CN110730663B - 阿帕替尼和c-Met抑制剂联合在制备***的药物中的用途 - Google Patents

阿帕替尼和c-Met抑制剂联合在制备***的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

阿帕替尼和c‑Met抑制剂联合在制备***的药物中的用途。阿帕替尼与化合物(1)或其可药用盐联合在制备***的药物中的用途。

Description

阿帕替尼和c-Met抑制剂联合在制备***的药物中的 用途
本申请要求申请日为2017年9月22日的中国专利申请CN201710865846.5的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
阿帕替尼和c-Met抑制剂联合在制备***的药物中的用途。
背景技术
肿瘤是一种常见的多发疾病，其中恶性肿瘤已严重影响人类的生存时间和生活质量。随着医学进步，研究发现肿瘤增殖一般通过多种通路调控，单一靶点药物已难以满足多种复发难治性肿瘤的临床治疗。联合使用一种以上靶点各异又相互关联的抗肿瘤药物，充分发挥各组分优势，既能提高单药的抗肿瘤活性又可降低药物毒性，是一种被普遍接受的抗肿瘤疗法。
目前，对血管内皮生长因子(VEGF)和肝细胞生长因子受体或酪氨酸蛋白激酶Met(c-Met)在抗肿瘤治疗的研究已逐步深入。肿瘤新生血管生成是指肿瘤细胞诱发的毛细血管新生及微循环网形成的过程，多种信号分子被报道参与调控肿瘤新生血管的生成，其中VEGF是迄今证实最为重要的正性调控蛋白，VEGF通过与其受体亚型VEGFR-2结合，引起VEGFR-2磷酸化，并进而激活一系列级联反应，引起血管内皮细胞增殖，诱导血管生成；c-Met激酶是蛋白酪氨酸激酶(PTK)的一个重要成员，c-Met激酶在正常细胞和肿瘤细胞中均有表达，其持续激活是组织细胞癌变或癌细胞增殖亢进的重要原因，c-Met异常发现于多种类型的肿瘤，例如肝癌、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌等。很多研究发现表明同时抑制c-Met和VEGFRs小分子抑制剂可能产生更广泛和更多有效的抗肿瘤功效([J].Molecular cancertherapeutics，2013，12(6)：913-924)，其中Lynn的报道表明给予抗VEGF抗体贝伐珠单抗可以有效阻止c-Met依赖型肿瘤的转移和侵袭([J].Cancer discovery，2012，2(3)：211-213)。
WO2012044577公开了一种c-Met/VEGF双靶点化合物、以及含选自一种或多种c-Met抑制剂与阿帕替尼的组合物用于治疗骨癌和***癌。WO2017127495公开了一种长效死亡激动剂和激酶抑制剂联合用于治疗敏感性癌症，其中激酶抑制剂选自包含阿帕替尼在内VEGFR抑制剂和c-Met抑制剂。Yongxin Ren等人报道c-Met抑制剂Savolitinib与VEGFR抑制剂Fruquintinib联合在透明细胞肾细胞癌异种移植模型中抑瘤效果，其结果显示，与单独给药相比，联合用药显示出更好的肿瘤抑制作用，并对肾细胞癌的临床治疗具有启示意义([J].Molecular Targets and Cancer Therapeutics；November 5-9，2015；Boston，MA)。Yakes等人报道VEGFR2/MET双靶点抑制剂Cabozantinib的体内外研究表明可同时抑制转移，血管生成和肿瘤生长([J].Molecular cancer therapeutics，2011，10(12)：2298-2308)。虽然已有多种VEGFR抑制剂和c-Met抑制剂联合用于***，但是进入临床试验的后的高失败率也不容忽视，目前进入III期临床的c-Met抑制剂仅有阿斯利康的savolitinib和Angion公司的BB-3，但根据2016年公开的savolitinib用于治疗晚期***状肾细胞癌的单臂研究显示，在MET驱动组患者中，其客观缓解率也仅为18％，而不良反应发生率较高，一名患者因savolitinib引发肝性脑病死亡([J].Journal of ClinicalOncology，2017：JCO.2017.72.2967)；因此选择合适的VEGFR抑制剂和c-Met抑制剂联用用于治疗复发难治性肿瘤依然是临床研究有待解决的难题。
本发明提供了一种新的VEGFR抑制剂和新的c-Met抑制剂用于制备***药物，其中VEGFR抑制剂选自阿帕替尼或其可药用盐，其结构如下所示：
Figure GPA0000281579520000041
阿帕替尼于2014年在中国批准上市的VEGFR2抑制剂，用于治疗胃癌，专利CN1281590C公开了其制备方法；c-Met抑制剂选自化合物(1)或其可药用盐，其结构如下所示：
Figure GPA0000281579520000042
专利WO2014180182公开了化合物(1)的制备方法、制备治疗癌症的药物中的用途，以及同时调节VEGFR和c-Met酪氨酸激酶的催化活性的用途。
发明内容
本发明涉及阿帕替尼或其可药用盐联合一种c-Met抑制剂在制备***的药物中的用途。
在本发明优选的实施例方案中，所述c-Met抑制剂选自化合物(1)或其可药用盐，
Figure GPA0000281579520000043
在本发明另外优选的实施例方案中，所述c-Met抑制剂还可选自SPH-3348、SAIT-301、HOPE-777、ABBV-399、SAB-Y14、Sym-015、sitravatinib、JNJ-61186372、NOV-1105、crizotinib、ARGX-111、cabozantinib、emibetuzumab、ABT-700、MM-131、ficlatuzumab、onartuzumab、CBA-0710、FS-101、KTN-0073、HH-SCC-244、capmatinib、savolitinib、TAS-115、JNJ-38877618、OMO-1、HS-10241、merestinib、tepotinib、MP-0250、altiratinib、BB-3、SIMM-559、Eos-004、doxorubicin、ningetinib、RXDX-106、PLB-1001、AMC-303、NDX-1017、glesatinib、OMO-2、ASLAN-002、NK4、bispecific-centyrins、SAR-125844、CM-118、ABN-401、REG-101、BPI-9016M、ChronSeal、AL-2846、REG-103、HQP-8361、PRS-110、NX-125、QBH-196、KRC-00831、LS-177、PIG-KM、APG-8361、bicyclol valine ester、Debio-1144、X-379、SL-188、SL-186、SL-012、SCR-1515、LMV-12，优选自Sym-015、sitravatinib、emibetuzumab、ficlatuzumab、capmatinib、savolitinib、crizotinib、TAS-115、merestinib、tepotinib、MP-0250、BB-3、glesatinib、glesatinib glycolate、ASLAN-002、SAR-125844、APG-8361。
在本发明优选的实施例方案中，所述肿瘤选自恶性肿瘤、良性肿瘤；所述恶性肿瘤选自恶性上皮肿瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、脑部肿瘤、混合型肿瘤、儿童恶性肿瘤；所述恶性上皮肿瘤选自肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、小肠癌、贲门癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、外阴癌、睾丸癌、***癌、***癌、肾癌、膀胱癌、***癌、胆囊癌、胆管癌、畸胎瘤、心脏肿瘤；所述头颈部肿瘤选自鼻咽癌、喉癌、甲状腺癌、舌癌、口腔癌；所述肉瘤选自Askin瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤；所述骨髓瘤选自孤立型骨髓瘤、多发型骨髓瘤、弥漫型骨髓瘤、白血病型骨髓瘤、髓外型骨髓瘤；所述白血病选自急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多毛细胞性白血病、T细胞淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T细胞白血病；所述淋巴瘤选自非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；所述脑部肿瘤选自神经上皮组织肿瘤、颅神经和脊髓神经肿瘤、脑膜组织肿瘤；所述儿童恶性肿瘤选自肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、儿童生殖细胞肿瘤。
在本发明另外一个优选的实施例方案中，所述肺癌选自所述肺癌选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌，优选非小细胞肺癌；所述乳腺癌选自所述乳腺癌选自激素受体(HR)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性乳腺癌、三阴乳腺癌；所述肾癌选自透明肾细胞癌、***状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌、集合管癌；所述神经上皮组织肿瘤选自优选星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤；所述肝癌选自原发性肝癌、继发性肝癌，所述原发性肝癌选自肝细胞癌、胆管细胞癌、混合性肝癌；所述结直肠癌选自结肠癌、直肠癌。
在本发明优选的上述实施例方案中，所述肿瘤选自VEFGR过度表达型和/或c-Met中度表达肿瘤、VEFGR过度表达型和/或c-Met过度表达型肿瘤。
在本发明优选的上述实施例方案中，所述肿瘤选自中晚期肿瘤、复发难治性肿瘤、经一线化疗药物治疗失败和/或复发肿瘤、放疗失败和/或复发肿瘤、靶向药物治疗失败和/或复发肿瘤的一种或多种，化疗药物选自烷化剂、铂络合剂、代谢拮抗剂、植物生物碱(如长春碱类、三尖杉酯碱类)、激素抗癌剂、蛋白酶体抑制剂、芳香化酶抑制剂、免疫调节剂的一种或多种；在另外优选的实施例方案中，所述化疗药物包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨、氟维司群、培美曲塞、蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素、长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇脂质体、伊立替康、长春瑞滨、米托蒽醌、长春氟宁、拓扑替康、亮丙瑞林、戈舍瑞林、度他雄胺、氟维司群、***、他莫昔芬、硼替佐米、来那度胺等、依西美坦、来曲唑、阿那曲唑。
在本发明优选的上述实施例方案中，所述的靶向药物选自EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂、CDK抑制剂、MEK抑制剂、VEGF抗体和VEGFR抑制剂、mTOR抑制剂中的一种或多种治疗。这些靶向药物是本领域熟知的，例如EGFR抑制剂可以选自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、和阿法替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗中的一种或几种；ALK抑制剂可以选自克唑替尼、和色瑞替尼、阿西替尼、Brigatinib；VEGF抗体选自贝伐珠单抗；VEGFR抑制剂选自舒尼替尼、阿帕替尼、法米替尼中的一种或几种。肿瘤免疫治疗选自nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和SHR-1210中的一种或几种。
在本发明优选的上述实施例方案中，所述阿帕替尼或其可药用盐与化合物(1)或其可药用盐的重量比例选自0.01-100∶1，优选自1∶12、1∶10、1∶9、1∶8、2∶15、1∶7、1∶6、1∶5、5∶24、2∶9、1∶4、4∶15、5∶18、2∶7、3∶10、5∶16、1∶3、5∶14、3∶8、2∶5、5∶12、3∶7、4∶9、1∶2、8∶15、5∶9、4∶7、7∶12、3∶5、5∶8、2∶3、7∶10、5∶7、3∶4、7∶9、4∶5、5∶6、6∶7、7∶8、8∶9、9∶10、14∶15、15∶16、1∶1、6∶5、5∶4、4∶3、3∶2、8∶5、2∶1、5∶2、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1，更优选自1∶1、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、2∶5、5∶12、1∶2、3∶5、5∶8、2∶3、3∶4、4∶5、5∶6、6∶5、5∶4、4∶3、3∶2、8∶5、2∶1、5∶2、3∶1、4∶1、5∶1。
在本发明优选的上述实施例方案中，所述阿帕替尼或其可药用盐剂量选自100-1000mg，优选自200mg、250mg、300mg、350mg、375mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、1000mg，更优选自250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、750mg；化合物(1)或其可药用盐剂量选自10-1200mg，优选自20mg、50mg、55mg、60mg、75mg、100mg、110mg、200mg、220mg、250mg、260mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg，更优选100mg、110mg、200mg、220mg、250mg、260mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg。
在本发明优选的上述实施例方案中，所述阿帕替尼或其可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐，优选自甲磺酸盐；所述化合物(1)或其可药用盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐，优选自甲磺酸盐。
本发明关于“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的阿帕替尼和至少一种剂量的化合物(1)或其可药用盐，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限为一个给药周期，优选24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予阿帕替尼和化合物(1)或其可药用盐。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予阿帕替尼和化合物(1)或其可药用盐。本发明所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本发明所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本发明进一步涉及阿帕替尼或其可药用盐与化合物(1)或其可药用盐联合在制备预防或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，其中阿帕替尼或其可药用盐的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次，优选一日一次；化合物(1)或其可药用盐的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次，优选一日一次或一日二次。
本发明还涉及一种含阿帕替尼或其可药用盐、化合物(1)或其可药用盐的药物组合物，包含任选的一种或多种药用载体、赋形剂和/或稀释剂。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，包含阿帕替尼或其可药用盐、化合物(1)或其可药用盐的药物制剂，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明所述的含阿帕替尼或其可药用盐、化合物(1)或其可药用盐的药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。
附图说明
图1显示甲磺酸阿帕替尼、化合物(1)甲磺酸盐二者联用对人肝癌PDX模型LIV#061荷瘤裸小鼠皮下移植瘤的疗效
图2显示甲磺酸阿帕替尼、化合物(1)甲磺酸盐二者联用对人肝癌PDX模型LIV#061荷瘤裸小鼠体重的影响
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1
1、受试药物
药物来源：市售甲磺酸阿帕替尼；化合物(1)甲磺酸盐参照专利WO2016015653所述方法制备。
配制方法：甲磺酸阿帕替尼用0.5％羧甲基纤维素溶液配制；化合物(1)甲磺酸盐用0.5％羧甲基纤维素混合0.1％吐温80溶液配制。
2、实验动物和组织来源
BALB/c裸小鼠，6-8周龄，雄性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。实验动物使用许可证号：SCXK(沪)2015-0022；动物合格证号：11400700166108饲养环境：SPF级。
LIV#061肿瘤组织来源于51岁女性患者，病理诊断为肝细胞癌(HCC，T1N0M0)，肿瘤组织为基因KDR Q472H位点突变，c-MET中度表达。3、实验步骤
将病人肝癌肿瘤组织LIV#061于1640培养液中剪成为15-30mm3的小块接种到裸鼠的皮下，待肿瘤长至600-700mm3后在裸鼠身上进行传代。待第六代(P6)肿瘤长至600-700mm3时，将肿瘤在1640培养液中剪成为15-30mm3的小块用于实验裸鼠皮下接种。待肿瘤生长至150-250mm3后，将动物随机分组(D0)并给药。给药剂量和给药方案见表1。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100％，其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
4、结果
结果如表1所示，甲磺酸阿帕替尼单用(75mg/kg)能够抑制人肝癌LIV#061裸小鼠皮下移植瘤的生长。在给药第21天时，肿瘤抑制率为62.3％。而化合物(1)甲磺酸盐单用(30mg/kg)未见明显抑制人肝癌裸小鼠皮下移植瘤的生长。在给药第21天时，肿瘤抑制率为14.4％。化合物(1)甲磺酸盐(30mg/kg，每日给药一次，给药21天)与甲磺酸阿帕替尼(75mg/kg，每日给药一次，给药21天)联用抗肿瘤作用显著，与二者单用相比抑制率具有显著性差异，肿瘤抑制率为85.7％。所有荷瘤小鼠均没有出现明显的体重下降情况，表明荷瘤小鼠对该剂量下药物单用或联用的耐受性良好。
表1.甲磺酸阿帕替尼、化合物(1)甲磺酸盐联用对人肝癌LIV#061裸小鼠皮下移植瘤的疗效
Figure GPA0000281579520000101
Figure GPA0000281579520000111
D0：第一次给药时间；QD：每日给药一次；PO：经口给药；P值指与溶剂相比；采用单因素方差分析(one way Anova)。实验开始时小鼠数目：n＝6。
实施例2
化合物(1)甲磺酸盐联合甲磺酸阿帕替尼在晚期实体瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学及疗效的I期临床研究
1、受试药物
药物来源：市售甲磺酸阿帕替尼；化合物(1)甲磺酸盐参照专利WO2016015653所述方法制备。
2、入组标准：(1)年龄18-75岁(含两端值)，男女均可；(2)标准治疗方案无效或无标准有效治疗方案的病理学确诊的晚期实体瘤患者；(3)无影响口服药物的多种因素(比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等)；(4)ECOG PS评分0～1分；(5)预期生存期不少于3个月。
3、给药方案
化合物(1)甲磺酸盐：片剂；规格100mg/片；口服，剂量为200mg/天；每日2次；
甲磺酸阿帕替尼片：规格250mg/片；口服，每日一次，500mg/天；
甲磺酸阿帕替尼片：规格375mg/片；口服，每日一次。
4、结果
截止目前：化合物(1)甲磺酸盐(200mg)联合阿帕替尼(500mg)已入组3例受试者，食管癌(1例)、直肠癌(1例)喉癌(1例)，最佳疗效评价为SD，其中1例接受研究药物治疗4周期，该剂量组受试者目前均已PD出组。化合物(1)甲磺酸盐(200mg)联合阿帕替尼(375mg)已入组3例受试者，乳腺癌(1例)直肠癌(2例)，最佳疗效评价为均为SD。

Claims (18)

1.阿帕替尼或其可药用盐联合c-Met抑制剂在制备***的药物中的用途；
所述c-Met抑制剂选自化合物(1)或其可药用盐，
Figure FDA0003612803010000011
所述肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、直肠癌、结直肠癌。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝癌选自原发性肝癌、继发性肝癌，所述原发性肝癌选自肝细胞癌、胆管细胞癌、混合性肝癌；所述结直肠癌选自结肠癌、直肠癌。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自VEFGR过度表达型和/或c-Met过度表达型肿瘤，VEFGR过度表达型和/或c-Met中度表达型肿瘤。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自中晚期肿瘤、复发难治性肿瘤、经一线化疗药物治疗失败和/或复发肿瘤、经放疗失败和/或复发肿瘤、经靶向药物治疗失败和/或复发肿瘤；所述化疗药物选自烷化剂、铂络合剂、代谢拮抗剂、植物生物碱、激素抗癌剂、蛋白酶体抑制剂、芳香化酶抑制剂、免疫调节剂中的一种或多种；所述靶向药物选自EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂、CDK抑制剂、MEK抑制剂、VEGF抗体、VEGFR抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼或其可药用盐与化合物(1)或其可药用盐的重量比例选自0.01-100:1。
6.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼或其可药用盐与化合物(1)或其可药用盐的重量比例选自1:12、1:10、1:9、1:8、2:15、1:7、1:6、1:5、5:24、2:9、1:4、4:15、5:18、2:7、3:10、5:16、1:3、5:14、3:8、2:5、5:12、3:7、4:9、1:2、8:15、5:9、4:7、7:12、3:5、5:8、2:3、7:10、5:7、3:4、7:9、4:5、5:6、6:7、7:8、8:9、9:10、14:15、15:16、1:1、6:5、5:4、4:3、3:2、8:5、2:1、5:2、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1。
7.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼或其可药用盐与化合物(1)或其可药用盐的重量比例选自1:1、1:6、1:5、1:4、1:3、2:5、5:12、1:2、3:5、5:8、2:3、3:4、4:5、5:6、6:5、5:4、4:3、3:2、8:5、2:1、5:2、3:1、4:1、5:1。
8.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼或其可药用盐剂量选自100-1000mg。
9.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼或其可药用盐剂量选自200mg、250mg、300mg、350mg、375mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、1000mg。
10.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼或其可药用盐剂量选自250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、750mg。
11.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)或其可药用盐剂量选自10-1200mg。
12.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)或其可药用盐剂量选自20mg、50mg、55mg、60mg、75mg、100mg、110mg、200mg、220mg、250mg、260mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg。
13.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)或其可药用盐剂量选自100mg、110mg、200mg、220mg、250mg、260mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg。
14.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼或其可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐。
15.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述阿帕替尼或其可药用盐选自甲磺酸盐。
16.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)或其可药用盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐。
17.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)或其可药用盐选自甲磺酸盐。
18.一种药物组合物，含有权利要求1-4任一项所述的阿帕替尼或其可药用盐与化合物(1)或其可药用盐，以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
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