CN104144933B - 制备2‑氰基苯基硼酸和其酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成2‑氰基苯基硼酸和其式(II)的酯和盐的方法,所述2‑氰基苯基硼酸及其酯和盐是合成药用活性成分例如吡仑帕奈或E2040的中间体。
Description
技术领域
本发明的目的是合成2-氰基苯基硼酸及其酯和盐的方法,所述2-氰基苯基硼酸及其酯和盐是合成药用活性成分例如吡仑帕奈(Perampanel)或E2040的中间体。
背景技术
吡仑帕奈是目前处于临床3期的用于治疗帕金森氏病、癫痫症和多发性硬化症的药物活性成分。
具有以下化学式的吡仑帕奈
又名E2007、ER155055-90和3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮。
这种分子有多种已知的合成路线,例如专利公开EP1300396、EP1465626、EP1772450、EP1764361和EP1970370中报道的那些合成路线。
在现有技术中报道的这种活性成分的许多合成路线采用具有以下化学式的关键中间体2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈:
或采用式(I)的被称为2-氰基苯基硼酸的其合成前体:
实际上通过用1,3-丙二醇对式(I)的2-氰基苯基硼酸进行简单酯化而定量地制备2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈,这也报道于现有技术中。
式(I)的2-氰基苯基硼酸有几种合成路线。从工业观点来看,迄今为止最受关注的用于制备这种化合物的方法是专利公开US2009/0184289中所述的方法,其中以苯甲腈作为起始物,在-78℃下采用正丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶以产生邻位阴离子,通过使其与三异丙氧基硼烷反应并随后将所得2-苯基硼酸的二异丙酯酸解,以得到期望的产物。报道的最高摩尔产率是71%。这种方法似乎是关于Organic Letters(有机快报),2001年,第3卷,第10期,第1435-1437页中所述的方法的改进。然而这种方法具有明显的缺点,例如需要使用专用设备在低温条件(T=-78℃)下操作,同时以相对低的摩尔产率获得产物。产物还含有那种合成方法中典型的杂质。
Journal of Organicmetallic Chemistry(有机金属化学杂志)(2002),653(1-2),269-278报道了借助于所提及和描述的式(I)化合物或其酯合成被称为E2040的药物活性成分,以及借助于用1,3-丙二醇将式(I)化合物酯化而制备关键中间体2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈。通过邻溴苯甲腈进行卤素/锂交换并将阴离子附接到三甲氧基硼烷上,接着将二甲酯水解,而制备式(I)化合物。报道了约50%的产率,其对工业目的而言极少受到关注。
发明内容
因此本发明要解决的问题在于得到用于制备式(I)的2-氰基苯基硼酸和其酯的改进方法:
其使得可以至少部分克服上文参照现有技术所报道的缺陷。
通过如所述权利要求书中所概述的式(I)的2-氰基苯基硼酸或其酯的合成方法解决这个问题,其限定形成本说明书的组成部分。
根据本发明的方法的其它特征和优势将根据经由非限制性实施例给出的优选实施方式的以下报道的描述变得清楚。
附图说明
图1示出了本发明方法的合成步骤和变体的概述和示例性合成路径。
发明详述
本发明涉及一种制备式(II)的2-氰基苯基硼酸的酯的方法:
其中R1和R2独立地是直链或支链C1-C6烷基基团或组合以形成包含1至6个可能取代的碳原子的环,所述方法包括以下步骤:
(a)将式(IV)的2-卤苯甲腈:
其中X选自氯、溴和碘,
转化成式(III)的2-氰基苯基卤化镁氯化锂络合物:
其中X'选自氯、溴和碘;
(b)转化在步骤(a)中获得的化合物以得到式(II)化合物。
借助于氯化锂络合物格式试剂实施根据本发明方法的步骤(a)。优选地借助于选自异丙基氯化镁氯化锂络合物和叔丁基氯化镁氯化锂络合物的格式试剂来实施。
实际上,已经发现为了从式(IV)底物开始,成功地实施步骤(a),必要的是使用氯化锂络合物格式试剂,因为可能地使用正常的格式试剂不会产生甚至少量的相应的硼酸酯。正常的格式试剂实际上允许制备相应的格式产物,然而因为其不是氯化锂络合物,所以其不会像形成式(II)的硼酸酯的物质那样反应。由此,本发明的方法会经历式(III)的格式试剂中间体,其为氯化锂络合物,仅所述氯化锂络合物提供式(II)化合物。
根据本发明的方法的一个明显的优势在于,在0℃和5℃之间形成格式试剂(步骤(a)),并且因为从这个温度开始实施步骤(b),所以避免使用在现有技术的其它方法中典型的低温条件和设备,并且避免了在工业规模制造时实施长的热升温(thermal ramp)的需求。分离中间体氯化锂络合物格式试剂是既不必要又不实际的,因此可以将一锅反应用于整个方法,甚至通过总是在相同温度下操作,例如优选地在0℃和5℃之间操作而实现。
可选地,也可以完全或部分在20和25℃之间的温度下实施步骤(b)。
如果式(IV)的2-卤苯甲腈具有不同于用于反应的氯化锂络合物格式试剂的卤素的卤基X,那么相应的式(III)产物将具有可为相同的起始2-卤苯甲腈的基团X',或X'可为所用格式试剂的卤素,或可用两种不同的卤素获得化合物的混合物。在所有情况下都应将反应产物视为本发明的部分。
还已经令人预料不到地发现,包括步骤(a)和(b)以得到式(II)化合物的上述方法的摩尔产率是80-85%,并因此比现有技术的方法高得多。
本发明的方法可包括将在步骤(b)中获得的式(II)化合物转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的另外的(c1)步骤:
所述步骤(c1)可在水或酸性水的情况下实施并且是定量的,从而获得式(I)的2-氰基苯基硼酸的整个方法的产率是80-85%。
用于实施步骤(c1)的一些条件,例如借助于酯的酸解,还描述于US2009/0184289中。
可借助于另外的步骤(c2)将获自步骤(c1)的式(I)的2-氰基苯基硼酸进一步转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐。
这种有机盐可作为反离子脂族或芳族伯胺、仲胺或叔胺存在。有机反离子的实例是三乙胺、二甲胺、甲胺、苯甲胺、苯胺等。式(I)的2-氰基苯基硼酸的无机盐包含铵以及碱金属元素(alkaline element)(例如钠、锂、钾、铯等)和碱土金属元素(alkaline-earthelement)(例如钙、镁、锶、钡等)的阳离子作为反离子。式(I)的2-氰基苯基硼酸的钠盐、钾盐和镁盐是优选的。
显然,如果反离子阳离子为单价的,那么所述盐将由两种阳离子组成,而如果其为二价的,那么所述盐将具有单个反离子原子,即,其将具有化学计量(1:1)。
本发明的方法可包括将在步骤(b)中获得的化合物进一步直接转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐的步骤(c6)。
这例如通过如下方式而实现:使含有式(II)化合物的有机溶液与例如含有苏打或碳酸钾的pH>9的水溶液(aqueous solution)接触。因此在水相中获得相应的盐。
本发明的方法可包括将在步骤(c2)或(c6)中获得的化合物进一步转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的步骤(c3)。
这个步骤可例如通过如下方式而实现:将含有在步骤(c2)或(c6)中获得的盐的水溶液酸化,并可能地,在适合的有机溶剂中萃取产物或借助于沉淀以分离产物。
本发明的方法可包括将在步骤(c3)中获得的化合物进一步转化成式(V)的2-氰基苯基硼酸的酯的步骤(c4):
其中R3和R4独立地是直链或支链C1-C6烷基基团或组合以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环。
可采用现有技术的条件,例如Journal of Organicmetallic Chemistry(有机金属化学杂志)(2002),653(1-2),269-278中所述的那些条件,和步骤(c7)一样,来实施这种酯化步骤。
本发明的方法可另外地和可选地包括将在步骤(c2)或(c6)中获得的化合物进一步转化成式(V)的2-氰基苯基硼酸的酯的(c8)步骤:
其中R3和R4独立地是直链或支链C1-C6烷基基团或组合以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环。
虽然在式(II)中和在式(V)中,R取代基具有不同名称,即R1和R2相对于R3和R4,但是应注意,式(II)的2-氰基苯基硼酸的酯化合物的含义与式(V)的相同。
在一个优选实施方式中,本发明的方法允许借助于步骤(a)和(b)或借助于步骤(c4)或(c8)制备下式的2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈化合物:
在一个优选实施方式中,本发明方法在其所有变体中都在步骤(a)中采用2-溴苯甲腈,即其中X为溴的式(IV)化合物。
根据本发明的方法在其所有变体或可选方案中都提供待借助于式X1-B(OR1)(OR2)化合物实施的步骤(b),其中X1选自卤素和OR,其中R为直链或支链C1-C6烷基基团,和其中R1和R2独立地是直链或支链C1-C6烷基基团或组合以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环。
优选地,在如下化合物的情况下实施步骤(b):其中X1选自氯、OMe和OiPr,和R1与R2选自甲基、异丙基或形成具有3个未取代碳原子的环。
作为实现步骤(b)的试剂,甚至更优选的是硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯。
本发明的方法提供如下实施的步骤(c2):用包含有机碱或无机碱的pH大于9的水溶液萃取式(I)化合物的有机溶液,其中然后会发现因此产生的式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐。
优选地,所述水溶液的pH在10和14之间。
步骤(b)实际上在终止时通常在由一种或多种有机溶剂,例如甲苯或甲苯和THF的混合物组成的有机溶液中,获得式(II)化合物。可用碱性水溶液(pH大于9),根据步骤(c6)或根据步骤(c2)(借助于根据步骤(c1)的水解),处理这种溶液,式(I)产物会以盐形式转移到所述碱性水溶液中。将有机相已被排出,因此消除了有机相。然后可用一些有机溶剂洗涤水相。因此可根据步骤(c3)将含有盐形式的式(I)化合物的水相再酸化,因此获得酸形式的式(I)化合物,可通过沉淀或借助于有机溶剂萃取将其与水相分离。这种溶剂可优选地为与借助于碱性水溶液萃取产物的溶剂相同的溶剂。可选地,可方便地使用乙酸乙酯,或更好的是乙酸异丙酯。这些步骤(C2)和(C3)允许式(I)化合物的纯度从获自步骤(c1)的粗产物的典型值从82-83%提高至大于96-98%(用HPLC(A/A%)测量的纯度)。
重要的是需要强调:如果未分离式(I)的2-氰基苯基硼酸,并且在没有首先实施步骤(c2)和可能的步骤(c3)的情况下,例如通过直接实施步骤(c7)来制备式(V)化合物,那么式(V)产物不会结晶并且倾向于保持为通常是粘性的油状物。这可能是因为存在杂质,所述杂质另一方面随借助于碱性萃取排出的有机相而被除去。为了获得纯度足以分离固体形式的式(V)化合物的式(I)化合物,因此借助于对产物进行碱性萃取的纯化步骤(c2)是必要的。
通过包括借助于碱性处理,即通过获得式(I)化合物的盐和后续的再酸化以及有机溶剂萃取而实现的纯化步骤(c2)和(c3),获得容易过滤的式(V)产物,并且式(V)产物当然具有较大的纯度。另外,本发明的方法允许获得纯度水平(HPLC(A/A%))大于98%的式(I)的2-氰基苯基硼酸。
本行业的专家已知,一般地说,芳基硼酸,尤其那些缺电子的芳基硼酸,当在碱性条件下处理时,会经历质子脱硼(proto deboration)反应。在由Dennis G.Hall为Wiled-VCH Verlag有限公司所编著的“硼酸”“制备、应用、有机合成和药物”(2005)第14页中报道了这个常识的证据。因此,令人预料不到地,反之亦然,根据步骤(c1)和(c2)或者可选地根据步骤(c6)制备式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐,因此在大于9、优选地高于10的pH下处理2-氰基苯基硼酸或其酯允许制备更纯的产物,以使其可作为固体分离。
根据本发明的方法提供步骤(a)和/或(b)和/或(c2),其将在选自甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃或其混合物的有机溶剂中实施。优选地,在甲苯或甲苯和THF的混合物中实施步骤(a)和(b)。
优选一锅合成式(V)的酯,因为根据Journal of Organicmetallic Chemistry(有机金属化学杂志)(2002),653(1-2),269-278中所报道的,式(I)的2-氰基苯基硼酸可能是相对不稳定的物质并且不可方便地用于工业规模制造。
为此目的,作为变体,一用本发明的方法获得了式(II)化合物,例如其中R1和R2两者都是甲基或异丙基,就可实施反式酯化步骤(c5),为此目的,例如使用Organic Letters(有机快报),2001,第3卷,第10期,第1435-1437页的教导。
根据本发明的步骤(a)因此允许制备式(II)的2-氰基苯基卤化镁氯化锂络合物:
其中X'选自氯、溴和碘,所述制备借助于式(III)的2-卤苯甲腈的转化:
其中X选自氯、溴和碘。
本发明的方法允许制备式(I)的2-氰基苯基硼酸或其盐:
所述制备借助于包括如下操作的方法:用包含有机碱或无机碱的pH大于9的水溶液萃取式(I)化合物的有机溶液,其中然后会发现因此产生的式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐。
本发明的方法可将式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐用作中间体:
所述盐优选地选自钠盐、钾盐和镁盐。
因此将式(II)的2-氰基苯基卤化镁氯化锂络合物的卤化物以及式(I)的氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐用于制备式(I)的2-氰基苯基硼酸或其式(II)或(V)的酯或用于制备吡仑帕奈或E2040。
可根据已知的有机合成技术分离用根据本发明的方法获得的式(I)化合物。
根据一个优选实施方式,优选地在包含在-25℃和-15℃之间、更优选地在-22℃和-18℃之间的温度范围内,最好是约-20℃的温度下,实施本发明的方法的步骤a)。实际上已经令人预料不到地发现,在包含在-25℃和-15℃之间的温度范围内实施步骤a)会显著提高摩尔产率。当在这个温度下实施步骤a)时,如在实施例2中的,最终分离的2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈的摩尔产率提高到73%,而在0-5℃下实施步骤a)获得44.8%(参见实施例1)。一般地说,在-25℃/-15℃而非0℃/5℃下操作步骤a),会使分离的2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈的摩尔产率从40-45%提高到73-75%。虽然就摩尔产率或纯度而言在0-5℃下实施步骤a)的反应相对于在20-25℃下实施这个反应已经是改进,但是在-25℃/-15℃下、优选地在-22℃/-18℃下或者在约-20℃下实施这个反应,会提供令人预料不到的结果。
在优选范围-25℃/-15℃内操作步骤a)允许摩尔产率显著提高(步骤a)的反应因此几乎是定量的(完全转化,杂质非常少),并且最终2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈的摩尔产率达到73%),并且还观察到最终产物的纯度的提高(从实验1的99.7%提高到实验2的99.9%)。这主要是因为如下的事实:在-25℃/-15℃下实施步骤a),完全避免了形成具有以下结构的二聚杂质:
甚至在较高浓度(其应促进这种杂质的形成)下操作也情况如此。这种杂质实际上对这种方法特别重要,因为其一旦形成,便不会在合成期间消除并且经历与其它中间体相同的化学转变,因此产生具有以下结构的最终杂质:
除去2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈的上述杂质实际上是特别困难的并且会降低2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈自身的纯度水平,以及最终药物物质吡仑帕奈或E2040的纯度水平。
在-25℃/-15℃下、优选地在-22℃/-18℃下实施步骤a),相较于在0-5℃下或更差地在20-25℃下实施所述反应,反应会清洁得多,即杂质少得多。这还有助于实现更高的摩尔产率。
虽然化学纯度可适度出现提高,但是情况并非如此,反之亦然,其实际上是有价值的改进,因为如行业人员所知,化学纯度从99.7%变到99.9%是困难的并且通常需要大量的实验工作。
根据一个优选实施方式,在包含在-25℃和-15℃之间、更优选地在-22℃和-18℃之间的温度范围内实施本发明的方法的步骤a),并且所述方法包括将在步骤(b)中获得的化合物转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的步骤(c1):
和包括将在步骤(c1)中获得的化合物转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐的步骤(c2),或对于步骤(c1)和(c2)可选地,所述方法包括将在步骤(b)中获得的化合物直接转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐的步骤(c6),然后通过步骤(c8)或步骤(c3)和(c4)将其转化成式(V)的2-氰基苯基硼酸的酯:
其中R3和R4独立地是C1-C6直链或支链烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环。这种优选的实施方式允许制备式(V)的2-氰基苯基硼酸的酯,其可作为固体并且在具有高化学纯度的情况下分离。实际上由于以下而达到产物的高化学纯度:在步骤a)中在-25℃和-15℃之间的温度范围,以及通过制备式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐而实施纯化,其允许产物作为固体而非作为油状物而分离,因此显著提高了化学纯度。
根据本发明的一个优选实施方式,将用于制备2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈的方法概述于实施例1和2中包括的合成路径中,并且所述方法包括如这种合成路径中所示的步骤(a)、(b)、(c1)、(c2)、(c3)和(c4)的序列以及中间体。
具体实施方式
实验部分
实施例1-合成2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈
合成路径
向先前在氮气流下干燥和惰性化的配备有温度计、回流和滴液漏斗的烧瓶中加入50.0g(1.0当量)2-溴苯甲腈和250ml(5V)无水甲苯。将其冷却到0-5℃,并且在0.5小时内并且在将T维持在0-5℃下向其添加在THF中1.3M(约20%重量/重量)的269.0g(1.35当量)异丙基氯化镁/氯化锂络合物。将其在T 0-5℃下搅拌并且搅拌1.5小时。以HPLC检查转化率。如果反应完全,那么在0.25小时内在0-5℃下向其添加57.0g=61.3ml(2当量)的硼酸三甲酯(d=0.932g/ml)。将其在0-5℃下搅拌0.25小时并然后允许其升温至20-25℃并且搅拌0.25小时。以HPLC检查转化率。如果反应完全,那么将其冷却至0-5℃,并且在0-10℃下向其添加通过混合5ml32%(10.17M)盐酸和495ml(9.9V)纯化水制备的0.1M盐酸溶液。将其在20-25℃下保持搅拌0.5小时,并然后检查pH,其必须小于5。如果pH不小于5,那么添加足够的10%HCl以校正pH。将其搅拌0.25小时并进行相分离。再用250ml(5V)甲苯萃取水相。将用250ml(5V)饱和氯化钠溶液洗涤的有机相再合并。进行相分离并且对有机溶液取样以进行HPLC检查。用通过混合25ml(0.5V)30%苛性钠溶液和225ml(4.5V)纯化水制备的1M苏打溶液萃取有机相(产物进入水相)。在实施分离之前,检查pH,其必须大于10。分离有机相,再用通过混合25ml(0.5V)30%苛性钠溶液和225ml(4.5V)纯化水制备的1M苛性钠溶液再萃取所述有机相。在实施分离之前,检查pH,其必须大于10。分离有机相,再用通过混合25ml(0.5V)30%苛性钠溶液和225ml(4.5V)纯化水制备的1M苛性钠溶液再萃取所述有机相。在实施分离之前,检查pH,其必须大于10。将用2×100ml(2×2V)乙酸乙酯洗涤的水相再合并。将有机相弃置。用盐酸将水相(含有反应产物)的pH校正到最终的pH6-7。用2×250ml(2×5V)乙酸乙酯萃取水相。产物进入有机相。将有机相再合并,并且用250ml(5V)氯化钠饱和溶液洗涤。进行相分离,并且对有机溶液取样以进行HPLC检查。向有机相中添加23g=21.8ml(1.1当量)的1,3-丙二醇(d=1.0597g/ml)。将其在20-25℃下搅拌2小时并且以TLC检查转化率。如果反应完全,那么分离水相(在反应期间产生水)并且在T浴35-40℃下浓缩成残余物。将其溶解于250ml(5V)二氯甲烷中并且用50ml(1.0V)纯化水洗涤有机相。将其在T浴35-40℃内浓缩成残余物。在搅拌下缓慢添加150ml(3.0V)正己烷。产物结晶。将其在20-25℃下搅拌0.5小时,然后在0-5℃下搅拌0.5小时。通过用50ml(1.0V)预先冷却至0-5℃的正己烷洗涤而对其进行过滤。将其在20-25℃下真空干燥至少8小时。获得23.0g2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈,这等于相对于2-溴苯甲腈的摩尔产率是44.8%。HPLC纯度(A/A%99.7%)。
实施例2-合成2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈-步骤a)中的温度对摩尔产率和化学纯度的影响。
合成路径
在氮气流下向先前干燥的配备有温度计、冷凝器和滴液漏斗的烧瓶中装入100.0g(1.00当量)2-溴苯甲腈和750ml(7.5V)无水甲苯。将混合物冷却到-22/-18℃并且在将T保持在-22/-18℃下,经约1.5小时添加在THF中1.3M(约20%重量/重量)的519.0g(1.30当量)异丙基氯化镁/氯化锂络合物。将反应在-22/-18℃下搅拌另外的4小时,然后通过HPLC检查转化率。当反应完全时,在将T保持在-22/-18℃下,经约0.5小时添加125.6g(2.20当量)硼酸三甲酯。一旦添加完成,便撤除冷却并且将反应升温至20-25℃并搅拌约0.5小时。通过HPLC检查转化率。当反应完成时,将混合物冷却至0-5℃并且在0-20℃下添加通过混合10ml32%(10.17M)盐酸和990ml(9.9V)纯化水制备的0.1M盐酸溶液。在20-25℃下搅拌0.25小时之后,用适量的32%盐酸将pH调节至3-4。然后进行层分离。再用500ml(5V)甲苯萃取水相。将有机相再合并,并且用500ml(5V)饱和氯化钠溶液洗涤。在20-25℃下用通过混合5ml(0.05V)30%氢氧化钠溶液和495ml(4.95V)纯化水制备的0.1M氢氧化钠溶液萃取有机层(产物进入水相)。在实施层分离之前,用适量的30%氢氧化钠溶液将pH调节至10-11。进行层分离,并且用通过混合5ml(0.05V)30%氢氧化钠溶液和495ml(4.95V)纯化水制备的0.1M氢氧化钠溶液萃取有机层两次。如果在每一次层分离之前有需要,那么将pH校正到10-11。将水相再合并,并且用2×300ml(2×3V)乙酸异丙酯洗涤。将有机相弃置。用盐酸将水相(含有反应产物)的pH校正到最终的pH3-4。用2×500ml(2×5V)乙酸异丙酯萃取水相。产物进入有机相。然后将46.0g(1.1当量)1,3-丙二醇添加至有机溶液中并且在20-25℃下搅拌混合物2小时。通过TLC检查转化率。当反应完全时,分离水相(在反应期间产生水),并且将有机层在T浴35-40℃下浓缩成残余物。将残余物用500ml(5V)二氯甲烷溶解,并且用100ml(1.0V)纯化水洗涤有机相。进行层分离并且在T浴35-40℃内将有机相浓缩至小体积。在真空下在T浴35-40℃下保持沸腾下添加100ml(1.0V)正庚烷,并且将混合物浓缩至小体积。然后,在剧烈搅拌下缓慢添加5ml异丙醇和300ml(3.0V)正庚烷。结晶出产物。将浆料在20-25℃下搅拌0.5小时,然后在0-5℃下搅拌至少2小时。将混合物过滤并且用预先冷却至0-5℃的100ml(1.0V)正庚烷洗涤。在20-25℃下真空干燥至少8小时之后,75.1g2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈等于相对于2-溴苯甲腈的摩尔产率是73%。HPLC纯度(A/A%99.9%)。
特别地,将得出使用作为本发明目的的条件,如何允许以良好的产率、高纯度在单步中并且在避免使用低温条件和设备的情况下,获得式(I)的2-氰基苯基硼酸或其酯。
Claims (14)
1.制备式(V)的2-氰基苯基硼酸的酯的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)将式(IV)的2-卤苯甲腈:
其中X选自氯、溴和碘,
转化成式(III)的2-氰基苯基卤化镁氯化锂络合物:
其中X'选自氯、溴和碘;
(b)转化在步骤(a)中获得的所述化合物以得到式(II)化合物:
其中R1和R2独立地是直链或支链C1-C6烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环;
(c1)将在步骤(b)中获得的所述化合物转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸:
(c2)将在步骤(c1)中获得的所述化合物转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐;
或者,代替步骤(c1)和(c2),实施步骤(c6)将在步骤(b)中获得的所述化合物直接转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐;
(c3)将在步骤(c2)或(c6)中获得的所述化合物进一步转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸;
(c4)将在步骤(c3)中获得的所述化合物进一步转化成式(V)的2-氰基苯基硼酸的酯:
其中R3和R4独立地是直链或支链C1-C6烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环。
2.根据权利要求1所述的方法,其包括将在步骤(c2)或(c6)中获得的所述化合物一步转化成式(V)的2-氰基苯基硼酸的酯的步骤(c8):
其中R3和R4独立地是C1-C6直链或支链烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所制备的化合物是下式的2-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈:
4.根据权利要求1或2所述的方法,其中在步骤(a)中X是溴。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其中通过氯化锂络合物格氏试剂实施所述步骤(a)。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述格氏试剂选自异丙基氯化镁氯化锂络合物和叔丁基氯化镁氯化锂络合物。
7.根据权利要求1或2所述的方法,其中在-25℃和-15℃之间的温度下实施所述步骤(a)。
8.根据权利要求1或2所述的方法,其中借助于式X1-B(OR1)(OR2)的化合物实施步骤(b),其中X1选自卤素和OR,其中R是直链或支链C1-C6烷基基团,和其中R1和R2独立地是直链或支链C1-C6烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环。
9.根据权利要求8所述的方法,其中X1选自氯、OMe和OiPr,和R1和R2选自甲基、异丙基或形成含有3个未取代碳原子的环。
10.根据权利要求1所述的方法,其中如下实施步骤(c2):用包含有机碱或无机碱的pH大于9的水溶液萃取式(I)化合物的有机溶液,其中然后会发现因此产生的式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述水溶液的pH在10和14之间。
12.根据权利要求1或2所述的方法,其中在甲苯或甲苯和THF的混合物中实施步骤(a)和/或(b)和/或(c2)。
13.根据权利要求1所述的方法,其中在包含在-25℃和-15℃之间的温度范围内实施所述步骤a),和所述方法包括将在步骤(b)中获得的所述化合物转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的步骤(c1):
和包括将在步骤(c1)中获得的所述化合物转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐的步骤(c2),或对于所述步骤(c1)和(c2)可选地,所述方法包括将在步骤(b)中获得的所述化合物直接转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的有机盐或无机盐的步骤(c6),并且所述方法还包括将在步骤(c2)或(c6)中获得的所述化合物进一步转化成式(I)的2-氰基苯基硼酸的步骤(c3)和将在步骤(c3)中获得的所述化合物进一步转化成式(V)的2-氰基苯基硼酸的酯的步骤(c4),或者将在步骤(c2)或(c6)中获得的所述化合物进一步转化成式(V)的2-氰基苯基硼酸的酯的步骤(c8):
其中R3和R4独立地是C1-C6直链或支链烷基基团或连接以形成含有1至6个可能取代的碳原子的环。
14.权利要求1中的式(III)的2-氰基苯基卤化镁氯化锂络合物的用途,其用于制备式(I)的2-氰基苯基硼酸或其式(V)的酯或用于制备吡仑帕奈或E2040。
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