末；无臭或几乎无臭；有引湿性。检查项下【水分】取本品0.2g，照水分测定法(通则0832第一法1) 测定，含水分不得过8.0％。
目前已报道的倍他米松磷酸钠的合成路线如下几种：
路线1美国专利US3564028报道了如下倍他米松磷酸钠的制备方法：
该路线以倍他米松为原料，经甲磺酰化，碘化反应先制备成21-碘化物，间接成为磷酸酯化，再成盐得到倍他米松磷酸钠。此路线步骤冗长、收率低、操作复杂，产品质量不稳定。
路线2中国专利CN101397319A报道了倍他米松磷酸钠的制备方法如下：
该路线为目前常用路线，但采用无机碱成盐，反应过程中易生成水，且钠盐有吸湿性，物料不易干燥，产品水分易不合格。
现有技术中倍他米松磷酸酯的制备均直接从水相析出，具体是从水相/有机相混合体系中析出。倍他米松磷酸酯杂质大，且水分含量高，在5-8％左右。
在倍他米松磷酸钠的制备过程中，成盐一步现有技术都是用无机钠盐作为反应试剂，倍他米松磷酸钠的吸湿性强，且不易干燥，在用无机碱制备得到的倍他米松磷酸钠原料药经常水分含量高，不符合药典标准，不易储存。且本发明人通过大量实验发现，采用氢氧化钠、碳酸氢钠等无机碱制备倍他米松磷酸钠，反应产生等当量的水，水分值偏高，约10-15％，不易干燥去除。倍他米松磷酸钠在高温条件下不稳定，易降解，高温长时间干燥会影响产品的稳定性，因此寻找一种温和且不产生水的制备方法非常关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种以倍他米松为原料制备倍他米松磷酸钠原料药的新方法，得到的产物性状好，质量好，杂质含量少，收率高，且产品水分低，易于干燥，稳定性好。
本发明还提供了一种倍他米松磷酸酯的制备方法。本发明人经过探索发现，通过采用不良混合溶剂对倍他米松磷酸酯进行处理后，不仅大大提高了倍他米松磷酸酯的质量，将其有关物质控制在0.10％以下，而且改善了磷酸酯的外观及性状，从粉末状转为颗粒状结晶，且将倍他米松磷酸酯的水分降低至2％以下。
本发明还提供了一种倍他米松磷酸钠的制备方法，发明人对通过有机酸钠盐作为试剂，有效的降低了倍他米松磷酸钠成品中杂质和水分的产生。
本发明的技术方案是：
一种倍他米松磷酸酯的制备方法：以倍他米松为起始物，与磷酰化试剂在反应溶剂中，-80℃～-20℃条件下进行磷酰化反应制备生成倍他米松磷酸酯，将倍他米松磷酸酯在混合有机溶剂中重结晶，得倍他米松磷酸酯精制品；
一种倍他米松磷酸钠的制备方法：以上一步得到的倍他米松磷酸酯为起始原料，与有机酸钠盐在反应溶剂中反应，得到倍他米松磷酸钠。
所述倍他米松磷酸酯的制备方法中，所述磷酰化试剂选自五氧化二磷、三氯氧磷、多聚磷酸、焦磷酰氯中的一种，优先选用三氯氧磷，或焦磷酰氯。
所述倍他米松磷酸酯的制备方法中，所述磷酰化试剂用量与倍他米松的摩尔比为0.4～1.0，优选0.6～0.8。
所述倍他米松磷酸酯的制备方法中，所述磷酰化反应的温度-40℃～-20℃。
所述倍他米松磷酸酯的制备方法中，所述反应溶剂选自丙酮、***、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环等溶剂，优选四氢呋喃或丙酮。
所述倍他米松磷酸酯的制备方法中，所述反应溶剂用量与倍他米松的质量体积比(g/ml)为1：8～15。
所述倍他米松磷酸酯的制备方法中，所述混合有机溶剂为醚类和烷类混合的溶剂，所述醚类选自甲基叔丁基醚、甲基仲丁基醚、二羟二丁基醚，所述烷类选自含氧的烷类、选自1，2-二甲氧基乙烷、1，2-甲氧基丁乙烷、1,3-二甲氧基丁烷、2,2-二甲氧基丁烷。
所述倍他米松磷酸酯的制备方法中，所述混合有机溶剂的用量，按照倍他米松磷酸酯与混合有机溶剂的质量体积比w/v(g/ml)为1：5～20，优选1：10～15。
所述醚类试剂与所述烷类试剂的体积比为1：1～10，优选1：1～5。
所述倍他米松磷酸酯的制备方法中，所述重结晶的温度为40℃～50℃。
所述倍他米松磷酸钠的制备方法中，所述有机酸钠盐选自甲酸钠、醋酸钠、丁酸钠、异辛酸钠中的一种，优先选用醋酸钠。
所述倍他米松磷酸钠的制备方法中，所述有机酸钠盐用量，按照有机酸钠盐与倍他米松磷酸酯的摩尔比为1.0～1.5，优选1.0～1.1。
所述倍他米松磷酸钠的制备方法中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氧六环等，优选甲醇。
所述倍他米松磷酸钠的制备方法中，所述反应溶剂用量，按照倍他米松磷酸酯与反应溶剂的质量的质量体积比w/v为1：5-20，优选1：5-10。
所述倍他米松磷酸钠的制备方法中，还包括析晶步骤，所述析晶溶媒为乙醇、异丙醇、丙酮、异丙醚等，优选乙醇或丙酮。溶媒用量，按照倍他米松磷酸钠与溶媒的质量体积比w/v为1：5-20，优选1：5-10。
所述倍他米松磷酸钠的制备方法中，所述反应温度为10℃～50℃，优选20℃～30℃。
本申请中的技术方案，将倍他米松磷酸酯用混合溶剂对其进行处理后，不仅大大提高了倍他米松磷酸酯的质量，将其有关物质控制在0.10％以下，而且改善了磷酸酯的外观及性状，从粉末状转为颗粒状结晶，且将倍他米松磷酸酯的水分降低至1-2％。
目前倍他米松磷酸钠多用氢氧化钠等无机钠盐成盐，反应产生等当量的水，不易干燥去除，水分值偏高。本发明人通过大量实验，发现采用有机酸的钠盐替代常规的无机碱制备倍他米松磷酸钠，反应条件温和，基本不产生杂质，收率高，且反应过程不生成水，低温短时间干燥即可得到合格的产品，解决了倍他米松磷酸钠不易干燥，水分不易合格的问题；产品性状好，质量好，杂质少，收率高，且产品水分低，易于干燥，稳定性好。且工艺简单，步骤短，反应原料便宜易得，具有绿色节能的优点。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 倍他米松磷酸酯的制备
实施例1-1
氮气保护下将100mL的THF(四氢呋喃)和10g倍他米松加入反应瓶中，降温至-40℃～-30℃。将4.5g焦磷酰氯加入至10ml的THF溶液内，缓慢滴入反应瓶，滴加过程中反应液温度应保持在-40℃～-30℃，保温搅拌反应，TLC监测反应完全后，将此混合物稀释至0℃～5℃的纯化水中。加碳酸氢钠调节pH值为7-8，分层，水相用盐酸调pH＝1～2，过滤干燥得倍他米松磷酸酯粗品11.8g，HPLC含量95.5％，水分5.3％。将粗品加入180ml 甲基叔丁基醚/1，2-甲氧基丁烷(1：2)中，升温至45℃，保温搅拌反应，反应结束后缓慢降至室温，过滤，干燥得倍他米松磷酸酯精制物10.36g。HPLC含量99.9％，水分 1.5％。
实施例1-2
氮气保护下将150mL的丙酮和10g倍他米松加入反应瓶中，降温至-30℃～-20℃。将 2.3g三氯氧磷加入至20ml的丙酮溶液内，缓慢滴入反应瓶，滴加过程中反应液温度应保持在-30℃～-20℃，保温搅拌反应，TLC监测反应完全后，将此混合物稀释至0℃～5℃的纯化水中。加碳酸氢钠调节pH值为7-8，分层，水相用盐酸调pH＝1-2，过滤，干燥。将滤饼加入150ml二羟二丁基醚/2,2-二甲氧基丁烷(1：5)中，升温至50℃，50℃保温搅拌，反应结束后缓慢降至室温，过滤，干燥得倍他米松磷酸酯精制物10.9g。HPLC含量99.8％，水分1.6％。
对照实施例1-2
氮气保护下将150mL的丙酮和10g倍他米松加入反应瓶中，降温至-30℃～-20℃。将 2.3g三氯氧磷加入至20ml的丙酮溶液内，缓慢滴入反应瓶，滴加过程中反应液温度应保持在-30℃～-20℃，保温搅拌反应，TLC监测反应完全后，将此混合物稀释至0℃～5℃的纯化水中。加碳酸氢钠调节pH值为7-8，分层，水相用盐酸调pH＝1-2，过滤，干燥。将滤饼加入180ml乙醇/三氯甲烷(1：10)中，升温至50℃，50℃保温搅拌，反应结束后缓慢降至室温，过滤，干燥得倍他米松磷酸酯精制物11.7g，HPLC含量95.9％，水分 6.5％。
实施例1-3
氮气保护下将120mL的甲基四氢呋喃和10g倍他米松加入反应瓶中，降温至-60℃。将7g多聚磷酸加入至30ml的甲基四氢呋喃溶液内，缓慢滴入反应瓶，滴加过程中反应液温度应保持在-60℃，保温搅拌反应，TLC监测反应完全后，将此混合物稀释至有0℃～5℃的纯化水中。加碳酸氢钠调节pH值为7-8，分层，水相用盐酸调pH＝1-2，过滤，干燥，得倍他米松磷酸酯粗品11.6g，HPLC含量96.5％，水分7.1％。
将粗品加入200ml甲基仲丁基醚/1,3-二甲氧基丁烷(1：10)中，升温至48℃，50 ℃保温搅拌，反应结束后缓慢降至室温，过滤，干燥得倍他米松磷酸酯精制物11.0g。HPLC 含量99.6％，水分1.3％。
实施例1-4
氮气保护下将80mL的丙酮和10g倍他米松加入反应瓶中，降温至-55℃。将3.5g焦磷酰氯加入至30ml的丙酮溶液内，缓慢滴入反应瓶，滴加过程中反应液温度应保持在-55℃，保温搅拌反应。TLC监测反应完全后，将此混合物稀释至0℃～5℃的纯化水中。加碳酸氢钠调节pH值为7-8，分层，水相用盐酸调pH＝1-2，过滤，干燥。将滤饼加入100ml 甲基仲丁基醚/1，2-甲氧基丁烷(1：8)中，升温至42℃，保温搅拌，反应结束后缓慢降至室温，过滤，干燥得倍他米松磷酸酯精制物11.2g。HPLC含量99.5％，水分1.5％。
实施例1-5
氮气保护下将90mL的THF和10g倍他米松加入反应瓶中，降温至-25℃。将2.9g 三氯氧磷加入至40ml的THF溶液内，缓慢滴入反应瓶，滴加过程中反应液温度应保持在-25℃，保温搅拌反应。TLC监测反应完全后，将此混合物稀释至0℃～5℃的纯化水中。加碳酸氢钠调节pH值为7-8，分层，水相用盐酸调pH＝1-2过滤，干燥。将滤饼加入120ml 甲基叔丁基醚/1,3-二甲氧基丁烷(1：3)中，升温至45℃，45℃保温搅拌4小时后，约 4h缓慢降至室温，过滤，干燥得倍他米松磷酸酯精制物11.5g。HPLC含量99.7％，水分 1.4％。
实施例2 倍他米松磷酸钠的制备
实施例2-1
将5g倍他米松磷酸酯，30ml甲醇加入反应瓶，搅拌溶解，在25℃下，滴入含0.95g醋酸钠的甲醇溶液，至反应液为中性，继续搅拌反应，滴加40ml丙酮，搅拌2h，过滤，丙酮洗涤滤饼，鼓风干燥4～5h，得倍他米松磷酸钠5.45g，水分1.3％，HPLC纯度99.98％。对照实施例2-1
将5g倍他米松磷酸酯，30ml甲醇加入反应瓶，搅拌溶解，在25℃下，滴入含0.44g氢氧化钠(与实施例2-1的醋酸钠的摩尔数相同)的甲醇溶液，至反应液为中性，继续搅拌反应，滴加40ml丙酮，搅拌2h，过滤，丙酮洗涤滤饼，鼓风干燥24h，得倍他米松磷酸钠6.22g，水分14.2％，HPLC纯度99.60％；继续在40～50℃干燥24h后，得倍他米松磷酸钠6.01g，水分11.1％；50～60℃干燥24h后，得倍他米松磷酸钠5.59g，水分4.6％， HPLC纯度93.89％。
实施例2-2
将5g倍他米松磷酸酯，50ml乙醇加入反应瓶，搅拌溶解，在20℃下，滴入含0.76g甲酸钠的乙醇溶液，至反应液为中性，继续搅拌反应，滴加70ml异丙醇，搅拌2h，过滤，异丙醇洗涤滤饼，鼓风干燥4～5h，得倍他米松磷酸钠5.41g，水分1.5％，HPLC纯度99.97％。
对照实施例2-2
将5g倍他米松磷酸酯，50ml乙醇加入反应瓶，搅拌溶解，在20℃下，滴入含0.57g甲醇钠(与实施例2-2的甲酸钠的摩尔数相同)的乙醇溶液，至反应液为中性，继续搅拌反应，滴加70ml异丙醇，搅拌2h，过滤，异丙醇洗涤滤饼，40～50℃干燥24h后，得倍他米松磷酸钠5.81g，水分3.5％，HPLC纯度94.69％。
实施例2-3
将5g倍他米松磷酸酯，90ml的THF加入反应瓶，搅拌溶解，在30℃下，滴入含1.74g丁酸钠的THF溶液，至反应液为中性，继续搅拌反应，滴加40ml丙酮，搅拌2h，过滤，丙酮洗涤滤饼，鼓风干燥4-5h，得倍他米松磷酸钠5.43g，水分1.6％，HPLC纯度99.98％。
对照实施例2-3
将5g倍他米松磷酸酯，90ml的THF加入反应瓶，搅拌溶解，在30℃下，滴入含1.25g碳酸氢钠(与实施例2-3的丁酸钠的摩尔数相同)的THF溶液，至反应液为中性，继续搅拌反应，滴加40ml丙酮，搅拌2h，过滤，丙酮洗涤滤饼，40～50℃干燥24h后，得倍他米松磷酸钠6.31g，水分14.4％，HPLC纯度99.38％；真空条件下30℃干燥24h后，检测倍他米松磷酸钠6.02g，水分10.1％；50～60℃干燥24h后，得他米松磷酸钠5.68g，水分4.7％，HPLC纯度95.68％。
实施例2-4
将5g倍他米松磷酸酯，70ml的THF加入反应瓶，搅拌溶解，在50℃下，滴入含2.0g异辛酸钠的THF溶液，至反应液为中性，继续搅拌反应，滴加40ml乙醇，搅拌2h，过滤，乙醇洗涤滤饼，鼓风干燥4-5h，得倍他米松磷酸钠5.42g，水分1.7％，HPLC纯度 99.96％。
实施例2-5
将5g倍他米松磷酸酯，50ml的甲醇加入反应瓶，搅拌溶解，在40℃下，滴入含1.0g醋酸钠的甲醇溶液，至反应液为中性，继续搅拌反应，滴加40ml乙醇，搅拌2h，过滤，乙醇洗涤滤饼，鼓风干燥4-5h，得倍他米松磷酸钠5.43g，水分1.4％，HPLC纯度99.98％。
以上对本发明的具体实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (15)
1.一种倍他米松磷酸酯的制备方法,其特征在于：以倍他米松为起始物，与磷酰化试剂在反应溶剂中，-80℃～-20℃条件下进行磷酰化反应制备生成倍他米松磷酸酯，将倍他米松磷酸酯在混合有机溶剂中重结晶，得倍他米松磷酸酯精制品，所述混合有机溶剂为醚类和烷类混合的溶剂，所述醚类选自甲基叔丁基醚、甲基仲丁基醚、二羟二丁基醚，所述烷类选自含氧的烷类、选自1，2-二甲氧基乙烷、1，2-甲氧基丁乙烷、1,3-二甲氧基丁烷、2,2-二甲氧基丁烷，所述醚类试剂与所述烷类试剂的体积比例为1：1～10；
2.一种倍他米松磷酸钠的制备方法，其特征在于：以权利要求1得到的倍他米松磷酸酯为起始原料，与有机酸钠盐在反应溶剂中反应，得到倍他米松磷酸钠；所述有机酸钠盐选自甲酸钠、醋酸钠、丁酸钠、异辛酸钠中的一种；
3.根据权利要求1所述的一种倍他米松磷酸酯的制备方法，其特征在于：所述磷酰化试剂选自五氧化二磷、三氯氧磷、多聚磷酸、焦磷酰氯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种倍他米松磷酸酯的制备方法，其特征在于：所述混合有机溶剂的用量，按照倍他米松磷酸酯与混合有机溶剂的质量体积比g/ml为1：5～20。
5.根据权利要求4所述的一种倍他米松磷酸酯的制备方法，其特征在于：所述重结晶的温度为40℃～50℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种倍他米松磷酸酯的制备方法，其特征在于：所述磷酰化试剂用量与倍他米松的摩尔比为0.4～1.0。
7.根据权利要求6所述的一种倍他米松磷酸酯的制备方法，其特征在于：所述磷酰化反应的温度-40℃～-20℃。
8.根据权利要求1、3或5任一项所述的一种倍他米松磷酸酯的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自丙酮、***、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环。
9.根据权利要求8所述的一种倍他米松磷酸酯的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂用量与倍他米松的质量体积比g/ml为1：8～15。
10.根据权利要求2所述的一种倍他米松磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述有机酸钠盐用量与倍他米松磷酸酯的摩尔比为1.0～1.5：1。
11.根据权利要求10所述的一种倍他米松磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氧六环。
12.根据权利要求2或10任一项所述的一种倍他米松磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂用量，按照倍他米松磷酸酯与反应溶剂的质量体积比w/v为1：5-20。
13.根据权利要求12所述的一种倍他米松磷酸钠的制备方法，其特征在于：还包括析晶步骤，所述析晶溶媒为乙醇、异丙醇、丙酮、异丙醚。
14.根据权利要求13所述的一种倍他米松磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述溶媒用量，按照倍他米松磷酸钠与溶媒的质量体积比w/v为1：5-20。
15.根据权利要求2、11、13或14任一项所述的一种倍他米松磷酸钠的制备方法，其特征在于：所述反应温度为10℃～50℃。
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- 2018-09-30 CN CN201811171039.4A patent/CN110964075B/zh active Active
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