CN110922360B - 一种连续制备依达拉奉的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种连续制备依达拉奉的方法，包括：将苯肼和乙酰乙酸乙酯送入反应釜中，反应釜顶连通精馏塔，保持精馏塔顶冷凝器为全回流状态进行反应，之后调节精馏塔顶的回流比，使反应产生的乙醇和水从塔顶放出，同时将反应釜中料液送入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到依达拉奉，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入所述反应釜中继续反应。本发明通过反应精馏的方法使得反应过程中产生的乙醇和水可以同步有效地除去，降低原料苯肼和乙酰乙酸乙酯的损失。同时利用反应结晶的方法使得反应液中的主产物依达拉奉不断析出，并同步离心过滤收集目标产物。这两种手段的同时运用有效地提高了依达拉奉合成反应的转化率和收率。

Description

一种连续制备依达拉奉的方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种利用苯肼和乙酰乙酸乙酯连续生产依达拉奉的方法，涉及在医药领域中依达拉奉的制备技术。
背景技术
依达拉奉是一种自由基清除剂，2001年4月在日本上市，由日本三菱制药公司开发生产的新药。2002年5月我国陆续批准依达拉奉制剂进行临床研究，其可清除自由基，抑制脂质过氧化，抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。脑梗死急性期给予依达拉奉，可抑制梗死周围局部脑血流量。减少，阻止脑水肿和脑梗死的进展，缓解神经症状，抑制迟发性神经元死亡。适用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
依达拉奉可用于治疗严重创伤、烧伤和外科大手术并发的内毒素血症引起的相关疾病。依达拉奉对视网膜光损伤有抗氧化作用。
依达拉奉目前的主要合成工艺是以苯肼和乙酰乙酸乙酯为原料一步合成。反应式如下：
Figure BDA0002302336750000011
但是，目前该工艺普遍存在着反应转化率偏低的问题。究其原因应是反应副产物乙醇和水存在于体系中造成了主产物依达拉奉的转化率偏低。有效地除去反应过程中体系里的乙醇和水是提高依达拉奉转化率的关键。另外，在反应的同时将主产物依达拉奉同步去除也可以提高整个反应的转化率。
发明内容
本发明的技术目的是提供一种连续高效制备依达拉奉的方法。通过反应精馏的方法使得反应过程中产生的乙醇和水可以同步有效地除去，降低原料苯肼和乙酰乙酸乙酯的损失。同时利用反应结晶的方法使得反应液中的主产物依达拉奉不断析出，并同步离心过滤收集目标产物。这两种手段的同时运用有效地提高了依达拉奉合成反应的转化率和收率。
为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：
一种连续制备依达拉奉的方法，包括：
将苯肼和乙酰乙酸乙酯送入反应釜中，所述反应釜顶连通精馏塔，保持所述精馏塔顶冷凝器为全回流状态进行反应，之后调节精馏塔顶的回流比，使反应产生的副产物乙醇和水从塔顶放出，同时将反应釜中料液送入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到依达拉奉，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入所述反应釜中继续反应。
优选的，所述的苯肼和所述乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1:12。
优选的，所述反应的温度为50～80℃。
优选的，所述的全回流状态的反应时间为1～8h。
优选的，所述的精馏塔顶的回流比为20:1～1:1。
优选的，所述的反应液送入冷却结晶器的流量为连续加入反应物混合液流量的0.12～0.98倍。
附图说明
图1为本发明结构示意图。
其中：1是混合物料，2是反应釜，3是冷却结晶器，4是连续过滤离心机，5是精馏塔，6是乙醇水馏出物，7是回流滤液，8是依达拉奉滤饼。
具体实施方式
本发明所涉及的依达拉奉的HPLC检测方法为：
色谱柱：KromasilC18柱(150mm×4.6mm×5μm)；
流动相：甲醇-0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用20％磷酸调节pH至3.5)(50:50)；
柱温：30℃；
流速：1ml/min；
进样量：20μl；
UV检测波长：245nm。
实施例1
将苯肼和乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:1的混合液以10L/h的流速泵入反应釜中，加热至60℃，保持精馏塔顶冷凝器为全回流状态，反应8h后，调节精馏塔顶回流比为20:1，使反应产生的副产物乙醇和水从塔顶排出。同时将反应釜中料液以1.2L/h流速泵入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到产物依达拉奉滤饼，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入反应釜中继续反应。所得依达拉奉滤饼经烘干后计算收率为93.5％。
实施例2
将苯肼和乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:4的混合液以10L/h的流速泵入反应釜中，加热至80℃，保持精馏塔顶冷凝器为全回流状态，反应1h后，调节精馏塔顶回流比为14:1，使反应产生的副产物乙醇和水从塔顶排出。同时将反应釜中料液以9.8L/h流速泵入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到产物依达拉奉滤饼，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入反应釜中继续反应。所得依达拉奉滤饼经烘干后计算收率为91.3％。
实施例3
将苯肼和乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:8的混合液以10L/h的流速泵入反应釜中，加热至50℃，保持精馏塔顶冷凝器为全回流状态，反应3h后，调节精馏塔顶回流比为8:1，使反应产生的副产物乙醇和水从塔顶排出。同时将反应釜中料液以5.7L/h流速泵入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到产物依达拉奉滤饼，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入反应釜中继续反应。所得依达拉奉滤饼经烘干后计算收率为92.8％。
实施例4
将苯肼和乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:12的混合液以10L/h的流速泵入反应釜中，加热至70℃，保持精馏塔顶冷凝器为全回流状态，反应6h后，调节精馏塔顶回流比为1:1，使反应产生的副产物乙醇和水从塔顶排出。同时将反应釜中料液以7.3L/h流速泵入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到产物依达拉奉滤饼，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入反应釜中继续反应。所得依达拉奉滤饼经烘干后计算收率为94.1％。
实施例5
将苯肼和乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:2.5的混合液以10L/h的流速泵入反应釜中，加热至55℃，保持精馏塔顶冷凝器为全回流状态，反应4.5h后，调节精馏塔顶回流比为5:1，使反应产生的副产物乙醇和水从塔顶排出。同时将反应釜中料液以3.8L/h流速泵入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到产物依达拉奉滤饼，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入反应釜中继续反应。所得依达拉奉滤饼经烘干后计算收率为90.4％。
实施例6
将苯肼和乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:6.3的混合液以10L/h的流速泵入反应釜中，加热至75℃，保持精馏塔顶冷凝器为全回流状态，反应2.5h后，调节精馏塔顶回流比为10:1，使反应产生的副产物乙醇和水从塔顶排出。同时将反应釜中料液以6.1L/h流速泵入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到产物依达拉奉滤饼，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入反应釜中继续反应。所得依达拉奉滤饼经烘干后计算收率为89.7％。

Claims (6)

1.一种连续制备依达拉奉的方法，其特征在于，包括：
将苯肼和乙酰乙酸乙酯送入反应釜中，所述反应釜顶连通精馏塔，保持所述精馏塔顶冷凝器为全回流状态进行反应，之后调节精馏塔顶的回流比，使反应产生的乙醇和水从塔顶放出，同时将反应釜中料液送入冷却结晶器中析晶，再进入连续过滤离心机中过滤得到依达拉奉，滤液中未反应的苯肼和乙酰乙酸乙酯重新回通入所述反应釜中继续反应。
2.根据权利要求1所述的连续制备依达拉奉的方法，其特征在于，所述的苯肼和所述乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1~1:12。
3.根据权利要求1所述的连续制备依达拉奉的方法，其特征在于，所述反应的温度为50~80℃。
4.根据权利要求1所述的连续制备依达拉奉的方法，其特征在于，所述的全回流状态的反应时间为1~8h。
5.根据权利要求1所述的连续制备依达拉奉的方法，其特征在于，所述的精馏塔顶的回流比为20:1~1:1。
6.根据权利要求1所述的连续制备依达拉奉的方法，其特征在于，所述的反应液送入冷却结晶器的流量为连续加入反应物混合液流量的0.12~0.98倍。
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"A continuous-flow procedure for the synthesis of 4-Benzylidene-pyrazol-5-one derivatives";Jiangang Yu等;《Journal of Flow Chemistry》;20180312;第8卷(第1期);第29-345页 *

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