CN105348359A - 一种***磷酸钠的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种***磷酸钠的制备工艺，包括以下步骤：开环反应：以醋酸***环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应3h进行开环反应得到醋酸***溶液；重结晶：向醋酸***溶液中加入丙酮或***进行重结晶得到醋酸***，重结晶后采用旋蒸除去溶剂；碱催化水解：醋酸***加入到Na2CO3和甲醇中，反应10min后得到***；焦磷酰氯酯化：将***与焦磷酰氯、THF反应得到***磷酸酯；中和成盐反应：将步骤4）得到的***磷酸酯与NaOH、甲醇反应，得到***磷酸钠。本发明制备***磷酸钠的步骤简单，原料易得，反应条件温和，适合于工业化生产，且成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种***磷酸钠的制备工艺。
背景技术
***磷酸钠，化学名为16α-甲基-11β，17α，21三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，是一种肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。作用机理为：（1）抗炎作用：能减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。（2）免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。还可降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。
***磷酸钠主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，多用于***病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒。恶性淋巴瘤的综合治疗。在肌注后1小时即可达血药峰浓度，且其血浆蛋白结合率较其它皮质激素类药物低，故临床常用其注射液抑制剂。
现有的***磷酸钠的制备方法工艺复杂且收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、收率高的***磷酸钠的制备工艺。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种***磷酸钠的制备工艺，包括以下步骤：
1）、开环反应：以醋酸***环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10℃～0℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸***溶液；
2）、重结晶：向醋酸***溶液中加入丙酮或***进行重结晶得到醋酸***，重结晶后采用旋蒸除去溶剂；
3）、碱催化水解：将步骤2）得到的醋酸***加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度20℃～30℃，反应时间10min后得到***；
4）、焦磷酰氯酯化：将步骤3）得到的***与焦磷酰氯、THF反应得到***磷酸酯；
5）、中和成盐反应：将步骤4）得到的***磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20℃～30℃，反应时间1h得到***磷酸钠。
本发明所使用的试剂均为现有试剂，其中HF为氢氟酸，DMF为二甲基甲酰胺，本发明制备***磷酸钠的步骤简单，原料易得，反应条件温和，适合于工业化生产，且成本低廉，并且，本发明采用丙酮用于醋酸***的重结晶，能够有效的提高醋酸***重结晶率，进而提高最终产品***磷酸钠的收率。
进一步地，步骤1）中醋酸***环氧物、HF、DMF的摩尔比为1～2:92～95:44～50。
进一步地，步骤3）中醋酸***、Na2CO3、甲醇的摩尔比为1～2:4～8:214～220。
进一步地，步骤4）中***、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1～3:5～8:19～25。
进一步地，步骤5）中***磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1～2:2～5:169～175。
综上，本发明的有益效果是：
本发明制备***磷酸钠的步骤简单，原料易得，反应条件温和，适合于工业化生产，且成本低廉，并且，本发明采用丙酮用于醋酸***的重结晶，能够有效的提高醋酸***重结晶率，进而提高最终产品***磷酸钠的收率。
具体实施方式
下面结合实施例，对发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
一种***磷酸钠的制备工艺，包括以下步骤：
1）、开环反应：以醋酸***环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸***溶液，醋酸***环氧物、HF、DMF的摩尔比为1:92:44；
2）、重结晶：向醋酸***溶液中加入丙酮进行重结晶得到醋酸***，重结晶后采用旋蒸除去溶剂；
3）、碱催化水解：将步骤2）得到的醋酸***加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度20℃，反应时间10min后得到***，醋酸***、Na2CO3、甲醇的摩尔比为1:4:214；
4）、焦磷酰氯酯化：将步骤3）得到的***与焦磷酰氯、THF反应得到***磷酸酯，***、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1:5:19；
5）、中和成盐反应：将步骤4）得到的***磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20℃，反应时间1h得到***磷酸钠，***磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1:2:169。
实施例2：
一种***磷酸钠的制备工艺，包括以下步骤：
1）、开环反应：以醋酸***环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-5℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸***溶液，醋酸***环氧物、HF、DMF的摩尔比为1.5:94:48；
2）、重结晶：向醋酸***溶液中加入丙酮进行重结晶得到醋酸***，重结晶后采用旋蒸除去溶剂；
3）、碱催化水解：将步骤2）得到的醋酸***加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度25℃，反应时间10min后得到***，醋酸***、Na2CO3、甲醇的摩尔比为1.5:6:216；
4）、焦磷酰氯酯化：将步骤3）得到的***与焦磷酰氯、THF反应得到***磷酸酯，***、焦磷酰氯、THF的摩尔比为2:6:22；
5）、中和成盐反应：将步骤4）得到的***磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度25℃，反应时间1h得到***磷酸钠，***磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1.5:4:173。
实施例3：
一种***磷酸钠的制备工艺，包括以下步骤：
1）、开环反应：以醋酸***环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为0℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸***溶液，醋酸***环氧物、HF、DMF的摩尔比为2:95:50；
2）、重结晶：向醋酸***溶液中加入***进行重结晶得到醋酸***，重结晶后采用旋蒸除去溶剂；
3）、碱催化水解：将步骤2）得到的醋酸***加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度30℃，反应时间10min后得到***，醋酸***、Na2CO3、甲醇的摩尔比为2:8:220；
4）、焦磷酰氯酯化：将步骤3）得到的***与焦磷酰氯、THF反应得到***磷酸酯，***、焦磷酰氯、THF的摩尔比为3:8:25；
5）、中和成盐反应：将步骤4）得到的***磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度30℃，反应时间1h得到***磷酸钠，***磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为2:5:175。
如上所述，可较好的实现本发明。
Claims (5)
1.一种***磷酸钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1）、开环反应：以醋酸***环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10℃～0℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸***溶液；
2）、重结晶：向醋酸***溶液中加入丙酮或***进行重结晶得到醋酸***，重结晶后采用旋蒸除去溶剂；
3）、碱催化水解：将步骤2）得到的醋酸***加入到Na2CO3和甲醇中，反应温度20℃～30℃，反应时间10min后得到***；
4）、焦磷酰氯酯化：将步骤3）得到的***与焦磷酰氯、THF反应得到***磷酸酯；
5）、中和成盐反应：将步骤4）得到的***磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20℃～30℃，反应时间1h得到***磷酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种***磷酸钠的制备工艺，其特征在于，步骤1）中醋酸***环氧物、HF、DMF的摩尔比为1～2:92～95:44～50。
3.根据权利要求1所述的一种***磷酸钠的制备工艺，其特征在于，步骤3）中醋酸***、Na2CO3、甲醇的摩尔比为1～2:4～8:214～220。
4.根据权利要求1所述的一种***磷酸钠的制备工艺，其特征在于，步骤4）中***、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1～3:5～8:19～25。
5.根据权利要求1所述的一种***磷酸钠的制备工艺，其特征在于，步骤5）中***磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1～2:2～5:169～175。
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| CN110964075A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-04-07 | 天津药业研究院有限公司 | 一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法 |
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| CN110964075B (zh) * | 2018-09-30 | 2022-09-06 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法 |
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