CN109232427A - 一种依达拉奉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依达拉奉的制备方法，其为：在混合溶剂（醇类+水）中，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在催化剂作用下反应制备依达拉奉，然后降至一定温度，析晶，过滤，直接得到依达拉奉粗品。本发明以苯肼与乙酰乙酸乙酯为原料，在混合溶剂中催化剂作用下，制备高收率和纯度的依达拉奉，工艺简单，反应条件温和可控，能耗低，后处理容易，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种依达拉奉的制备方法。
背景技术
依达拉奉（Edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮），是由日本三菱化学公司研制开发的脑保护剂，于2001年6月1日在日本上市。该药品的作用机制是通过清除脑部自由基，抑制脂质过氧化反应，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，从而起到保护脑组织的作用。2015年6月，日本批准了依达拉奉用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS），随后依拉达奉在韩国也很快获批。2017年5月FDA批准依达拉奉用于ALS治疗，其作用机理为清除ROS，阻断ALS患者氧化应激通路。而氧化应激是ALS发病机制中一个很重要的环节。动物实验及临床II期、III期试验表明，依达拉奉可减轻神经细胞氧化应激反应，减少3-NT和SOD1沉积，减轻患者运动功能障碍。其分子结构式如下。
。
文献报道的依达拉奉的合成路线主要有两种：（1）苯肼与丁酮酰胺（全国原料药工艺汇编，1980，737-739）在水中于50℃进行缩合反应，收率97%，但丁酮酰胺不易得；（2）苯肼与乙酰乙酸乙酯直接反应或者在水、乙醇或乙酸中反应得到：（a）二者直接反应剧烈，反应温度不易控制，产生的杂质较多，后续需大量的溶剂进行重结晶处理（CN 103588709）；（b）在乙醇中反应，反应完毕需要低温析晶或者减压蒸除溶剂，然后再萃取等，操作繁琐，样品纯度和收率不稳定（US4857542）；（c）在乙酸中反应温度较高，后续需要减压蒸除乙酸，再用乙酸乙酯萃取（WO2006//71730），操作复杂繁琐，另外乙酸沸点较高，酸性较强，采用该工艺能耗较高及设备腐蚀，不适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的上述缺陷，提供一种低成本、高产率及高纯度的依达拉奉合成工艺。
本发明方法包括如下顺序的步骤。
以乙酰乙酸乙酯为起始原料，加入到含有混合溶剂的容器中，然后加入催化剂，降至0-20℃。
将苯肼缓慢滴加入上述溶液，控制反应温度0-20℃，滴毕，升至50-100℃；反应1-8小时，停止加热。
将上述反应液降温至0-30℃，继续搅拌1-5小时，停止搅拌，过滤，干燥，得类白色结晶状粉末固体。
本发明与现有的依达拉奉合成方法相比，因为采用混合溶剂及适量催化剂，提高了收率（80%以上），且原料便宜易得；工艺操作简便，成本低，产品质量好（纯度达到99%以上）。因此，使用本发明制备依达拉奉，低成本、高产率、高纯度、低能耗，无三废，解决了目前依达拉奉合成中存在的问题。
具体实施方式
下面结合具体实验实例对本发明做进一步详细描述。
氮气保护下，将13g乙酰乙酸乙酯与0.6乙酸溶于54ml乙醇和水（1:1.5）的混合溶剂中，降至0℃，向其中缓慢滴加10.8g苯肼，控制反应温度在0-15℃，滴毕，升温至50℃，反应8小时，停止加热，降温至30℃，继续搅拌4小时，过滤，干燥，得14.8g类白色粉末，收率85%。
氦气保护下，将26g乙酰乙酸乙酯与6g乙酸溶于216ml甲醇和水（1:10）的混合溶剂中，降至10℃，向其中缓慢滴加21.6g苯肼，控制反应温度在10-20℃，滴毕，升温至70℃，反应5小时，停止加热，降温至20℃，继续搅拌1小时，过滤，干燥，得31.32g类白色粉末，收率90%。
氮气保护下，将17.33g乙酰乙酸乙酯与8g乙酸溶于115ml异丙醇和水（2:1）的混合溶剂中，降至15℃，向其中缓慢滴加14.4g苯肼，控制反应温度在15-20℃，滴毕，升温至75℃，反应4小时，停止加热，降温至25℃，继续搅拌2小时，过滤，干燥，得20.88g类白色粉末，收率90%。
氮气保护下，将13g乙酰乙酸乙酯与12g乙酸溶于65ml 1-丙醇和水（5:1）的混合溶剂中，降至15℃，向其中缓慢滴加10.8g苯肼，控制反应温度在15-20℃，滴毕，升温至86℃，反应3小时，停止加热，降温至15℃，继续搅拌3小时，过滤，干燥，得15.14g类白色粉末，收率87%。
氦气保护下，将39g乙酰乙酸乙酯与10.8g乙酸溶于96ml正丁醇和水（8:1）的混合溶剂中，降至5℃，向其中缓慢滴加32.4g苯肼，控制反应温度在5-15℃，滴毕，升温至78℃，反应5小时，停止加热，降温至10℃，继续搅拌2小时，过滤，干燥，得47.5g类白色粉末，收率91%。
氮气保护下，将65g乙酰乙酸乙酯与90g乙酸溶于56.7ml叔丁醇醇和水（10:1）的混合溶剂中，降至5℃，向其中缓慢滴加56.7g苯肼，控制反应温度在5-15℃，滴毕，升温至90℃，反应2小时，停止加热，降温至0℃，继续搅拌5小时，过滤，干燥，得74g类白色粉末，收率85%。
氮气保护下，将10g乙酰乙酸乙酯与0.48g乙酸溶于50ml乙醇和水（1:1.5）的混合溶剂中，降至0℃，向其中缓慢滴加8.64g苯肼，控制反应温度在0-10℃，滴毕，升温至84℃，反应3小时，停止加热，降温至30℃，继续搅拌1小时，过滤，干燥，得11.0g类白色粉末，收率82.2%。
氮气保护下，将10g乙酰乙酸乙酯与9.6g乙酸溶于50ml乙醇和水（1:1.5）的混合溶剂中，降至5℃，向其中缓慢滴加8.64g苯肼，控制反应温度在5-15℃，滴毕，升温至75℃，反应5小时，停止加热，降温至20℃，继续搅拌2小时，过滤，干燥，得8.84g类白色粉末，收率66.1%。
氮气保护下，将10g乙酰乙酸乙酯与0.48g乙酸溶于50ml乙醇和水（2:1）的混合溶剂中，降至10℃，向其中缓慢滴加8.64g苯肼，控制反应温度在10-20℃，滴毕，升温至60℃，反应8小时，停止加热，降温至5℃，继续搅拌1小时，过滤，干燥，得9.77g类白色粉末，收率73%。
氮气保护下，将10g乙酰乙酸乙酯与0.48g乙酸溶于50ml乙醇和水（1:2）的混合溶剂中，降至15℃，向其中缓慢滴加8.64g苯肼，控制反应温度在15-20℃，滴毕，升温至75℃，反应7小时，停止加热，降温至10℃，继续搅拌3小时，过滤，干燥，得12.4g类白色粉末，收率92.7%。
Claims (9)
1.一种依达拉奉的制备方法，其特征在于包括下列步骤，在惰性气体保护下，将乙酰乙酸乙酯与催化剂溶于一定量的混合溶剂中，降至一定温度，向其中滴加苯肼，控制反应温度，滴毕，升至一定温度，继续反应一段时间，反应完毕，降至一定温度，析晶，过滤，得到依达拉奉粗品：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂为醇类与水的混合溶剂：所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或几种，优选乙醇，醇类与水的体积比例为1:0.1~10（ml /ml），优选1:0.25~4（ml /ml）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述苯肼与混合溶剂的质量体积比为1:0.5~10（g/ml）,优选1:0.5~5（g/ml）。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为盐酸、磷酸、亚磷酸、甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、柠檬酸和酒石酸中的一种或几种，优选乙酸。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述苯肼与催化剂的摩尔比为1:0.1~3，优选1:0.1~2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在惰性气体保护下将乙酰乙酸乙酯与催化剂溶于一定量的混合溶剂中，降至0-20℃，优选0-10℃；向其中滴加苯肼，控制反应温度0-20℃，优选5-15℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述苯肼与乙酰乙酸乙酯在惰性气体保护下的升温后的反应温度为50-100℃；优选70-90℃；反应时间1-8小时，优选1-5h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：依达拉奉的析晶温度为0-30℃，优选15-25℃；析晶时间为1-5小时，优选1-2小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.8~1.5：1，优选0.8~1.1:1。
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