CN110713465A - ARB-NEPi复合物、晶型、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了ARB‑NEPi复合物、晶型、制备方法及应用。本发明还提供了[3‑((1S,3R)‑1‑联苯‑4‑基甲基‑3‑乙氧基羰基‑1‑丁基氨甲酰基)丙酸‑(S)‑3’甲基‑2’‑(戊酰基{2"‑(四唑‑5‑基)联苯‑4’‑基甲基}氨基)丁酸]Na3 .xH2O的晶型II，新晶型II具有理想的物理化学性质，稳定性好，具有很好的成药性；并且，本发明所提供的新晶型制备方法简单，成本低廉，本发明制得的产品稳定性好，纯度高，满足原料药的要求，HPLC纯度大于99.50％，最大单杂小于0.1％，绿色环保，适合于工业化生产，市场化前景良好。
Description
本申请是申请号为CN201710977389.9，申请日为2017年10月17日，发明名称为ARB-NEPi复合物、晶型、制备方法及应用的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及ARB-NEPi复合物、晶型、制备方法及应用。
背景技术
心衰是临床上重大且日益增加的问题，导致明显的发病率和死亡率。人口寿命的延长导致心血管风险因子及患病率的增加，随着急性心肌梗塞后的存活率的增加，患有充血性心力衰竭的患者数量也逐步增加，例如，高血压等风险因素是慢性心衰常见的预兆和通病。同时，伴随出现的由于急性代偿失调心力衰竭而入院的人数也不断增加。
血管紧张素II与靶细胞表面的特定受体相互作用。通过血管紧张素II阻断剂对AT1受体的抑制作用可以用于治疗高血压和充血性心衰的病症。
中性内肽酶(脑啡肽酶，NEP)是一种可以在芳族氨基酸的氨基末端上裂解各种肽底物的包含金属锌的基质金属蛋白酶，这种酶的底物非限制性的包括心钠素、脑钠肽、met和Leu脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和P物质。
长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变，持续的高血压也能够导致中风的发病率增加。高血压血管疾病的性质为多因素的。原发性高血压为多基因疾病，仅靠单一的治疗无法完全控制，因此，在某些情况下，不同作用机制的药物可以联合应用，例如：血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂可以联合用于控制高血压。
美国FDA批准了商品名为Entresto(研发代号“LCZ696”)的超分子复合物用于射血分数下降心衰的治疗，它包含缬沙坦(一种ARB)和AHU-377(沙库比曲，一种中性内肽酶抑制剂)。
缬沙坦通过阻断存在于血管平滑肌细胞和分泌醛固酮血管紧张素II型受体1(AT1)，反作用于远端肾小管促进钠的重吸收，进而减少细胞外体液(ECF)体积，从而引起血管舒张和ECF体积降低。
沙库比曲AHU-377是沙库曲拉(LBQ657)的前药，通过酯酶脱乙基活化成沙库曲拉，AHU-377可以抑制脑肽酶，通过缓解对利钠肽，缓激肽，肾上腺髓质素等血管活性肽的水解，提高这些血管活性肽类的水平，引起血管舒张和通过钠***降低ECF体积，进而保护心脏神经激素控制***。
Entresto是全新的创新药，是一种血管紧张素受体和中性内肽酶抑制剂，具有独特的作用机制，可降低衰竭的心脏的应变，利用机体的自然防御抵抗心衰，同时发挥作用增强促尿钠***和其他内源性的血管活性肽类的水平，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)。该药物获得FDA突破性疗法认定及EMEA优先审批。并先后于2015年7月7日和2015年11月19日分别获得美国FDA和EMEA批准上市。
虽然US8877938B2已经报道了包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物存在一种三钠盐半五水化合物的晶型(称为“专利晶型”)。但是，寻找包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物的新晶型，尤其是具有药理活性且适用于成药的稳定的新晶型仍是目前迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了与现有技术完全不同的ARB-NEPi复合物、晶型、制备方法及应用。本发明提供的ARB-NEPi复合物的两种新晶型均具有理想的物理化学性质，稳定性好，具有很好的成药性，并且，本发明所提供的两种新晶型制备方法简单，成本低廉，本发明制得的产品稳定性好，纯度高，满足原料药的要求(HPLC纯度大于99.50％，最大单杂小于0.1％)，绿色环保，适合于工业化生产，市场化前景良好。
本发明提供了一种ARB-NEPi复合物，其为如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O，其中，3.0＜X≤4.0(不包括3.0，但是包括4.0)；
本发明还提供了所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝4.145，12.492，18.747，27.096度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝4.145，5.013，5.546，7.319，8.308，8.984，9.769，10.183，12.492，13.319，14.820，15.254，15.984，16.894，17.623，18.018，18.747，19.339，20.051，20.683，21.766，23.464，24.139，25.179，27.096，29.148度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱如图1所示。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，差示扫描量热法的热分析测得在116℃±2℃，150.4℃±2℃和222.0℃±2℃分别有吸热峰。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，差示扫描量热法的热分析测得与吸热峰相对应的解离吸收热峰面积为85.94J/g，熔化吸收热峰面积分别为46.06J/g和17.18J/g。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，差示扫描量热法的热分析如图2所示。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，其DSC-TGA迹线在25℃～200℃范围内分阶段热失重分别为5.395％和0.9719％(总计约6.37％的热失重)。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，其DSC-TGA迹线图如图3所示。
本发明还提供了所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法，其包括以下步骤：将[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐与溶剂形成的溶液，降温，析晶，得到所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O晶型I即可；所述的降温的速率为0.1℃/min～10℃/min；所述的溶剂为有机溶剂A、有机溶剂B与水形成的混合溶剂；所述的有机溶剂A为醚类溶剂；所述的有机溶剂B为芳烃类溶剂。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和环戊基甲基醚中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选苯、C1-C4的烷基苯、氯苯和硝基苯中的一种或多种；所述的C1-C4的烷基苯优选甲苯、二甲苯、乙苯和异丙苯中的一种或多种。所述的有机溶剂A与所述的有机溶剂B的体积比优选1:2～1:5，例如1:2。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的有机溶剂A和有机溶剂B的体积之和与所述的水的体积比值优选50～300，进一步优选100～250，例如100、150或250。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的有机溶剂A与所述的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的体积质量比值优选0.5mL/g～30mL/g，进一步优选1mL/g～20mL/g，例如2mL/g、10mL/g或16.7mL/g。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的有机溶剂B与所述的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的体积质量比值优选2mL/g～50mL/g，进一步优选3mL/g～35mL/g，例如4mL/g、20mL/g或33.3mL/g。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的水与所述的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的体积质量比值优选0.01mL/g～0.5mL/g，进一步优选0.05mL/g～0.4mL/g，例如0.06mL/g、0.2mL/g或0.3mL/g。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的“[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐与溶剂形成的溶液”优选采用以下步骤得到：将[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐和溶剂A的混合物加热至完全溶解，然后加入溶剂B和水得到所述的“[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐与溶剂形成的溶液”。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的“[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐与溶剂形成的溶液”的温度优选40℃～80℃，例如40℃、60℃或80℃。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的“降温”优选降至温度为5℃～55℃，进一步优选25℃～50℃，例如25℃、40℃、45℃或50℃。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的“析晶”的温度优选5℃～55℃，进一步优选25℃～50℃，例如25℃、40℃、45℃或50℃。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的“析晶”的时间优选1小时～5小时，进一步优选1.5小时～5小时，例如1.5小时、3小时、4.5小时或5小时。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的“析晶”优选在搅拌的条件下进行，所述的搅拌的速率优选100转/分钟～350转/分钟，进一步优选100转/分钟～250转/分钟，例如以100转/分钟、150转/分钟、200转/分钟或250转/分钟。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法中，所述的“降温”的速率优选0.1℃/min～8℃/min，进一步优选0.1℃/min～5℃/min，例如0.1℃/min、0.5℃/min或5℃/min。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤，洗涤，干燥得到所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ即可。
所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的过滤优选采用中速滤纸过滤。所述的洗涤优选采用酯类溶剂进行洗涤，所述的酯类溶剂优选乙酸异丙酯。所述的洗涤的次数优选1～3次，例如1次。所述的干燥优选采用真空干燥；所述的真空干燥的温度优选30℃～45℃；所述的真空干燥的压强优选-0.008MPa～-0.001MPa；所述的真空干燥的时间优选12小时～24小时，例如24小时。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法，优选采用以下步骤：将[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐与有机溶剂A混合，升温至溶解，然后加入有机溶剂B和水形成溶液，然后再以0.1℃～10℃/min速度(优选0.1℃/min～8℃/min，进一步优选0.1℃/min～5℃/min，例如0.1℃/min、0.5℃/min或5℃/min)降温至5～55℃(优选25℃～50℃，例如25℃、40℃、45℃或50℃)，保持温度5～55℃(优选25℃～50℃，例如25℃、40℃、45℃或50℃)析晶1小时～5小时(例如1.5小时、3小时、4.5小时或5小时)，得到如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O晶型I即可。
本发明还提供了所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的制备方法制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝4.104,5.210,6.279,8.248,9.592,11.463，12.433,14.366,15.969,16.874，18.019,18.727,19.361,21.234,22.910,25.084,25.595,27.095,27.807度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱如图4所示。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，差示扫描量热法的热分析测得在128.5℃±2℃有吸热峰。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，差示扫描量热法的热分析测得熔化吸收热峰面积为161.8J/g。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，差示扫描量热法的热分析如图5所示。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其DSC-TGA迹线在25℃～200℃范围内分阶段热失重分别为3.208％和2.988％(总计约6.20％的热失重)。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其DSC-TGA迹线图如图6所示。
本发明还提供了所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法，其包括以下步骤：将[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐与有机溶剂C和水形成的溶液，再与有机溶剂D混合，析晶得到所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O晶型II即可；所述的有机溶剂C为N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所述的有机溶剂D为醚类溶剂和/或酯类溶剂。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的醚类溶剂优选***、甲基叔丁基醚、异丙醚和二苯醚中的一种或多种；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯和乙酸正丁酯中的一种或多种。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的有机溶剂C与所述的有机溶剂D的体积比优选1:2～1:4，例如1:2。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的有机溶剂C和有机溶剂D的体积之和与所述的水的体积比值优选10～200，进一步优选30～150，例如30、60、75或150。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的有机溶剂C与所述的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g，进一步优选1mL/g～20mL/g，例如1mL/g、2mL/g、6.7mL/g、10mL/g或16.7mL/g。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的有机溶剂D与所述的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g，进一步优选2mL/g～20mL/g，例如2mL/g、4mL/g、13.3mL/g或20mL/g。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的水与所述的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的体积质量比值优选0.01mL/g～1mL/g，进一步优选0.02mL/g～0.4mL/g，例如0.02mL/g、0.2mL/g、0.3mL/g或0.4mL/g。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的“[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐与溶剂形成的溶液”的温度优选10℃～40℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的“析晶”的温度优选10℃～40℃，进一步优选15℃～30℃。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的“析晶”的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如2小时、3小时、3.5小时或4小时。
在所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法中，所述的“析晶”的时间优选在搅拌的条件下进行，所述的搅拌的速率优选100转/分钟～350转/分钟，进一步优选100转/分钟～250转/分钟，例如以100转/分钟、150转/分钟、200转/分钟或250转/分钟。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤，洗涤，干燥得到所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II即可。
所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的过滤优选采用中速滤纸过滤。所述的洗涤优选采用酯类溶剂和/或醚类溶剂进行洗涤，所述的酯类溶剂优选所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯和乙酸正丁酯中的一种或多种；进一步优选乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯。所述的醚类溶剂优选***、甲基叔丁基醚、异丙醚和二苯醚中的一种或多种；进一步优选异丙醚和/或甲基叔丁基醚。所述的洗涤的次数优选1～3次，例如1次。所述的干燥优选采用真空干燥；所述的真空干燥的温度优选30℃～45℃；所述的真空干燥的压强优选-0.008MPa～-0.001MPa；所述的真空干燥的时间优选12小时～24小时，例如24小时。
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法，优选采用以下步骤：向[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐与有机溶剂C和水形成的溶液中加入有机溶剂D，析晶，得到如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O晶型II即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速率优选1ml/分钟～20ml/分钟，进一步优选1ml/分钟～5ml/分钟，例如1ml/分钟、2ml/分钟、3ml/分钟或5ml/分钟。
本发明还提供了所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II。
本发明还提供了所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O、如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型I和如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II在制备治疗和/或预防与中性内肽酶(NEP)和血管紧张素受体1(AT1)的活性有关的疾病或病症的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O、如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型I和如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II中的一种或多种。
所述的药物组合物优选进一步包括药学上可接受的辅料。所述的药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂和着色剂中的一种或多种。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与中性内肽酶(NEP)和血管紧张素受体1(AT1)的活性有关的疾病或病症的药物中的应用。
所述的与中性内肽酶(NEP)和血管紧张素受体1(AT1)的活性有关的疾病或病症选自高血压、心竭、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型或心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、心绞痛、动脉粥样硬化、肾功能不全、糖尿病及并发症、肾小球硬化、肾功能不全、原发性肾病蛋白尿、继发性醛甾酮过多症、血管球性肾炎、硬皮病、偏头痛、外周血管疾病、认知障碍、青光眼和中风。
所述的高血压，包括原发性和继发性肺高血压，和/或肾血管高血压。
所述的心衰，包括急性心衰、慢性心衰和充血性心衰。
所述的心绞痛，包括不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛。
所述的糖尿病及并发症，包括糖尿病、糖尿病性肾功能不全、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和糖尿病性心肌病。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的ARB-NEPi复合物的两种新晶型均具有理想的物理化学性质，稳定性好，具有很好的成药性，并且，本发明所提供的新晶型制备方法简单，成本低廉，本发明制得的产品稳定性好，纯度高，满足原料药的要求(HPLC纯度大于99.50％，最大单杂小于0.1％)，绿色环保，适合于工业化生产，市场化前景良好。
附图说明
图1为实施例1制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的XRPD图；
图2为实施例1制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的DSC图；
图3为实施例1制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ的DSC-TGA轨迹图；
图4为实施例5制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的XRPD图；
图5为实施例5制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的DSC图；
图6为实施例5制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的TGA图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
称取[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐(1.0g)放入反应烧瓶中，加入10mL的四氢呋喃，搅拌下，加热至60℃，固体全部溶解，然后加入20mL甲苯仍全部溶解，加入0.2mL水，仍全部溶解，未见固体析出，然后以0.1℃/min的降温速率降温至45℃，在45℃下保温以100转/分钟速率搅拌析晶3小时，析出白色固体。用中速滤纸过滤，滤饼用乙酸异丙酯(0.5mL)淋洗一次，30℃～45℃真空干燥24小时(真空度-0.008MPa)，得0.73g如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，收率73％，HPLC纯度99.65％，最大单一杂质0.03％。沙库比曲与缬沙坦以及钠离子摩尔比例为1:1:3，真空干燥所得此白色粉末。其XRPD图见图1；其DSC图见图2；其DSC-TGA轨迹图见图3。
图1可见本发明的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝4.145，5.013，5.546，7.319，8.308，8.984，9.769，10.183，12.492，13.319，14.820，15.254，15.984，16.894，17.623，18.018，18.747，19.339，20.051，20.683，21.766，23.464，24.139，25.179，27.096，29.148度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度；
图2可见，本发明的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，差示扫描量热法测得的热分析图谱(DSC)，在89.7-125.1℃处有解离吸收热85.94J/g；在144.3-156.0℃处有熔化吸收热峰46.06J/g。
图3可见，本发明的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ，其DSC-TGA迹线在25℃～200℃处约6.37％的失重。
按照中国药典2015版第四部凡例的方法测试了实施例1制得的产品的溶解度，并且做了原研产品(诺华产的Entresto)的对比。实验法如下：称取研成细粉的供试样品，于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔五分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内溶解情况，结果如表1所示。
表1饱和溶解度测试表
表明该晶型在中性介质中具有良好的溶解度，能够很好的在胃肠道内溶解吸收。
实施例1制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型Ⅰ在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置12个月保持晶型稳定。说明本发明的晶型稳定，适合成药。
实施例2
称取[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐(1.5g)放入反应烧瓶中，加入25mL的2-甲基四氢呋喃，搅拌下，加热至60℃，固体全部溶解，然后加入50mL乙苯仍全部溶解，加入0.3mL水，仍全部溶解，未见固体析出，然后以0.5℃/min的降温速率降温至40℃，在40℃下保温以150转/分钟速率搅拌析晶5小时，析出白色固体。用中速滤纸过滤，滤饼用乙酸异丙酯(3mL)淋洗一次，30℃～45℃真空干燥24小时(真空度-0.008MPa)，得1.08g如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O晶型I，收率72.5％，HPLC纯度99.77％，最大单一杂质0.02％。沙库比曲、缬沙坦与钠离子摩尔比例为1:1:3，真空干燥所得此白色粉末。
实施例3
称取[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐(5g)放入反应烧瓶中，加入10mL的二氧六环，搅拌下，加热至80℃，待固体全部溶解，然后加入20mL二甲苯仍全部溶解，加入0.3mL水，仍全部溶解，未见固体析出，然后以0.5℃/min的降温速率降温至50℃，在50℃下保温以200转/分钟速率搅拌析晶1.5小时，析出白色固体。用中速滤纸过滤，滤饼用乙酸异丙酯(3mL)淋洗一次，30℃～45℃真空干燥24小时(真空度-0.008MPa)，得3.9g如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O晶型I，收率78％，HPLC纯度99.53％，最大单一杂质0.04％。沙库比曲、缬沙坦与钠离子摩尔比例为1:1:3，真空干燥所得此白色粉末。
实施例4
称取[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐(5g)放入反应烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃，搅拌下，加热至回流(40℃)，待固体全部溶解，然后加入100mL氯苯仍全部溶解，加入1.5mL水，仍全部溶解，未见固体析出，然后以5℃/min的降温速率降温至25℃，在25℃下保温以250转/分钟速率搅拌析晶4.5小时，析出白色固体。用中速滤纸过滤，滤饼用乙酸异丙酯(5mL)淋洗一次，30℃～45℃真空干燥24小时(真空度-0.008MPa)，得3.3g如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O晶型I，收率66％，HPLC纯度99.87％，最大单一杂质0.02％。沙库比曲、缬沙坦与钠离子摩尔比例为1:1:3，真空干燥所得此白色粉末。
实施例5
称取[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐(0.5g)置于反应烧瓶内，加入1mL的N-甲基吡咯烷酮，加入0.1g水，搅拌全部溶清，于室温(15～30℃)下向该溶液中缓慢滴加2mL的醋酸异丙酯(滴加速率为1mL/分钟)，以100转/分钟速率搅拌2小时至有大量白色固体析出，用中速滤纸过滤，滤饼用乙酸异丙酯(0.5mL)淋洗一次，30℃～45℃真空干燥24小时(真空度-0.008MPa)，得0.44g如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，收率88％，HPLC纯度99.64％，最大单一杂质0.02％。沙库比曲、缬沙坦与钠离子摩尔比例为1:1:3，真空干燥所得此白色粉末。其XRPD图见图4；其DSC图见图5；其DSC-TGA轨迹图见图6。
图4可见根据实施例5所得到的晶型II其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝4.104,5.210,6.279,8.248,9.592,11.463，12.433,14.366,15.969,16.874，18.019,18.727,19.361,21.234,22.910,25.084,25.595,27.095,27.807度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度；
图5可见本发明的晶型II差示扫描量热法测得的热分析图谱(DSC)，在117.4-135.7℃(128.5℃±2℃)处有熔化吸收热峰161.8J/g。
图6可见本发明的晶型II其DSC-TGA迹线在25℃～200℃范围内分阶段热失重分别为3.208％和2.988％(总计约6.20％的热失重)。
实施例5制得的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置12个月保持晶型稳定。说明本发明的晶型稳定，适合成药。
实施例6
称取[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐(5g)置于反应烧瓶内，加入5mL的N-甲基吡咯烷酮，加入0.1g水，搅拌全部溶清，于室温(15～30℃)下向该溶液中缓慢滴加10mL的甲基叔丁基醚(滴加速率为2ml/分钟)，以150转/分钟速率搅拌3.5小时至有大量白色固体析出，用中速滤纸过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(1mL)淋洗一次，30℃～45℃真空干燥24小时(真空度-0.008MPa)，得3.95g如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，收率79％，HPLC纯度99.55％，最大单一杂质0.04％。沙库比曲、缬沙坦与钠离子摩尔比例为1:1:3，真空干燥所得此白色粉末。
实施例7
称取[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐(1g)置于反应烧瓶内，加入10mL的N-甲基吡咯烷酮，加入0.4g水，搅拌全部溶清，于室温(15～30℃)下向该溶液中缓慢滴加20mL的异丙醚(滴加速率为3ml/分钟)，以200转/分钟速率搅拌析晶4小时至有大量白色固体析出，用中速滤纸过滤，滤饼用异丙醚(1mL)淋洗一次，30℃～45℃真空干燥24小时(真空度-0.008MPa)，得0.73g如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，收率73％，HPLC纯度99.61％，最大单一杂质0.02％。沙库比曲、缬沙坦与钠离子摩尔比例为1:1:3，真空干燥所得此白色粉末。
实施例8
称取[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐(3g)置于反应烧瓶内，加入20mL的N-甲基吡咯烷酮，加入1g水，搅拌全部溶清，于室温(15～30℃)下向该溶液中缓慢滴加40mL的乙酸乙酯(滴加速率为5ml/分钟)，以250转/分钟速率搅拌析晶3小时至有大量白色固体析出，用中速滤纸过滤，滤饼用乙酸乙酯(2mL)淋洗一次，30℃～45℃真空干燥24小时(真空度-0.008MPa)，得2.25g如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，收率75％，HPLC纯度99.67％，最大单一杂质0.02％。沙库比曲、缬沙坦与钠离子摩尔比例为1:1:3，真空干燥所得此白色粉末。
Claims (9)
1.一种如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其中，3.0＜X≤4.0，其特征在于：其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝4.104,5.210,6.279,8.248,9.592,11.463，12.433,14.366,15.969,16.874,18.019,18.727,19.361,21.234,22.910,25.084,25.595,27.095,27.807度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度；
2.如权利要求1所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其特征在于：其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱如图4所示。
3.如权利要求1所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其特征在于：所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，差示扫描量热法的热分析测得在128℃±0.2℃有吸热峰；
和/或，
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，差示扫描量热法的热分析测得熔化吸收热峰面积为161.8J/g；
和/或，
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其DSC-TGA迹线在25℃～200℃范围内分阶段热失重分别为3.208％和2.988％，总计约6.20％的热失重。
4.如权利要求1所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其特征在于：所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，差示扫描量热法的热分析如图5所示；
和/或，
所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II，其DSC-TGA迹线图如图6所示。
5.如权利要求1～4任一项所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：将[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐与有机溶剂C和水形成的溶液，再与有机溶剂D混合，析晶得到所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O晶型II即可；所述的有机溶剂C为N-甲基吡咯烷酮；所述的有机溶剂D为醚类溶剂和/或酯类溶剂。
6.如权利要求1～5任一项所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II在制备治疗和/或预防与中性内肽酶(NEP)和血管紧张素受体1(AT1)的活性有关的疾病或病症的药物中的应用。
7.一种药物组合物，其包括如权利要求1～5任一项所述的如式I所示的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’甲基-2’-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O的晶型II。
8.如权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与中性内肽酶和血管紧张素受体1的活性有关的疾病或病症的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：
所述的与中性内肽酶和血管紧张素受体1的活性有关的疾病或病症选自高血压、心竭、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型或心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、心绞痛、动脉粥样硬化、肾功能不全、糖尿病及并发症、肾小球硬化、肾功能不全、原发性肾病蛋白尿、继发性醛甾酮过多症、血管球性肾炎、硬皮病、偏头痛、外周血管疾病、认知障碍、青光眼和中风。
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