CN110773088A - 一种微反应器及其连续化合成山环素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微反应器，包括两个微反应器和一个搅拌箱，所述搅拌箱内设有第一搅拌装置，所述搅拌箱的下端连接有第一出液管，所述第一出液管的一端连接有第一增压泵，两个微反应器的下端均连接有第二出液管，其中一个第二出液管的一端连接有第二增压泵，所述第一增压泵和第二增压泵的一端均连接有输液管，两个微反应器的上端均连接有连接盒；本发明还提出了一种微反应器连续化合成山环素的方法。本发明整个合成工艺具有连续化、生产效率高、生产周期短、节能环保、副反应少、产品质量佳、生产成本低等特点，此外，管道化装置简单，投资少，工艺安全性好，反应条件易控，具有很大的工业化前景。

Description

一种微反应器及其连续化合成山环素的方法
技术领域
本发明涉及山环素技术领域，尤其涉及一种微反应器及其连续化合成山环素的方法。
背景技术
山环素，又称去甲基去氧四环素，是合成米诺环素的重要中间体。目前已经工业化的山环素的合成技术主要是以去甲基金霉素为原料经脱氯和脱羟基制备而得。
美国专利US2999111以去甲基金霉素为原料，用甲醇作溶剂，5％Pd/C催化加氢，直接得到山环素，能够达到30％的收率。该技术缺点是收率低，产物纯度差。
美国专利US3160661以去甲基四环素为原料，用DMF-氢溴酸作溶剂，5％Pd/C催化加氢，产物为山环素，收率：80％。该技术缺点是原料不易得到，成本高。
文献(中国医药工业杂志，2008，325-327)报道了用先碱性条件下，用5％Pd/C高压催化加氢还原去甲基金霉素，得到去甲基四环素后再酸性条件下，用5％Pd/C高压催化加氢还原得到山环素，两步收率54％。该技术缺点是收率低，分两步，操作繁琐。
DE2232900以去甲基金霉素为原料，用甲酸作溶剂，5％Rh/C催化加氢，直接得到山环素，能够达到70％的收率。该技术缺点是收率低，后处理提纯困难。
CN103387511B以去甲基金霉素为原料，醇和酸作混合溶剂，Rh/C催化加氢，直接得到山环素溶液，再经大孔吸附树脂纯化，冷冻结晶得到山环素成品，能够达到85％的收率。该技术缺点是后提繁琐，成本高，收率低。
以上各种方法的催化加氢阶段均采用传统间歇釜式生产工艺，生产周期长，氢气消耗量大，且需要用到大量的有机溶剂，不利于工艺的规模化、连续化生产，且氢化反应压力过高，容易造成安全隐患，为此，我们提出了一种微反应器及其连续化合成山环素的方法来解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种微反应器及其连续化合成山环素的方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种微反应器，包括两个微反应器和一个搅拌箱，所述搅拌箱内设有第一搅拌装置，所述搅拌箱的下端连接有第一出液管，所述第一出液管的一端连接有第一增压泵，两个微反应器的下端均连接有第二出液管，其中一个第二出液管的一端连接有第二增压泵，所述第一增压泵和第二增压泵的一端均连接有输液管，两个微反应器的上端均连接有连接盒，两个输液管的上端分别连接在两个连接盒的一侧，所述连接盒的一侧通过连接件固定有气体分布器，所述气体分布器的下端一侧连接有输气管，两个输气管的一端分别连接在两个连接盒的一侧，所述微反应器内设有第二搅拌装置，所述微反应器的一周等间距设有四个固定杆，同一侧的两个固定杆为一组，同一组内两个固定杆的一侧共同可拆卸连接有安装板，两个安装板之间共同固定有支撑板，四个固定杆之间共同固定有固定板，所述固定板上设有开口，所述微反应器的下端贯穿开口和支撑板的侧壁并延伸至支撑板的下端。
优选地，所述第一搅拌装置包括分别贯穿设置在搅拌箱两侧的第一搅拌杆和第二搅拌杆，所述搅拌箱的上端固定有第二电机安装座，所述第二电机安装座上固定有第二驱动电机，所述第二驱动电机的输出轴通过第二联轴器连接在第一搅拌杆的上端，所述搅拌箱的一侧固定有固定块，所述固定块的一侧固定有第三电机安装座，所述第三电机安装座上安装有第三驱动电机，所述第三驱动电机的输出轴通过第三联轴器连接在第二搅拌杆的一端，且第二搅拌杆贯穿固定块，所述第一搅拌杆的一周等间距固定有两个以上第一搅拌叶，所述第二搅拌杆的一周等间距固定有两个以上第二搅拌叶。
优选地，所述第二搅拌装置包括分别贯穿设置在两个微反应器和两个连接盒上端的两个第三搅拌杆，所述连接盒的上端通过固定件固定有第一电机安装座，所述第一电机安装座上固定有第一驱动电机，所述第一驱动电机的输出轴通过第一联轴器连接在第三搅拌杆的上端，所述第三搅拌杆的一周等间距固定有两个以上第三搅拌叶。
优选地，两个安装板上设有四个通孔，四个固定杆的一侧均设有两个和通孔对应的螺纹盲孔，所述通孔内贯穿设有螺钉，所述螺钉的一端延伸至螺纹盲孔内。
优选地，所述固定板和搅拌箱的上端一侧固定有支撑杆，所述支撑杆的上端固定有控制盒，所述固定板的一侧固定有固定环，所述固定环贯穿设置在输液管上，所述搅拌箱的一侧连接有进料管，所述搅拌箱的下端四角均固定有承载杆，所述第一出液管和输液管上均设有阀门，所述第一增压泵的下端固定有承载台，所述固定杆的下端固定有支撑座。
本发明还提出了一种微反应器连续化合成山环素的方法，包括以下步骤：
S1、将去甲基金霉素溶于有机溶剂中，搅拌均匀，碱性物质调pH至7.0-9.0；
S2、将上述得到的含有去甲基金霉素的混合物通过第一增压泵输入装载有加氢催化剂的其中一个微反应器中，同时经气体分布器连续通入氢气进行催化氢化，控制反应温度与停留时间得到去甲基四环素和有机溶剂的混合物；
S3、将经过S2的混合物用酸性物质调pH至1.0-5.0后，通过第二增压泵输入装载有加氢催化剂的另外一个微反应器中，同时经气体分布器连续通入氢气进行催化氢化，控制反应温度与停留时间得到山环素和有机溶剂的混合物；
S4、将山环素溶液调结晶、鼓风干燥机干燥后，得到山环素成品。
优选地，所述S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，碱性物质为氢氧化钠、三乙胺或氨水。
优选地，所述S2中，加氢催化剂为20-100目的钯碳、铑碳或雷尼镍催化剂，反应温度40-75℃，反应体系的压力为0.5-1.0MPa，停留时间为100-300s。
优选地，所述S3中，反应温度30-60℃，反应体系的压力为0.5-1.0MPa，停留时间为300-900s。
优选地，所述S4中，结晶终点为pH0-1.0，鼓风干燥温度为60-80℃。
本发明的有益效果是：
1、本发明采用去甲基金霉素为原料，原料简单易得，节约成本，同时后处理简单有效，成本低廉；
2、本发明大大降低了氢气和催化剂的用量，降低了成本，同时还大大提高了氢化反应的安全系数；
综上所述，本发明整个合成工艺具有连续化、生产效率高、生产周期短、节能环保、副反应少、产品质量佳、生产成本低等特点，此外，管道化装置简单，投资少，工艺安全性好，反应条件易控，具有很大的工业化前景。
附图说明
图1为本发明提出的一种微反应器的结构示意图；
图2为本发明提出的一种微反应器第一搅拌装置的结构示意图；
图3为本发明提出的一种微反应器的A处放大图；
图4为本发明提出的一种微反应器的B处放大图。
图中：1第一电机安装座、2第一驱动电机、3连接盒、4支撑杆、5输液管、6固定环、7第二电机安装座、8第二驱动电机、9第二联轴器、10进料管、11搅拌箱、12承载杆、13第一出液管、14阀门、15承载台、16支撑座、17第一增压泵、18支撑板、19第二出液管、20安装板、21微反应器、22固定板、23固定杆、24输气管、25固定件、26第一联轴器、27气体分布器、28第一搅拌叶、29第一搅拌杆、30第二搅拌叶、31第二搅拌杆、32第三驱动电机、33第三电机安装座、34第三联轴器、35固定块、36第二增压泵、37螺钉、38控制盒。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
参照图1-4，一种微反应器，包括两个微反应器21和一个搅拌箱11，搅拌箱11内设有第一搅拌装置，便于对溶有甲基金霉素的有机溶剂进行搅拌，搅拌箱11的下端连接有第一出液管13，第一出液管13的一端连接有第一增压泵17，在第一增压泵17的作用下，方便将搅拌后的混合物输送到其中一个微反应器21内。
在本发明中，两个微反应器21的下端均连接有第二出液管19，其中一个第二出液管19的一端连接有第二增压泵36，第一增压泵17和第二增压泵36的一端均连接有输液管5，利用输液管5方便输送混合溶液，两个微反应器21的上端均连接有连接盒3，两个输液管5的上端分别连接在两个连接盒3的一侧，连接盒3的一侧通过连接件固定有气体分布器27，在气体分布器27的作用下，方便通入氢气进行催化氢化。
在本发明中，气体分布器27的下端一侧连接有输气管24，两个输气管24的一端分别连接在两个连接盒3的一侧，将气体通过输气管24输送到微反应器21内，微反应器21内设有第二搅拌装置，方便对混合物进行再次搅拌，使之充分反应，加快反应速度。
在本发明中，微反应器21的一周等间距设有四个固定杆23，同一侧的两个固定杆23为一组，同一组内两个固定杆23的一侧共同可拆卸连接有安装板20，两个安装板20之间共同固定有支撑板18，利用支撑板18方便提高固定杆23之间的牢固度，四个固定杆23之间共同固定有固定板22，固定板22上设有开口，微反应器21的下端贯穿开口和支撑板18的侧壁并延伸至支撑板18的下端，利用固定板22方便对微反应器21进行支撑和限位。
在本发明中，第一搅拌装置包括分别贯穿设置在搅拌箱11两侧的第一搅拌杆29和第二搅拌杆31，搅拌箱11的上端固定有第二电机安装座7，第二电机安装座7上固定有第二驱动电机8，第二驱动电机8和外接部件连接，便于其稳定运行，方便工作人员进行操控，第二驱动电机8的输出轴通过第二联轴器9连接在第一搅拌杆29的上端，第二驱动电机8的输出轴转动带动第一搅拌杆29转动。
在本发明中，搅拌箱11的一侧固定有固定块35，起到支撑的作用，固定块35的一侧固定有第三电机安装座33，第三电机安装座33上安装有第三驱动电机32，第三驱动电机32和外接部件连接，便于其稳定运行，方便工作人员进行操控，第三驱动电机32的输出轴通过第三联轴器34连接在第二搅拌杆31的一端，且第二搅拌杆31贯穿固定块35，第一搅拌杆29的一周等间距固定有两个以上第一搅拌叶28，第二搅拌杆31的一周等间距固定有两个以上第二搅拌叶30，第三驱动电机32的输出轴转动带动第二搅拌杆31转动，进而带动第二搅拌叶30转动，方便对混合溶液进行充分搅拌。
在本发明中，第二搅拌装置包括分别贯穿设置在两个微反应器21和两个连接盒3上端的两个第三搅拌杆，连接盒3的上端通过固定件25固定有第一电机安装座1，第一电机安装座1上固定有第一驱动电机2，第一驱动电机2的输出轴通过第一联轴器26连接在第三搅拌杆的上端，第三搅拌杆的一周等间距固定有两个以上第三搅拌叶，第一驱动电机2和外接部件连接，便于其稳定运行，方便工作人员进行操控，第一驱动电机2的输出轴转动带动第三搅拌杆转动，进而带动第三搅拌叶转动，便于使混合溶液加快反应速度。
在本发明中，两个安装板20上设有四个通孔，四个固定杆23的一侧均设有两个和通孔对应的螺纹盲孔，通孔内贯穿设有螺钉37，螺钉37的一端延伸至螺纹盲孔内，利用螺钉37方便将安装板20牢固固定在固定杆23上，提高强度。
在本发明中，固定板22和搅拌箱11的上端一侧固定有支撑杆4，支撑杆4的上端固定有控制盒38，方便控制温度和时间，固定板22的一侧固定有固定环6，固定环6贯穿设置在输液管5上，便于对输液管5进行限位，搅拌箱11的一侧连接有进料管10，方便添加原料，搅拌箱11的下端四角均固定有承载杆12，起到支撑的作用，第一出液管13和输液管5上均设有阀门14，第一增压泵17的下端固定有承载台15，固定杆23的下端固定有支撑座16，起到稳定支撑的作用。
本发明还提出了一种微反应器连续化合成山环素的方法，包括以下步骤：
S1、将去甲基金霉素溶于有机溶剂中，搅拌均匀，碱性物质调pH至7.0-9.0，有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，碱性物质为氢氧化钠、三乙胺或氨水；
S2、将上述得到的含有去甲基金霉素的混合物通过第一增压泵17输入装载有加氢催化剂的其中一个微反应器21中，同时经气体分布器27连续通入氢气进行催化氢化，控制反应温度与停留时间得到去甲基四环素和有机溶剂的混合物，加氢催化剂为20-100目的钯碳、铑碳或雷尼镍催化剂，反应温度40-75℃，反应体系的压力为0.5-1.0MPa，停留时间为100-300s；
S3、将经过S2的混合物用酸性物质调pH至1.0-5.0后，通过第二增压泵36输入装载有加氢催化剂的另外一个微反应器21中，同时经气体分布器27连续通入氢气进行催化氢化，控制反应温度与停留时间得到山环素和有机溶剂的混合物，反应温度30-60℃，反应体系的压力为0.5-1.0MPa，停留时间为300-900s；
S4、将山环素溶液调结晶、鼓风干燥机干燥后，得到山环素成品，结晶终点为pH0-1.0，鼓风干燥温度为60-80℃。
在本发明中，使用时，将50g去甲基金霉素和210ml甲醇通过进料管10加入到搅拌箱11内，然后第二驱动电机8输出轴转动带动第一搅拌杆29转动，第一搅拌杆29转动带动第一搅拌叶28转动，第三驱动电机32输出轴转动带动第二搅拌杆31转动，第二搅拌杆31带动第二搅拌叶30转动，使其充分混合均匀，同时将氢氧化钠调pH至8.70，将上述混合物通过第一增压泵17输入装载有60目铑碳催化剂的其中一个微反应器21中，同时经气体分布器27连续通入氢气进行催化氢化，该微反应器管径8mm，管长5m，反应温度72℃，反应压力0.9MPa，停留时间150s，催化脱氯加氢反应结束后，用浓硫酸将反应液调pH至0.9，将上述混合物通过第二增压泵36输入装载有60目铑碳催化剂的另一个微反应器21中，同时经气体分布器27连续通入氢气进行催化氢化，利用第一驱动电机2输出轴转动带动第三搅拌杆转动，继而带动第三搅拌叶转动，使其加快进行催化氢化，另一个微反应器管径6mm，管长15m，反应温度55℃，反应压力0.8MPa，停留时间500s，催化脱羟基加氢反应结束后，将反应液过滤，浓盐酸调pH至0.4，室温养晶2h后抽滤，30mL甲醇洗滤饼，然后将温度调至60℃，再经鼓风干燥至恒重得到产品山环素。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种微反应器，包括两个微反应器(21)和一个搅拌箱(11)，其特征在于：所述搅拌箱(11)内设有第一搅拌装置，所述搅拌箱(11)的下端连接有第一出液管(13)，所述第一出液管(13)的一端连接有第一增压泵(17)，两个微反应器(21)的下端均连接有第二出液管(19)，其中一个第二出液管(19)的一端连接有第二增压泵(36)，所述第一增压泵(17)和第二增压泵(36)的一端均连接有输液管(5)，两个微反应器(21)的上端均连接有连接盒(3)，两个输液管(5)的上端分别连接在两个连接盒(3)的一侧，所述连接盒(3)的一侧通过连接件固定有气体分布器(27)，所述气体分布器(27)的下端一侧连接有输气管(24)，两个输气管(24)的一端分别连接在两个连接盒(3)的一侧，所述微反应器(21)内设有第二搅拌装置，所述微反应器(21)的一周等间距设有四个固定杆(23)，同一侧的两个固定杆(23)为一组，同一组内两个固定杆(23)的一侧共同可拆卸连接有安装板(20)，两个安装板(20)之间共同固定有支撑板(18)，四个固定杆(23)之间共同固定有固定板(22)，所述固定板(22)上设有开口，所述微反应器(21)的下端贯穿开口和支撑板(18)的侧壁并延伸至支撑板(18)的下端。
2.根据权利要求1所述的一种微反应器，其特征在于：所述第一搅拌装置包括分别贯穿设置在搅拌箱(11)两侧的第一搅拌杆(29)和第二搅拌杆(31)，所述搅拌箱(11)的上端固定有第二电机安装座(7)，所述第二电机安装座(7)上固定有第二驱动电机(8)，所述第二驱动电机(8)的输出轴通过第二联轴器(9)连接在第一搅拌杆(29)的上端，所述搅拌箱(11)的一侧固定有固定块(35)，所述固定块(35)的一侧固定有第三电机安装座(33)，所述第三电机安装座(33)上安装有第三驱动电机(32)，所述第三驱动电机(32)的输出轴通过第三联轴器(34)连接在第二搅拌杆(31)的一端，且第二搅拌杆(31)贯穿固定块(35)，所述第一搅拌杆(29)的一周等间距固定有两个以上第一搅拌叶(28)，所述第二搅拌杆(31)的一周等间距固定有两个以上第二搅拌叶(30)。
3.根据权利要求1所述的一种微反应器，其特征在于：所述第二搅拌装置包括分别贯穿设置在两个微反应器(21)和两个连接盒(3)上端的两个第三搅拌杆，所述连接盒(3)的上端通过固定件(25)固定有第一电机安装座(1)，所述第一电机安装座(1)上固定有第一驱动电机(2)，所述第一驱动电机(2)的输出轴通过第一联轴器(26)连接在第三搅拌杆的上端，所述第三搅拌杆的一周等间距固定有两个以上第三搅拌叶。
4.根据权利要求1所述的一种微反应器，其特征在于：两个安装板(20)上设有四个通孔，四个固定杆(23)的一侧均设有两个和通孔对应的螺纹盲孔，所述通孔内贯穿设有螺钉(37)，所述螺钉(37)的一端延伸至螺纹盲孔内。
5.根据权利要求1所述的一种微反应器，其特征在于：所述固定板(22)和搅拌箱(11)的上端一侧固定有支撑杆(4)，所述支撑杆(4)的上端固定有控制盒(38)，所述固定板(22)的一侧固定有固定环(6)，所述固定环(6)贯穿设置在输液管(5)上，所述搅拌箱(11)的一侧连接有进料管(10)，所述搅拌箱(11)的下端四角均固定有承载杆(12)，所述第一出液管(13)和输液管(5)上均设有阀门(14)，所述第一增压泵(17)的下端固定有承载台(15)，所述固定杆(23)的下端固定有支撑座(16)。
6.一种微反应器连续化合成山环素的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将去甲基金霉素溶于有机溶剂中，搅拌均匀，碱性物质调pH至7.0-9.0；
S2、将上述得到的含有去甲基金霉素的混合物通过第一增压泵(17)输入装载有加氢催化剂的其中一个微反应器(21)中，同时经气体分布器(27)连续通入氢气进行催化氢化，控制反应温度与停留时间得到去甲基四环素和有机溶剂的混合物；
S3、将经过S2的混合物用酸性物质调pH至1.0-5.0后，通过第二增压泵(36)输入装载有加氢催化剂的另外一个微反应器(21)中，同时经气体分布器(27)连续通入氢气进行催化氢化，控制反应温度与停留时间得到山环素和有机溶剂的混合物；
S4、将山环素溶液调结晶、鼓风干燥机干燥后，得到山环素成品。
7.根据权利要求6所述的一种微反应器连续化合成山环素的方法，其特征在于：所述S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，碱性物质为氢氧化钠、三乙胺或氨水。
8.根据权利要求6所述的一种微反应器连续化合成山环素的方法，其特征在于：所述S2中，加氢催化剂为20-100目的钯碳、铑碳或雷尼镍催化剂，反应温度40-75℃，反应体系的压力为0.5-1.0MPa，停留时间为100-300s。
9.根据权利要求6所述的一种微反应器连续化合成山环素的方法，其特征在于：所述S3中，反应温度30-60℃，反应体系的压力为0.5-1.0MPa，停留时间为300-900s。
10.根据权利要求6所述的一种微反应器连续化合成山环素的方法，其特征在于：所述S4中，结晶终点为pH0-1.0，鼓风干燥温度为60-80℃。
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