CN113797342A - 用于预防或***疾病的治疗剂组合 - Google Patents

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CN113797342A CN202110665271.9A CN202110665271A CN113797342A CN 113797342 A CN113797342 A CN 113797342A CN 202110665271 A CN202110665271 A CN 202110665271A CN 113797342 A CN113797342 A CN 113797342A
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Abstract

本发明提供了用于预防或***疾病的治疗剂组合，即EGFR抑制剂与化疗药物联合在制备***疾病的药物中的用途。具体而言，本发明提供一种式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐与培美曲塞和/或顺铂联合在制备预防或***疾病的药物中的用途。

Description

用于预防或***疾病的治疗剂组合
技术领域
本发明属于医药领域，涉及人表皮生长因子受体抑制剂(EGFRi)联合化疗药物在制备预防或治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。
背景技术
在世界范围内，肺癌已成为癌症死亡的主要原因，其发病率和死亡率均呈上升趋势，2012年全球约有180万新增肺癌病例，然而到2018年全球肺癌诊断病例上升为210万。在中国，从发病率来看，中国癌症中心统计数据显示，肺癌位居全国发病首位，每年发病约78.1万，占各类型癌症的比重达到20.55％；从死亡率来看，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌是肿瘤的主要死因。尽管在过去20年内推出了更新的几代细胞毒性药物和靶向治疗，但是晚期肺癌患者、特别是没有已知的驱动突变基因或经EGFR抑制剂治疗后产生耐药的患者，治疗选择以及生存预后仍很差，晚期或转移性肺癌仍是一种有大量医疗需求未被满足的致死性疾病。
非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85％，约75％的NSCLC患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。对于晚期或转移性NSCLC患者选择合适的***性治疗方式仍在临床上存在很大的需求。NSCLC又可分为鳞状细胞癌与非鳞状细胞癌。非鳞状细胞癌包括腺癌、大细胞癌及其他亚型细胞癌。非鳞状细胞癌患者再按照有无驱动突变基因(EGFR突变、ROS1突变或ALK基因重排)进一步分类。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR的过度表达已在许多人类恶性疾病中报道，包括膀胱癌、脑肿瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、***癌和肾脏癌。在许多情况下，EGFR的过度表达与患者的预后不良有关。
目前对于肺癌的主要基本治疗方法有四种，分别为手术、放疗、化疗及靶向治疗。对于不同期、不同病理类型的肺癌，最佳治疗手段也不同。随着对疾病生物学、发病机制以及原癌基因突变在肿瘤发生发展过程中所起到的作用的认识的逐渐深入，以Gefitinib为代表的靶向EGFR抑制剂给含有EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了前所未有的生存益处。无论在客观反应率、无疾病进展生存期、药物毒副作用等方面，都较之前的化疗有了显著的提高。然而，无论以Gefitnib为代表的第一代EGFR抑制剂，还是以Afatinib为代表的第二代EGFR抑制剂以及以Osimertininb(AZD9291)为代表的第三代EGFR抑制剂，在长期临床使用后在非小细胞肺癌患者中会出现耐药。而目前，针对以上产生耐药的患者目前没有好的临床治疗方案。因此，提高现有治疗方案的临床疗效，或者延缓EGFR抑制剂在临床上耐药的发生，对改善非小细胞肺癌患者的生存期与预后显得尤其重要。
发明内容
本发明提供一种EGFR抑制剂联合化疗药物在制备预防或***疾病的药物中的用途。本发明提供的新EGFR抑制剂联合化疗药物在治疗非小细胞肺癌中显示了良好的效果。
本发明所述肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、***癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、***、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌，优选非小细胞肺癌。
在本发明优选的实施方案中，所述的非小细胞肺癌选自鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌，优选非鳞状细胞癌，其中非鳞状细胞癌可以是腺癌、大细胞癌及其他亚型细胞癌。
本发明所述EGFR抑制剂联合化疗药物在制备预防或***疾病的药物中的用途，所述肿瘤疾病为EGFR突变的肿瘤疾病。
在本发明优选的实施方案中，所述的EGFR突变的肿瘤疾病优选为非小细胞肺癌，优选EGFR突变体为含有常见的或罕见EGFR突变或其组合，其中所述的常见突变为EGFR 19外显子缺失(EGFR Del19)、858位点突变(L858R)；罕见突变为289位点(G289V)，598位点(G598V)，709位点(E709X)，865位点(E865K)等，优选719位点(G719X)、861位点(L861Q)、768位点(S768I)，或其任意组合，优选为EGFR L858R/T790M或EGFR Del19/T790M。
在本发明某些实施方案中，所述的EGFR抑制剂选自osimertinib、gefitinib、erlotinib、olmutinib、icotinib、pyrotinib、vandetanib、brigatinib、dacomitinib、afatinib、neratinib、lapatinib、ABT-414、varlitinib、HLX-07、tesevatinib、theliatinib、epitinib succinate、S-222611、poziotinib、AST-2818、GNS-1480、mavelertinib、AP-32788、AZD-3759、nazartinib、Sym-013、tesevatinib、allitinibtosylate、tarloxotinib bromide、poziotinib、CK-101、QL-1203、JNJ-61186372、SKLB-1028、TAS-121、Hemay-020、Hemay-022、NRC-2694-A、simotinib hydrochloride、vandetanib、SPH-1188-11、GR-1401、SYN-004、ABBV-221、MP-0274、GC-1118、BPI-15000、DBPR-112、Pirotinib、PB-357、lifirafenib、SCT-200、QLNC-120、agerafenibhydrochloride或式(I)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，优选olmutinib、afatinib、osimertinib、CK-101、erlotinib、icotinib、gefitinib或者式(I)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，最优选式(I)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，
Figure BDA0003117097410000031
在本发明优选的实施方案中，所述药物的可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐。苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
在本发明更优选的实施方案中，所述式(I)所示化合物的可药用盐为甲磺酸盐。
在本发明最优选的实施方案中，式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐为Almonertinib，其中Almonertinib的结构如下：
Figure BDA0003117097410000032
本发明进一步涉及EGFR抑制剂在制备预防或***疾病的药物中的给药方法，其中EGFR抑制剂的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次；化疗药物的给药频率可以是一周一次、一周两次、两周一次、三周一次。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂的单次给药剂量范围选自1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次。示例性的剂量选自1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂一日一次给药，给药剂量选自25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg；EGFR抑制剂一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂为式(I)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐，一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg。
在本发明更优选的实施方案中，EGFR抑制剂为Almonertinib，一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg。
在本发明某些实施方案中，化疗药物选自烷化剂、抗肿瘤的抗代谢物、抗肿瘤抗生素类、抗肿瘤动植物成分药、抗肿瘤激素类、和/或铂化合物。
所述的烷化剂非限制性地包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)或替莫唑胺(TEMODAR)。环磷酰胺例如可以以其市售形式。
所述的抗肿瘤的抗代谢物非限制性地包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤、依达曲沙、和叶酸拮抗剂，其中叶酸拮抗剂例如但不仅限于培美曲塞。
所述的抗肿瘤抗生素类非限制性地包括蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素。
所述的抗肿瘤动植物成分药非限制性地包括长春新碱、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇和多西他赛。
所述的抗肿瘤激素类非限制性地包括抗***(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷诺昔酚、屈洛昔芬以及艾多昔芬)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特以及乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林以及布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、维拉唑以及依西美坦)以及5α还原酶抑制剂(如非那雄安)。
所述的铂化合物非限制性地包括卡铂、顺铂(cisplatin)、顺铂(cisplatinum)、奥沙利铂、沙铂和铂试剂。卡铂例如可以以其市售的形式。
在本发明优选的实施方案中，化疗药物选自抗肿瘤的抗代谢物和或铂化合物。
在本发明优选的实施方案中，化疗药物选自叶酸拮抗剂和/或铂化合物。
在本发明更优选的实施方案中，化疗药物选自培美曲塞、顺铂、卡铂、奥沙利铂和/或其组合。
在本发明最优选的实施方案中，化疗药物选自培美曲塞和/或顺铂。
在本发明优选的实施方案中，化疗药物的给药频率可以是一周一次、一周两次，两周一次或三周一次。
在本发明优选的实施方案中，化疗药物的单次给药剂量选自15mg/m2、20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2，600mg/m2、700mg/m2、750mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2。
在本发明优选的实施方案中，化疗药物三周一次给药，给药剂量选自25mg/m2、50mg/m2、75mg/m2、100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2；
在本发明优选的实施方案中，化疗药物优选培美曲塞和/或顺铂，三周一次给药，给药剂量选自25mg/m2、50mg/m2、75mg/m2、100mg/m2、125mg/m2、500mg/m2。
本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂与化疗药物剂量比为1:100-10:1；优选1:10-1:1。具体可选10:1、8:1、6:1、5:1、3.18:1、2.72:1、2.27:1、2:1、1.81:1、1.59:1、1.36:1、1.14:1、1:1、1:1.1、1:1.5、1:1.26、1:1.47、1:1.49、1:1.73、1:1.76、1:2、1:2.08、1:2.2、1:2.6、1:2.93、1:3.47、1:3.5、1:4.4、1:5、1:5.2、1:7.5、1:8.8、1:10、1:10.4、1:12.5、1:15、1:20、1:25、1:30、1:50、1:75、1:100。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂与培美曲塞的剂量比为1；1-1；10，优选1:8。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂与顺铂的剂量比为1:2-2:1，优选1:1。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂与培美曲塞、顺铂的组合剂量比为1:1-1:10，优选1:9。
在本发明更优选的实施方案中，式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐与培美曲塞的剂量比为1；1-1；10，优选1:8。
在本发明更优选的实施方案中，式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐与顺铂的剂量比为1:2-2:1，优选1:1。
在本发明更优选的实施方案中，式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐与培美曲塞、顺铂的组合剂量比为1:1-1:10，优选1:9。
在本发明更优选的实施方案中，Almonertinib与培美曲塞的剂量比为1；1-1；10，优选1:8。
在本发明更优选的实施方案中，Almonertinib与顺铂的剂量比为1:2-2:1，优选1:1。
在本发明更优选的实施方案中，Almonertinib与培美曲塞、顺铂的组合剂量比为1:1-1:10，优选1:9。
在本发明优选的实施方案中，Almonertinib一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg，化疗药物培美曲塞的给药频次为三周一次，给药剂量为500mg/m2，化疗药物顺铂的给药频次为三周一次，给药剂量为75mg/m2。
本发明所述联合给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、静脉滴注、皮下注射、肌肉注射，优选口服给药。
本发明所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他***疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种***疾病的药物中的方法，包括向患者施用有效量上述EGFR抑制剂。
在本发明某些实施方案中，还提供了一种***疾病的药物中的方法，包括向患者施用包括施用有效剂量的下列化合物的组合：
(a)EGFR抑制剂；
(b)一个或多个化疗药物；
EGFR抑制剂与化疗药物同时、并行、独立或按顺序地应用。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂选自osimertinib、gefitinib、erlotinib、olmutinib、icotinib、pyrotinib、vandetanib、brigatinib、dacomitinib、afatinib、neratinib、lapatinib、ABT-414、varlitinib、HLX-07、tesevatinib、theliatinib、epitinib succinate、S-222611、poziotinib、AST-2818、GNS-1480、mavelertinib、AP-32788、AZD-3759、nazartinib、Sym-013、tesevatinib、allitinibtosylate、tarloxotinib bromide、poziotinib、CK-101、QL-1203、JNJ-61186372、SKLB-1028、TAS-121、Hemay-020、Hemay-022、NRC-2694-A、simotinib hydrochloride、vandetanib、SPH-1188-11、GR-1401、SYN-004、ABBV-221、MP-0274、GC-1118、BPI-15000、DBPR-112、Pirotinib、PB-357、lifirafenib、SCT-200、QLNC-120、agerafenibhydrochloride或Almonertinib。
在本发明更优选的实施方案中，还提供了一种***疾病的药物中的方法，包括向患者施用包括施用有效剂量的下列化合物的组合：
(a)Almonertinib；
(b)一个或多个化疗药物。
在本发明优选的实施方案中，化疗药物选自烷化剂、抗肿瘤的抗代谢物、铂化合物和/或拓扑异构酶II抑制剂；
优选抗肿瘤的抗代谢物和或铂化合物；
更优选叶酸拮抗剂和/或铂化合物；
进一步优选培美曲塞、顺铂、卡铂、奥沙利铂和/或其组合；
最优选培美曲塞和/或顺铂。
本发明还涉及一种上述EGFR抑制剂以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明所述的含EGFR抑制剂的药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。
本发明还提供一种联合制剂，其包含：
(a)一个或多个EGFR抑制剂；
(b)一个或多个化疗药物。
在本发明优选的实施方案中，联合制剂包含：
(a)Almonertinib；
(b)一个或多个化疗药物。
在本发明优选的实施方案中，该联合制剂用于***疾病。
本发明还提供了一种用于***疾病的药物中的用途的药物试剂盒，其中包装有本发明所述的EGFR抑制剂的药物组合物。
本发明将EGFR抑制剂联合化疗药物给药，从而增强了肿瘤疾病的药物中的用途，以及改善了治疗效果。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物I游离碱形式的分子量计算得到。
本发明中所述的“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的化疗药物和至少一种剂量的EGFR抑制剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内。可以同时或依次给予化疗药物和EGFR抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予化疗药物和EGFR抑制剂。
术语“有效量”指在哺乳动物中有效治疗疾病或病症的药物量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可减少癌细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻一种或多种与该病症有关的症状。根据药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可通过评估存活持续时间、无进展存活(PFS)持续时间、响应率(RR)、响应持续时间和/或生活质量来测量体内功效。
附图说明
图1：Almonertinib 3mg/kg联合培美曲塞对PC-9皮下移植瘤的生长抑制作用；
图2：Almonertinib 3mg/kg联合培美曲塞对PC-9移植瘤荷瘤小鼠体重的影响；
图3：Almonertinib 10mg/kg联合培美曲塞/顺铂对PC-9皮下移植瘤的生长抑制作用；
图4：Almonertinib 10mg/kg联合培美曲塞/顺铂对PC-9移植瘤荷瘤小鼠体重的影响；
图5：Almonertinib联合培美曲塞/顺铂对HCC827皮下移植瘤的生长抑制作用；
图6：Almonertini联合培美曲塞/顺铂对HCC827移植瘤荷瘤小鼠体重的影响。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实施例1.评价Almonertinib与化疗药物(培美曲塞与顺铂)联用对人肺癌PC-9裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
1.实验材料
Almonertinib依据WO2016054987公开方法制备，药物配制用pH4.18乙酸缓冲液。
培美曲塞与顺铂，由江苏豪森药业集团有限公司提供。
PC-9细胞(含有EGFR Del19缺失)购自广州吉妮欧生物科技有限公司。150cm2培养瓶贴壁培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清以及1％链霉素/青霉素，于37℃、含5％CO2空气的培养箱中培养。一周1-2次传代，当细胞呈指数生长期时，胰酶消化、收集细胞，计数，接种。
裸小鼠，雌性；6-8周，接种80只，实际使用54只，提供单位为上海西普尔-必凯实验动物有限公司
2.实验方法
将5×106人肺癌细胞PC-9细胞注入裸小鼠右上背部皮下，待肿瘤生长至平均体积150-200mm3后，根据肿瘤体积将动物分组(D0)。小鼠灌胃给药(p.o)，每日1次(QD)，或腹腔注射(i.p)，每周1次(QW)；给药体积10mL/kg；溶剂组给予相同体积的“溶剂”(pH 4.18乙酸缓冲液)；具体给药剂量和给药方案见表1、表2。测肿瘤体积，称小鼠体重，记录数据。
实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响，具体指标为T/C％或抑瘤率TGI(％)。
用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100其中：T、C为实验结束时的肿瘤体积，T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100
如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束、达到实验终点、或肿瘤体积达到2000mm3，CO2麻醉处死物。
实验数据用GraphPad Prism 6.0分析、作图。两组肿瘤体积之间比较采用双尾T检验。三组或多组间比较用one-way ANOVArepeated measure，如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后使用Dunnett’s进行多重比较。P<0.05定义为差异有统计学显著性。
表1.Almonertinib 3mg/kg联合培美曲塞在PC-9模型中的小鼠给药方案
Figure BDA0003117097410000091
注：
Almonertinib与培美曲塞为同一天开始给药。
表2.Almonertinib 10mg/kg联合培美曲塞/顺铂在PC-9模型中的小鼠给药方案
Figure BDA0003117097410000092
注：
Almonertinib、培美曲塞和顺铂为同一天开始给药。
3.实验结果
表3.Almonertinib 3mg/kg联合培美曲塞对PC-9移植瘤的生长抑制作用
Figure BDA0003117097410000093
Figure BDA0003117097410000101
注：
D0:第一次给药前一天时间；
P值D28为与溶剂组相比所得数值；
*P<0.001，与培美曲塞相比较；
#P<0.05，与Almonertinib(3mg/kg)相比较；
表4.Almonertinib 10mg/kg联合培美曲塞/顺铂对PC-9移植瘤的生长抑制作用
Figure BDA0003117097410000102
注：
“-“代表无具体数值
P值D80为与溶剂组(D28)相比数值；
*P<0.01，与化疗药物(培美曲塞+顺铂D28)相比数值。
Almonertinib、培美曲塞、顺铂单用或联用对人肺癌PC-9裸小鼠皮下移植瘤的疗效见附图1、图2。
Almonertinib、培美曲塞、顺铂单用或联用对PC-9荷瘤鼠体重的影响见附图3、图4。
Almonertinib(3mg/kg)单药抑瘤率为83％；Almonertinib(3mg/kg)联合化疗药培美曲塞的抑瘤率为97％，且与各自单药组相比，皆有显著性差异(与Almonertinib相比P<0.05，与培美曲塞相比P<0.001)，有1/6肿瘤出现部分消退。
Almonertinib(10mg/kg)单药治疗组抑瘤率为188％，联合化疗药物(培美曲塞+顺铂)治疗组抑瘤率提高至191％。
观察期数据显示：联合组动物肿瘤生长趋势明显慢于单药治疗组，实验结束时(D80)Almonertinib组TV＝1355mm3，Almonertinib联合化疗药物(培美曲塞+顺铂)组TV＝615mm3；Almonertinib联合化疗药物组(D80)与溶剂组(D28)、化疗药物(培美曲塞+顺铂)组(D28)相比，皆有显著性差异(与溶剂组相比P<0.05，与化疗药物组相比P<0.01)，且联合组有1/6肿瘤完全消退。
整个实验过程中荷瘤小鼠对以上剂量均能很好耐受，没有体重明显减轻症状发生。
结论：Almonertinib单药治疗组与联合治疗组均显示显著的抑制肿瘤效果，且Almonertinib单药治疗呈剂量依赖关系；联合化疗药物可以协同增强低剂量Almonertinib的抑制肿瘤作用，延缓高剂量Almonertinib的耐药过程。
实施例2.评价Almonertinib与化疗药物(培美曲塞与顺铂)联用对人肺癌HCC827裸小鼠移植瘤的治疗作用
1.实验材料
Almonertinib依据WO2016054987公开方法制备，药物配制用pH4.18乙酸缓冲液。
培美曲塞与顺铂，由江苏豪森药业集团有限公司提供。
HCC827细胞购自南京科佰生物科技有限公司。150cm2培养瓶贴壁培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清以及1％链霉素/青霉素，于37℃、含5％CO2空气的培养箱中培养。一周1-2次传代，当细胞呈指数生长期时，胰酶消化、收集细胞，计数，接种。
裸小鼠，雌性；6-8周，接种54只，实际使用20只，提供单位为上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
2.实验方法
将1×107人肺癌细胞HCC827细胞(含有EGFR Del19缺失)注入裸小鼠右上背部皮下，待肿瘤生长至平均体积150-200mm3后，根据肿瘤体积将动物分组(D0)。小鼠灌胃给药(p.o)，每日1次(QD)，或腹腔注射(i.p)，每周1次(QW)；给药体积10mL/kg；溶剂组给予相同体积的“溶剂”(pH 4.18乙酸缓冲液)；具体给药剂量和给药方案见表5。测肿瘤体积，称小鼠体重，记录数据。
实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响，具体指标为T/C％或抑瘤率TGI(％)。
用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100其中T、C为实验结束时的肿瘤体积，T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100
如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束、达到实验终点、或肿瘤体积达到2000mm3，CO2麻醉处死物，随后解剖取瘤并拍照。
实验数据用GraphPad Prism 6.0分析、作图。二组肿瘤体积之间比较采用双尾T检验。三组或多组间比较用one-way ANOVA repeated measure，如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后使用Dunnett’s进行多重比较。P<0.05定义为差异有统计学显著性。
表5.Almonertinib联合培美曲塞/顺铂在HCC827模型中的的小鼠给药方案
Figure BDA0003117097410000121
注：
Almonertinib、培美曲塞和顺铂为同一天开始给药。
Day1到Day12单药及联合组的Almonertinib给药剂量为10mg/kg，Day13到Day16更改为5mg/kg。
3.实验结果
表6.HCC827模型中Almonertinib联和顺铂/培美曲塞对HCC827的生长抑制作用
Figure BDA0003117097410000122
注：
Almonertinib、培美曲塞和顺铂为同一天开始给药。
D0：第一次给药前一天时间；
P值a为与溶剂组相比所得数值；
P值b与Almonertinib相比所得数值。
Almonertinib、培美曲塞、顺铂单用或联用对人肺癌HCC827裸小鼠皮下移植瘤的疗效见附图5。
Almonertinib、培美曲塞、顺铂单用或联用对HCC827荷瘤鼠体重的影响见附图6。
Almonertinib(10mg/kg,5mg/kg)对HCC827的抑瘤率为89％，与培美曲塞(200mg/kg)的联用抑瘤率为98％，与培美曲塞(200mg/kg)、顺铂(3mg/kg)三个药物联用抑瘤率提高为134％，显著强于单药疗效(p<0.01，与单药比较)，且三联合用药有5/5肿瘤部分消退。荷瘤小鼠对以上剂量均能很好耐受，没有体重明显减轻症状发生。以上结果表明Almonertinib、培美曲塞、顺铂二联用或三联用对人肺癌HCC827裸小鼠皮下移植瘤有协同增效作用。
结论：Almonertinib(10mg/kg，5mg/kg)可以抑制人源HCC827肺癌的的生长，与化疗药物培美曲塞、顺铂的联用可以协同增强抑瘤效果。荷瘤鼠对单药或联合用药的剂量均能很好耐受。

Claims (10)

1.EGFR抑制剂联合化疗药物在制备预防或***疾病的药物中的用途，其中所述的EGFR抑制剂为式(Ⅰ)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐，
Figure FDA0003117097400000011
其中：
式(I)所示化合物的可药用盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐；优选甲磺酸盐；
式(I)所示化合物的可药用盐优选Almonertinib。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、***癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、***、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌；优选非小细胞肺癌；非小细胞肺癌选自鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌；优选非磷状细胞癌。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤疾病为EGFR突变的肿瘤疾病；EGFR突变的肿瘤疾病为非小细胞肺癌；优选EGFR突变体为含有常见的或罕见EGFR突变或其组合，其中所述的常见突变为EGFR 19外显子缺失、858位点突变；罕见突变为719位点、861位点、768位点、289位点、598位点、709位点、865位点、790位点，或其任意组合；更优选为EGFR 19外显子缺失、EGFR L858R/T790M或EGFR Del19/T790M。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，化疗药物选自烷化剂、抗肿瘤的抗代谢物、抗肿瘤抗生素类、抗肿瘤动植物成分药、抗肿瘤激素类和/或铂类化合物；
优选抗肿瘤的抗代谢物和/或铂类化合物；
更优选叶酸拮抗剂和/或铂类化合物；
进一步优选培美曲塞、顺铂、卡铂、奥沙利铂和/或其组合；
最优选培美曲塞和/或顺铂。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，EGFR抑制剂的单次给药剂量范围选自1-1000mg；优选20-300mg；更优选50-300mg；
或者，EGFR抑制剂的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次；
优选地，EGFR抑制剂的给药频次为一日一次给药，给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，化疗药物的单次给药剂量范围选自1-1000mg/m2，优选50-800mg/m2，更优选50-600mg/m2；进一步优选化疗药物培美曲塞的单次给药剂量为500mg/m2；化疗药物顺铂的单次给药剂量为75mg/m2；
或者，化疗药物的给药频率可以是一周一次、一周两次、两周一次、三周一次；
优选地，化疗药物培美曲塞的给药频次为三周一次，给药剂量为500mg/m2，
化疗药物顺铂的给药频次为三周一次，给药剂量为75mg/m2。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，EGFR抑制剂与化疗药物剂量比为1:100-10:1；优选1:10-1:1；更优选Almonertinib与培美曲塞的剂量比为1：1-1：10；进一步优选1:8；Almonertinib与顺铂的剂量比为1:2-2:1；优选1:1；Almonertinib与培美曲塞、顺铂的组合剂量比为1:1-1:10；优选1:9。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，EGFR抑制剂与化疗药物同时、并行、独立或按顺序地应用。
9.联合制剂，其包含：
(a)一个或多个EGFR抑制剂；
(b)一个或多个化疗药物；
其特征在于：
EGFR抑制剂为Almonertinib；
化疗药物选自培美曲塞、顺铂、卡铂、奥沙利铂和/或其组合；优选培美曲塞和/或顺铂。
10.根据权利要求9所述的联合制剂，其在预防或***疾病的药物中的用途，肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、***癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、***、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌；
优选地，肿瘤疾病为肺癌，进一步优选为非小细胞肺癌。
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