CN112062726B - 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶的制备方法。该制备方法包括以丙二腈、甲脒或其盐酸盐为起始原料，通过亚硝化、甲酰化、环合、重氮化、桑德迈尔及还原反应制备得到2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶。本发明的制备方法的产率高的同时产品纯度高。

Description

一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，属于化合物制备技术领域。
背景技术
据世界卫生组织报道显示，自1981年发现和报告艾滋病以来，全球感染者累计6900万人，其中死亡人数占40%，现每年约新增500多万HIV感染病例，目前HIV/AIDS患者总数达4200多万人，若不能有效的预防控制，预计20年后HIV感染者将达2亿人。
阿巴卡韦是一种抗艾滋病新药，为新的碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经***。该药是葛兰素威尔康公司1998年12月通过FDA快速审批程序获得准入市场资格的核苷逆转录酶制剂。2004年4月通过美国FDA批准用药，用于抗 HIV的感染。而2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶是阿巴卡韦的重要中间体，因此该中间体市场表现日益走强，达到供不应求的状况。
关于其制备方法文献中有很多报道。其中最为常见方法是：以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和DMF在三氯氧磷存在下反应，后调pH水解得到产品。如CN201610555849.4，但是，该方法在水解时造成副产物偏多，且产生的含磷废水难以除去，生产难以合格排放。如CN103936681中没有详细介绍氯化和水解条件，难掌握下手，更难以进行大生产操作。如CN201610179180.3中介绍的进行氯化反应，其中的氯化试剂为生产上难以除去的含磷水，对成本的要求高。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制备方法，该制备方法的收率高且产品纯度高。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制备方法，该制备方法包括：
将丙二腈溶于第一酸水中，滴加入第一亚硝酸钠溶液进行反应，反应完后降温、过滤、烘干，得到亚硝基丙二腈（I），结构式如图1所示；
将甲脒或甲脒的盐酸盐溶于第二酸水中，滴加入第二亚硝酸钠溶液进行反应，反应完后降温、过滤、烘干，得到亚硝基甲脒（III），如图2所示；
向亚硝基丙二腈中加入甲酸与第一催化剂，升温进行回流反应，反应完后降温过滤，滤液减压蒸馏，析出固体后降温、过滤、烘干，得到甲酰胺基丙二腈（II），结构式如图3所示；
将亚硝基甲脒溶解在第一溶剂中，加入甲酰胺基丙二腈，升温进行回流反应，蒸去第一溶剂，析晶、降温、过滤、烘干，得到2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶（IV），结构式如图4所示；
向2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶中加入第三酸水溶解，降温后滴加第三亚硝酸钠溶液，进行重氮化反应，反应结束后与含第二催化剂的第四酸水溶液进行桑德迈尔反应，第一极性溶剂萃取，蒸去第一极性溶剂，得到2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（V），结构式如图5所示；
向2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶中加入第二极性溶剂和第三催化剂进行反应，蒸去第二极性溶剂，加水降温、析晶、过滤，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（VI），结构式如图6所示。
本发明的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制备方法，以丙二腈、甲脒或其盐酸盐为起始原料，通过亚硝化、甲酰化、环合、重氮化、桑德迈尔及还原反应制备2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的新路线，如图7所示。
具体是以丙二腈亚硝化制成亚硝基丙二腈接着还原、甲酰化成甲酰胺基丙二腈，和以甲脒或其盐酸盐亚硝化制备的亚硝基甲脒经过环合反应制备2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶，接着重氮化、桑德迈尔反应制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，然后还原得到2-氨基-4,6-二氯-5甲酰胺基嘧啶。总收率在83%左右，产品纯度在99.3%以上。本发明的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制备方法的工艺简单不繁冗，且各辅料为常见单一化合物。同时溶剂可以进行循环利用，原辅料及生成物均为无磷化合物，对环境友好；操作安全简便，对设备要求不高，适合工业化生产。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基丙二腈时，第一酸水为质量浓度为25%的盐酸水溶液。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基丙二腈时，丙二腈与第一酸水的重量比为1:4 -6。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基丙二腈时，第一亚硝酸钠溶液的质量浓度为30%-40%（优选为35%）。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基丙二腈时，丙二腈与第一亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2-1.5。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基丙二腈时，滴加温度为0℃-10℃，反应温度为20-30℃，反应时间为1h-2h。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基丙二腈时，降温温度为0℃-10℃。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基甲脒时，甲脒的盐酸盐为甲脒盐酸盐。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基甲脒时，第二酸水为质量浓度为25%的盐酸水溶液。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基甲脒时，第二亚硝酸钠溶液的质量浓度为30%-40%（优选为35%）。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基甲脒时，甲脒或甲脒的盐酸盐与第二亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2-1.5。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基甲脒时，甲脒或甲脒的盐酸盐与第二酸水的重量比为1:4-6。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基甲脒时，滴加温度为0℃-10℃，反应温度为20-30℃，反应时间为1-2小时。
在发明的一具体实施方式中，制备亚硝基甲脒时，降温温度为0℃-10℃。
在发明的一具体实施方式中，制备甲酰胺基丙二腈时，第一催化剂为铁粉或锌粉；优选为铁粉。
在发明的一具体实施方式中，制备甲酰胺基丙二腈时，亚硝基丙二腈与甲酸的重量比为1：2.0-4.0。
在发明的一具体实施方式中，制备甲酰胺基丙二腈时，亚硝基丙二腈与第一催化剂的摩尔比为1:0.5-1.0。
在发明的一具体实施方式中，制备甲酰胺基丙二腈时，加入温度为20℃-30℃，反应温度为100℃-120℃，反应时间为3h-6h。
在发明的一具体实施方式中，析出固体后降温至0℃-10℃。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶时，第一溶剂为甲醇钠或乙醇钠（优选为甲醇钠），采用的第一溶剂的质量浓度为30%。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶时，亚硝基甲脒与第一溶剂的重量比为1:3.0-6.0。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶时，亚硝基甲脒与甲酰氨基丙二腈的摩尔比为1:1.1-1.3。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶时，回流反应温度为60℃-70℃，析晶温度为0℃-10℃。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，第三酸水为质量浓度为20%-30%的盐酸水溶液。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶与第三酸水的重量比为1：5.0-10.0。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶与第三亚硝酸钠的摩尔比为1：2.4-3.0。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶与第二催化剂的摩尔比为1：0.6-1.0。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，含第二催化剂的第四酸水溶液中，采用的第二催化剂为氯化亚铜，第四酸水为盐酸水溶液，第二催化剂的质量浓度为28%-30%。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，重氮化反应的温度为-10℃至0℃，重氮化反应的时间1h-2h。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，桑德迈尔反应的温度为30℃-50℃。
在发明的一具体实施方式中，制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，第一极性溶剂为卤代烃或乙酸乙酯；如二氯甲烷、乙酸乙酯等；优选为乙酸乙酯。
在发明的一具体实施方式中，制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，第二极性溶剂为甲醇或乙醇。
在发明的一具体实施方式中，制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，第三催化剂为钯碳或雷尼镍（优选钯碳）。
在发明的一具体实施方式中，制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶与第三催化剂的重量比为1:0.05-0.10。
在发明的一具体实施方式中，制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶与第二极性溶剂的重量比为1:4.0-8.0。
在发明的一具体实施方式中，制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，反应温度为30℃-40℃。
在发明的一具体实施方式中，制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，析晶温度为0℃-10℃。
在发明的一具体实施方式中，2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制备方法包括以下具体步骤：
将甲脒盐酸盐溶解在盐酸水中，降温至0℃，滴加35%亚硝酸钠后，常温反应2小时，反应结束后降温得到亚硝基甲脒；
丙二腈也一样反应得到亚硝基丙二腈；
向亚硝基丙二腈中加入甲酸与铁粉，升温至回流反应。
反应完后降温至50℃，过滤出铁粉催化剂，滤液减压蒸馏，结束后过滤，烘干得到甲酰胺基丙二腈；
将亚硝基甲脒溶解在甲醇钠体系中，慢慢加入甲酰胺基丙二腈，升温进行回流反应，结束后减压蒸干甲醇（甲醇留下一步反应用，标准为GC检测99.8%以上，KF检测水分低于0.5%），降温析晶过滤得到2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶；
加入酸水溶液溶解，降温至-5℃后滴加亚硝酸钠溶液，反应完倒入至含氯化亚铜的酸水溶液中进行反应，后乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂（留下一步反应用，标准为GC检测99.8%以上），得到2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶；
加入甲醇溶解，钯碳进行反应，反应完过滤，催化剂回收利用，蒸去甲醇（甲醇留下一步套用，标准为GC检测99.8%以上，KF检测水分低于0.5%），加水降温、析晶、过滤，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶；收率为83%，HPLC检测纯度为99.3%，含量为98.5%。
本发明的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制备方法具有如下优点：
1.提出了以丙二腈、甲脒盐酸盐为起始原料制备2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的新路线；
2.制备过程中未使用任何含磷化合物，避免了含磷废水的产生，对环境很友好；
3.所用的溶剂均为低毒性，避免了对人体造成大的危害，提高了工业生产安全性；
4.原料均为常规化合物且溶剂均可以回收利用，催化剂单一；
5.各中间体无需纯化就可以进行下一步反应，提高了产能的效率；
6.产品纯度高，有利于销售；同时工艺不繁冗，有利于工业化生产。
附图说明
图1为亚硝基丙二腈（I）的结构式。
图2为亚硝基甲脒（III）的结构式。
图3为甲酰胺基丙二腈（II）的结构式。
图4为2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶（IV）的结构式。
图5为2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（V）的结构式。
图6为2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（VI）的结构式。
图7为2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制备方法的反应流程图。
图8为实施例6的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的核磁谱图-1H NMR（90MHz，CDCl3）。
具体实施方式
实施例1
亚硝基丙二腈（I），亚硝基甲脒（III）的合成
在2000mL四口反应瓶中加入丙二腈165.0g（2.5mol）和25%盐酸825g，开启搅拌，降温至0℃，滴加35%的亚硝酸钠溶液593g，滴完室温反应2小时（检测原料HPLC<0.3%），，降温至5℃，抽滤烘干，得到固体235.1g，HPLC测纯度为99.5%，收率为99.0%（以丙二腈计）。
在2000mL四口反应瓶中加入盐酸甲脒201.3g（2.5mol）和25%盐酸1005g，开启搅拌，降温至0℃，滴加35%的亚硝酸钠溶液593g，滴完室温反应2小时（检测原料HPLC<0.3%），降温至5℃，抽滤烘干，得到固体181.0g，HPLC测纯度为99.5%，收率为99.2%（以盐酸甲脒计）。
实施例2
甲酰胺基丙二腈（II）的合成
在1000mL四口反应瓶中加入亚硝基丙二腈230g（2.42mol）和甲酸690.0g，铁粉95.0g，搅拌，升温至100℃回流反应4小时（检测原料HPLC<0.5%），降温至50℃过滤，滤饼套用（KF检测0.5%以下），滤液减压蒸馏甲酸，至析出固体后，慢慢降温至0℃，抽滤烘干，得到固体251.0g，HPLC测纯度为99.0%，收率为95.2%。
实施例3
甲酰胺基丙二腈（II）的合成
在1000mL四口反应瓶中加入亚硝基丙二腈230g（2.42mol）和甲酸690.0g，锌粉110.0g，搅拌，升温至100℃回流反应4小时（检测原料HPLC<0.5%），降温至50℃过滤，滤饼套用（KF检测0.5%以下），滤液减压蒸馏甲酸，至析出固体后，慢慢降温至0℃，抽滤烘干，得到固体252.0g，HPLC测纯度为99.1%，收率为95.5%。
实施例4
2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶（IV）
在1000mL四口反应瓶中加入亚硝基甲脒146.0g（2.0mol），30%甲醇钠584.0g，实例2中的甲酰胺基丙二腈240.0g，升温至回流反应，结束后减压蒸去甲醇至固体析出，慢慢降温至5℃，抽滤烘干，得到固体353.0g，HPLC测纯度为99.5%，收率为97.0%。
实施例5
2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（V）
在1000mL四口反应瓶中加入实施例4的2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶91.0g（0.5mol），25%盐酸450.0g，搅拌溶解，降温至-5℃，滴加35%亚硝酸钠237.0g，滴完后保温2小时反应结束后；滴加至事先配制好的（40.0g氯化亚铜与100g25%盐酸中），滴完后升温至40℃反应2小时，结束后转移加入乙酸乙酯400g萃取，蒸馏至析出固体，降温至5℃，过滤、烘干，得到固体102.8g，HPLC测纯度为99.2%，收率为93.0%。
实施例6
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（VI）
在1L高压釜中加入实施例5的2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶100.0g（0.45mol），甲醇400.0g，5%钯碳8.0g，搅拌，氢气置换通入氢气，维持1.0-1.5MPa，温度保持在40℃反应4小时，检测反应结束后，过滤（滤饼回收套用），滤液蒸去甲醇，结束后加水降温至5℃，抽滤、烘干，得到固体91.3g，HPLC测纯度为99.4%，收率为98.0%。
图8为实施例6的产物2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶1H NMR 90MHz CDCl3核磁图谱，可以看出，1H NMR (90MHz CDCl3)，δ=6.33（s，2H，NH2），8.54（s，1H，CH），9.30（s，1H，NH）。
实施例7
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（VI）
在1L高压釜中加入实施例5的2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶100.0g（0.45mol），甲醇400.0g，雷尼镍10.0g，搅拌，氢气置换通入氢气，维持1.0-1.5MPa，温度保持在40℃反应4小时，检测反应结束后，过滤（滤饼回收套用），滤液蒸去甲醇，结束后加水降温至5℃，抽滤、烘干，得到固体90.8g，HPLC测纯度为99.3%，收率为97.5%。
对比例1
亚硝基丙二腈（I），亚硝基甲脒（III）的合成
在2000mL四口反应瓶中加入丙二腈165.0g（2.5mol）和25%盐酸825g，开启搅拌，降温至10℃，滴加35%的亚硝酸钠溶液593g，滴完室温反应2小时（检测原料HPLC<0.3%），，降温至15℃，抽滤烘干，得到固体230.4g，HPLC测纯度为98.2%，收率为97.0%（以丙二腈计）。
在2000mL四口反应瓶中加入盐酸甲脒201.3g（2.5mol）和25%盐酸1005g，开启搅拌，降温至12℃，滴加35%的亚硝酸钠溶液593g，滴完室温反应2小时（检测原料HPLC<0.3%），降温至15℃，抽滤烘干，得到固体176.5g，HPLC测纯度为98.4%，收率为96.7%（以盐酸甲脒计）。
对比例2
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（VI）
在1L高压釜中加入实施例5的2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶100.0g（0.45mol），甲醇400.0g，5%钯碳8.0g，搅拌，氢气置换通入氢气，维持1.0-1.5MPa，温度保持在50℃反应4小时，检测反应结束后，过滤（滤饼回收套用），滤液蒸去甲醇，结束后加水降温至15℃，抽滤、烘干，得到固体90.1g，HPLC测纯度为97.8%，收率为96.7%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，该制备方法包括：
将丙二腈溶于第一酸水中，滴加入第一亚硝酸钠溶液进行反应，反应完后降温、过滤、烘干，得到亚硝基丙二腈；所述第一酸水为质量浓度为25%的盐酸水溶液；滴加温度为0℃-10℃，反应温度为20-30℃且反应时间为1h-2h，降温温度为0℃-10℃；
将甲脒或甲脒的盐酸盐溶于第二酸水中，滴加入第二亚硝酸钠溶液进行反应，反应完后降温、过滤、烘干，得到亚硝基甲脒；所述第二酸水为质量浓度为25%的盐酸水溶液；滴加温度为0℃-10℃，反应温度为20-30℃且反应时间为1-2小时，降温温度为0℃-10℃
向所述亚硝基丙二腈中加入甲酸与第一催化剂，升温进行回流反应，反应完后降温过滤，滤液减压蒸馏，析出固体后降温、过滤、烘干，得到甲酰胺基丙二腈；所述第一催化剂为铁粉或锌粉；加入温度为20℃-30℃，反应温度为100℃-120℃且反应时间为3h-6h；析出固体后降温至0℃-10℃；
将亚硝基甲脒溶解在第一溶剂中，加入甲酰胺基丙二腈，升温进行回流反应，蒸去第一溶剂，析晶、降温、过滤、烘干，得到2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶；回流反应温度为60℃-70℃，析晶温度为0℃-10℃；
向所述2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶中加入第三酸水溶解，降温后滴加第三亚硝酸钠溶液，进行重氮化反应，反应结束后与含第二催化剂的第四酸水溶液进行桑德迈尔反应，第一极性溶剂萃取，蒸去第一极性溶剂，得到2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶；所述第三酸水为质量浓度为20%-30%的盐酸水溶液；所述含第二催化剂的第四酸水溶液中，采用的第二催化剂为氯化亚铜，第四酸水为盐酸水溶液；重氮化反应的温度为-10℃至0℃，重氮化反应的时间1h-2h；桑德迈尔反应的温度为30℃-50℃；
向所述2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶中加入第二极性溶剂和第三催化剂进行反应，蒸去第二极性溶剂，加水降温、析晶、过滤，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶；所述第三催化剂为钯碳或雷尼镍；反应温度为30℃-40℃，析晶温度为0℃-10℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备亚硝基丙二腈时，
所述丙二腈与第一酸水的重量比为1:4-6；
所述第一亚硝酸钠溶液的质量浓度为30%-40%；
所述丙二腈与第一亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2-1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备亚硝基甲脒时，
所述的甲脒的盐酸盐为甲脒盐酸盐；
所述第二亚硝酸钠溶液的质量浓度为30%-40%；
所述甲脒或甲脒的盐酸盐与第二亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2-1.5；
所述甲脒或甲脒的盐酸盐与第二酸水的重量比为1:4-6。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备甲酰胺基丙二腈时，
所述亚硝基丙二腈与甲酸的重量比为1：2.0-4.0；
所述亚硝基丙二腈与第一催化剂的摩尔比为1:0.5-1.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶时，
所述第一溶剂为甲醇钠溶液或乙醇钠溶液，所述第一溶剂的质量浓度为30%；
亚硝基甲脒与第一溶剂的重量比为1:3.0-6.0；
亚硝基甲脒与甲酰氨基丙二腈的摩尔比为1:1.1-1.3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，
所述2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶与第三酸水的重量比为1：5.0-10.0；
所述2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶与第三亚硝酸钠的摩尔比为1：2.4-3.0；
所述2-亚硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶与第二催化剂的摩尔比为1：0.6-1.0；
含第二催化剂的第四酸水溶液中第二催化剂的质量浓度为28%-30%。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
第一极性溶剂为卤代烃或乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶时，
第二极性溶剂为甲醇或乙醇；
所述2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶与第三催化剂的重量比为1:0.05-0.10；
所述2-亚硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶与第二极性溶剂的重量比为1:4.0-8.0。
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