CN110662741B - 可用作cgrp受体拮抗剂的3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮衍生物 - Google Patents

可用作cgrp受体拮抗剂的3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其可以用作CGRP受体拮抗剂。

Description

可用作CGRP受体拮抗剂的3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮衍生物
本发明涉及某些新型降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂化合物、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物预防或治疗某些生理病症例如偏头痛的方法，和用于合成该化合物的中间体和方法。
本发明属于预防及治疗偏头痛及其他被认为由CGRP介导的神经性疾病及病症(参见例如S.Benemei等人,Current Opinion in Pharmacology,9,9-14(2009))的领域。偏头痛是全世界数百万人口罹患的使人衰弱的疾病。偏头痛的治疗选项包括曲普坦类(triptans)，例如舒马曲坦和佐米曲普坦。不幸地是，患者可用的当前获批的药剂并不总是提供有效治疗，且这些药剂可与各种不利副作用相关联，例如眩晕、感觉异常和胸部不适。另外，曲普坦类具有某些心血管问题，这导致其在患实质性潜在心血管疾病或不受控高血压的患者中禁忌使用(参见T.W.Ho等人,The Lancet,372,2115-2123(2008))。因此，在预防及治疗偏头痛方面存在重大未满足需求。期望新的CGRP受体拮抗剂为某些神经性疾病例如偏头痛提供治疗或预防。
美国公开号2017/0044138 A1和2017/0044163各自公开了可以用于治疗或预防偏头痛的某些CGRP受体拮抗剂化合物。美国专利6,680,387公开了某些5-苄基-或5-苯亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮，其用于治疗II型糖尿病、动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症。
本发明提供了作为CGRP受体拮抗剂的某些新化合物。本发明还提供了CGRP受体拮抗剂，其为中枢渗透性的。
因此，本发明提供了式I的化合物:
Figure BDA0002275110560000011
或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明进一步提供了式II的化合物:
Figure BDA0002275110560000021
或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明还提供了在患者中预防偏头痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了在患者中治疗偏头痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了在患者中拮抗CGRP受体的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了用于治疗法、特别是用于治疗偏头痛的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。另外，本发明提供了用于预防偏头痛的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。更进一步，本发明提供了式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗偏头痛或预防偏头痛。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明进一步提供了制备药物组合物的方法，其包括将式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本发明还包括新的中间体和合成式I和式II的化合物的方法。例如，本发明进一步提供了以下中间体:
Figure BDA0002275110560000022
其中PG是合适的保护基团。合适的保护基团的实例是三苯甲基、对甲氧基苄基等。
本文中所使用的术语“治疗”包括遏制、减缓、停止或逆转现有症状或病症的进展或严重程度。
本文中使用的术语“预防”是指保护易患某疾病或病症例如偏头痛、但当前尚未遭受该疾病或病症的症状例如偏头痛的症状的患者。
本文中使用的术语“患者”是指哺乳动物，特别是人类。
本文中使用的术语“有效量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，其在以单一剂量或多剂量给予患者时在诊断或治疗的患者中提供期望效果。
有效量可由本领域技术人员通过利用已知技术并通过观察类似情形下所获得的结果容易地确定。在确定患者的有效量中，主治诊断医师需考虑多种因素，其包括但不限于：患者的物种；其体型大小、年龄及一般健康状况；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的涉及或严重的程度；个体患者的反应；所给予的特定化合物；给予方式；所给予制剂的生物利用度特性；所选剂量方案；伴随药物的使用；及其他相关状况。
本发明化合物以每天约0.01至约20mg/kg体重的剂量有效。在一些情形下，低于上述范围下限的剂量值可能远远足够，而在其他情况下可采用更大剂量且副作用可接受，且因此上述剂量范围并非意欲以任一方式限制本发明的范围。
本发明化合物被配制为通过任一使得化合物生物可利用的途径(包括口服及透皮途径)施用的药物组合物。最优选地，所述组合物用于口服给药。此类药物组合物及其制备方法在本领域众所周知(参见，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,L.V.Allen,编撰,第22版,Pharmaceutical Press,2012)。
式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐特别可以用于本发明的预防及治疗方法中，但某些构型是优选的。下列段落叙述此类优选构型。尽管本发明涵盖所有单个的对映异构体和非对映异构体以及所述化合物的对映异构体混合物(包括外消旋体)，但具有下文所述绝对构型的化合物尤其优选。应了解，这些优选项适用于预防及治疗方法以及本发明的新型化合物二者。
优选以下化合物:
Figure BDA0002275110560000041
和
Figure BDA0002275110560000042
及其药学上可接受的盐和其水合物。
更优选以下化合物:
Figure BDA0002275110560000043
及其药学上可接受的盐。
以下化合物是尤其优选:
(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮；
(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐；
(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮氢溴酸盐；
(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮氢溴酸盐一水合物；和
(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐一水合物。
下文制备例中所述的某些中间体可能含有一个或多个氮保护基。已被理解的是，保护基可以如本领域技术人员所理解地变化，取决于具体反应条件和进行的具体转化。保护和脱保护条件是技术人员所众所周知的并在文献中描述(参见例如“Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis”,第四版,Peter G.M.Wuts和TheodoraW.Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007)。
各个异构体、对映异构体和非对映异构体可以由本领域普通技术人员通过方法例如选择性结晶技术或手性色谱法在合成本发明化合物中在任何方便的点分离或拆分(参见，例如，J.Jacques等人,"Enantiomers,Racemates,and Resolutions",John Wiley andSons,Inc.,1981以及E.L.Eliel和S.H.Wilen,”Stereochemistry of OrganicCompounds”,Wiley-Interscience,1994)。
例如可以通过本发明化合物的适当的游离碱、适当的药学上可接受的酸在合适的溶剂例如***中在本领域众所周知的标准条件下的反应形成本发明化合物的药学上可接受的盐。另外，此类盐的形成可能与氮保护基的脱保护同时发生。此类盐的形成是本领域众所周知和理解的。参见例如Gould,P.L.,“Salt selection for basic drugs,”International Journal of Pharmaceutics,33:201-217(1986)；Bastin,R.J.等人“SaltSelection和Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,”Organic Process Research and Development,4:427-435(2000)；和Berge,S.M.等人,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19,(1977)。
某些缩写定义如下:“ACN”是指乙腈；“c-Pr”是指环丙基；“DCM”是指DCM或二氯甲烷；“DMEA”是指N.N-二甲基乙胺；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“Et”是指乙基；“Et2O”是指***；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙醇；“g”当用于离心时，是指相对离心力；“HPLC”是指高效液相色谱；“HOBt”是指羟基苯并***；“hr”是指小时；“HATU”是指1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐或N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-***并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐N-氧化物；“HTRF”是指均相时间分辨荧光；“IC50”是指是指产生该活性剂可能的最大抑制反应的50％的活性剂浓度；“kPa”是指千帕；“kV”是指千伏；“LAH”是指氢化铝锂；“LC-ES/MS”是指液相色谱电喷雾质谱法；“LDA”是指二异丙基氨基锂；“mA”是指毫安或毫安培；“MDCK”是指Madin-Darby犬肾上皮细胞；“min”是指分或分钟；“Me”是指甲基；“MeOH”是指甲醇或甲基醇；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“NaHMDS”是指双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；“n-BuLi”是指正丁基锂；“psi”是指磅/平方英寸；“rpm”是指每分钟转数；“RT”是指室温；“SEM”是指平均值的标准误差；“SFC”是指超临界流体色谱；“T3P”是指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物溶液；“t-BuOH”是指叔丁醇；“TEA”是指三乙胺；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；“TMEDA”是指四甲基乙二胺；“tR”是指保留时间；“U/mL”是指单位/毫升。
可以通过本领域普通技术人员已知的各个程序制备本发明化合物或其盐，其中的一部分在下文的流程、制备例和实施例中示例。本领域普通技术人员意识到所述的各路线的具体合成步骤可以不同方式组合，或与不同流程的步骤合并，从而制备本发明化合物或其盐。下文流程中的各步骤的产物可以通过本领域众所周知的常规方法包括萃取、蒸发、沉淀、层析、过滤、研磨和结晶回收。在下文的流程中，全部取代基，除非另外指明，如上文定义。试剂和起始原料是本领域普通技术人员容易获得的。以下流程、制备例、实施例和测定进一步示例本发明，但不应该理解为以任何方式限定本发明的范围。
流程1
Figure BDA0002275110560000071
流程1描述了(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮的合成。在流程1步骤A中，(E)-丁-2-烯酸异丙酯的不对称芳化可在偶联条件下使用本领域公知的过渡金属催化剂、诸如铑来完成。通常，可以将芳基硼酸与(E)-丁-2-烯酸异丙酯偶联以产生具有高对映选择性的铑催化产物(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸异丙基酯。例如，可以用约0.01当量的铑催化剂，特别是双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)处理约1.05-1.1当量的4-溴苯基硼酸，随后加入在诸如湿1,4-二噁烷或THF和水(约8:1)的适合的溶剂混合液中的适合的手性配体诸如0.01-0.015当量的(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、约1当量TEA和约1当量的(E)-丁-2-烯酸异丙酯。可将生成的反应混合液加热至约40℃达约18小时。然后可以利用本领域众所周知的技术例如萃取法和色谱法来分离和纯化产物。例如，该反应混合液可以用水稀释，并用适合的非极性有机溶剂诸如MTBE或DCM萃取。合并有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗制的步骤A产物。然后将该粗制的产物经硅胶快速色谱用合适的洗脱剂、诸如己烷/EtOAc梯度洗脱纯化，得到步骤A的纯化的产物，高对映体过量的(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸异丙基酯。
在流程1步骤B中，可以在本领域公知的皂化条件下完成流程1步骤A的产物的水解。例如，(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸异丙基酯可溶于适合的醇溶剂诸如MeOH中，并用过量的含水矿物碱例如NaOH处理。加热约1小时后，然后可以利用本领域众所周知的技术，例如萃取、研磨和蒸发方法来分离和纯化产物。例如，该反应混合液可以用适合的有机溶剂诸如DCM萃取，并且可以用过量的无机酸如浓盐酸将所得的分离的水层处理至pH～4。然后可以用适当的有机溶剂如DCM萃取酸化的水层。合并有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到步骤B的粗制的产物。可以将粗产物与非极性有机溶剂例如庚烷一起研磨，过滤掉生成的沉淀，并可将滤液减压浓缩，以非常高的对映体过量得到步骤B的产物，(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸。
在流程1的步骤C中，可以在本领域公知的各种酸性/碱性酯化方法下，或通过与重氮甲烷直接酯化，来进行流程1的步骤B的产物的酯化。例如，可以用过量的无机酸诸如浓H2SO4处理溶于适合的醇溶剂诸如MeOH中的(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸。可以将所得混合物加热约2小时，然后可以通过利用本领域众所周知的技术例如萃取来分离产物。可以在减压下浓缩反应混合物，并且可以将所得残余物在水和合适的有机溶剂例如MTBE之间分配。合并有机萃取物，用水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到步骤C的产物(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸甲酯，其适合无需另外纯化使用。
在流程1的步骤D中，可以使用文献中众所周知的各种烷基化条件来实现流程1的步骤C的产物的烷基化。例如，(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸甲酯的甲基化可以通过用大约1.5-1.75当量的非亲核碱例如正丁基锂在适当的溶剂例如无水THF中、在低温进行处理随后用约1.5-1.6当量CH3I淬灭生成的阴离子来完成。然后可以通过利用本领域众所周知的技术例如萃取来分离产物。反应混合物可以在水和合适的有机溶剂如MTBE之间分配。合并的有机萃取物可以依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到步骤D的产物(3S,2R/S)-3-(4-溴苯基)-2-甲基丁酸甲酯，为适合使用而无需额外纯化的非对映异构体的混合物。
在流程1的步骤E中，流程1的步骤D的产物(3S,2R/S)-3-(4-溴苯基)-2-甲基丁酸甲酯(为非对映异构体的混合物)可以用约1当量的有机碱、诸如正丁基锂在适合的有机溶剂诸如无水THF、在低温处理。然后可以用约0.9当量的2-溴乙酸叔丁酯溶液处理所得混合物。然后可以通过利用本领域众所周知的技术例如萃取来分离产物。可以将反应混合物在水和适当的有机溶剂例如MTBE之间分配，并且可以依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物。有机萃取物可以经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到步骤E的产物，(S/R)-2-((R)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基琥珀酸4-(叔丁基)酯1-甲基酯为非对映异构体的混合物，无需进一步纯化即可使用。
在方案1的步骤F中，可以在本领域众所周知的条件下水解来自方案1的步骤E的产物的非对映体酯的混合物。例如，(S/R)-2-((R)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基琥珀酸4-(叔丁基)酯1-甲基酯可溶于适合的有机溶剂诸如DCM中，并用过量或有机酸(例如TFA)处理。可以将得到的混合物在室温搅拌约18小时，然后可以通过利用本领域众所周知的技术例如萃取来分离产物。该反应混合液可以依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤，有机萃取物可经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到步骤F的产物(3S/R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧羰基)-3-甲基戊酸，为非对映异构体的混合物，无需额外纯化即可使用。
在流程1的步骤G中，可以将流程1的步骤F的非对映异构体的混合物(3S/R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧羰基)-3-甲基戊酸溶于适合的极性有机溶剂诸如无水DMF中，并依次用非亲核碱，如约3当量的TEA或DIPEA，约1.2当量的酰胺偶联剂(如HATU)和过量的甲醇氨溶液处理。可以将所得混合物在室温搅拌约2-12小时，然后可以通过利用本领域众所周知的技术例如萃取来分离产物。可以将反应混合物在水和适当的有机溶剂例如DCM之间分配，可以分离各层，并且依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物。然后可以将萃取物经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到步骤G的产物(2S/R)-4-氨基-2-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-氧代-丁酸甲酯，为非对映异构体的混合物，适合使用而无需额外纯化。
在流程1步骤H中，流程1步骤G的非对映体产物的混合物可以通过在非亲核碱的存在下加热来环化，然后在手性色谱条件下分离非对映体。例如，(2S/R)-4-氨基-2-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-氧代-丁酸甲酯可溶于THF/水的混合物(约1:1)中，用约2.5当量的非亲核碱如碳酸钠处理，所得混合物可加热至约60℃达约2小时。然后可以利用本领域众所周知的技术例如萃取分离产物，然后在手性色谱条件下分离非对映异构体。例如，将该反应混合液用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗制的非对映异构体的混合物。非对映异构体可通过手性SFC技术、使用含有少量非亲核胺、诸如N,N-二乙基甲胺/CO2(约1:9)的EtOH等浓度溶剂***分离，得到步骤H的分离产物(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮和(3R)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮。
在流程1的步骤I中，步骤H的产物可以在本领域充分描述的条件下羰基化。例如，可以将约1当量的(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮与约0.03-0.04当量的过渡金属试剂诸如乙酸钯(II)、约0.10-0.15当量的合适的膦配体试剂诸如丁基-二-1-金刚烷基-膦和略过量的非亲核碱诸如TMEDA一起在合适的非-极性有机溶剂诸如甲苯中、在加压至约75psi的密封反应容器中、在一氧化碳/氢气气氛下加热。可以将生成的混合物在约95℃加热约16小时，然后冷却至室温，在硅藻土床上过滤，并减压浓缩。然后可以通过使用本领域众所周知的技术例如色谱法分离产物。例如，可以将溶剂蒸发后获得的粗制残余物经硅胶快速色谱用合适的有机溶剂混合液诸如己烷/乙酸乙酯洗脱纯化，得到步骤I的产物4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛。
可以将4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛的琥珀酰亚胺氮在本领域众所周知的条件下用合适的保护基团“PG”保护，如流程1的步骤J中所示。例如，对于PG＝三苯甲基时，可以将将约1当量的流程1步骤I的产物4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基]乙基]-苯甲醛用约1.5当量的适合的碱诸如Cs2CO3和约1.2当量的三苯甲基氯、在合适的极性有机溶剂诸如DMF中、在室温处理约4-6小时。可以通过利用本领域众所周知的技术例如萃取法和色谱法来分离产物。例如，该粗制的反应混合液可以用水稀释，用合适的有机溶剂诸如DCM或EtOAc萃取，可以分离得到的层，且可以将有机萃取物用饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。可以将生成的粗产物经硅胶快速色谱用合适的有机溶剂混合液诸如己烷/乙酸乙酯洗脱纯化，得到步骤J的产物4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛。
在流程1的步骤K中，可以在本领域众所周知的多种条件下还原流程1步骤J的N-保护的苯甲醛产物。例如，流程1步骤J的产物约1当量的4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]-苯甲醛可混悬于合适的醇溶剂诸如EtOH中，或溶于合适的极性有机溶剂诸如THF或1,4-二噁烷中，用可一次全部加入或分批加入的约1.5当量的硼氢化钠在约0℃处理约30-60分钟。可以通过利用本领域众所周知的技术例如萃取法和色谱法来分离产物。该粗制的反应混合液可以用水稀释，用合适的极性有机溶剂诸如EtOAc萃取，可以分离得到的层，且可以将有机萃取物用饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。可以将生成的粗产物经硅胶快速色谱用合适的有机溶剂混合液诸如己烷/乙酸乙酯洗脱纯化，得到步骤K的产物(3S)-3-[(1R)-1-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮。
在流程1步骤L中，可以在本领域熟知的一系列条件下将流程1步骤K的醇产物转化为合适的离去基团，诸如卤代烷、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯。例如，可以将约1当量的流程1步骤K的产物(3S)-3-[(1R)-1-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮溶于合适的有机溶剂诸如DCM中，冷却至约0℃，并依次用约1.5当量的适合的非亲核碱诸如TEA和约1.2当量甲磺酰氯处理。产物可通过使用本领域众所周知的技术例如萃取法来分离。该反应混合液可以用水和DCM稀释，分离得到的层，且可以将有机萃取物依次用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗制的步骤L产物甲磺酸[4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯基]甲酯，其纯度足以随后使用，无需额外纯化。
流程1步骤L的产物可以在本领域充分描述的多种条件下用各种亲核试剂处理。例如，在流程1步骤M中，可以在约0℃至室温将约1当量的(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)-氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮在适合的极性有机溶剂诸如DMF中的溶液加入约0.75-0.95当量的2-环丙基-6-甲基-吡啶-4-醇和约0.75-0.95当量NaH或NaHMDS在合适的有机溶剂诸如DMF或CAN中的浆体中。可以将生成的混合物搅拌约16小时，且可以通过利用本领域众所周知的技术例如萃取法和色谱法来分离产物。该反应混合液可以用水稀释，用合适的极性有机溶剂诸如EtOAc萃取，将各层分离，且可以将有机萃取物用饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。可以将生成的粗产物经硅胶快速色谱用合适的有机溶剂混合液诸如己烷/乙酸乙酯洗脱纯化，得到步骤M的产物(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮。
流程1步骤N描述了琥珀酰亚胺氮的脱保护，其如本领域众所周知可以在保护基团特异性的多种条件下完成。例如，当PG＝三苯甲基时，可以将约1当量的流程1步骤M的产物(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮溶于合适的有机溶剂诸如DCM中，并用过量TFA处理约12-24小时。可以用1N NaOH水溶液将该反应混合液调节至pH～6。可以通过利用本领域众所周知的技术例如萃取法和色谱法来分离产物。该反应混合液可以用水稀释，用DCM萃取，将各层分离，且可以将有机萃取物用饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。可以将生成的粗产物经硅胶快速色谱用适合的溶剂混合液诸如在DCM中的MeOH洗脱纯化，得到步骤N的产物(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮。
流程2
Figure BDA0002275110560000131
流程2描述了4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛的合成。在流程2步骤A中，可以以基本类似于流程1步骤J中所述方法的方式通过三苯甲基化保护流程1步骤H的产物(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮的琥珀酰亚胺氮。例如，可以将约1当量(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮用约1.5当量的适合的碱诸如Cs2CO和约1.2当量的三苯甲基氯、在合适的极性有机溶剂诸如DMF中、在室温处理约4小时。可以通过使用本领域众所周知的技术诸如过滤将产物分离。例如，可以将该反应混合液用水稀释，并冷却至约0℃。可通过过滤收集生成的沉淀，在热MeOH中重构，冷却至室温，并通过过滤收集生成的沉淀，得到步骤A的产物(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮。在流程2步骤B中，可以以与流程1步骤I中所述方法基本类似的方式将该物质羰基化，得到4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛。随后的还原，转化为甲磺酸酯，用2-环丙基-6-甲基-吡啶-4-醇醚化，并脱保护均如流程1步骤K-N中所述，可提供(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮。
制备例和实施例
下文的制备例和实施例进一步示例本发明并代表本发明化合物的典型合成。试剂和起始原料容易获得或可以由本领域普通技术人员容易地合成。应该理解，制备例和实施例以示例而非限制的方式描述，并且本领域普通技术人员可以进行各种变化。
可以通过例如X射线分析和与手性-HPLC保留时间相关的标准技术测定本发明化合物的R-或S-构型。
LC-ES/MS在
Figure BDA0002275110560000141
HP1100液相色谱***上进行。在与HP1100HPLCl连接的质量选择检测器四极质谱仪上进行电喷雾质谱测量(以正极和/或负极模式获得)。LC-MS条件(低pH)：柱：
Figure BDA0002275110560000142
NX C18 2.1×50mm 3.0μm；梯度：5-100％B，在3min内，然后100％B持续0.75min，柱温：50℃+/-10℃；流速：1.2mL/min；溶剂A：含0.1％HCOOH的去离子水；溶剂B：含0.1％甲酸的ACN；波长：214nm。更替的LC-MS条件(高pH)：柱：
Figure BDA0002275110560000143
MS C18柱2.1×50mm,3.5μm；梯度：5％的溶剂A持续0.25min，梯度5％至100％的溶剂B，在3min内，和100％的溶剂B，持续0.5min，或10％至100％的溶剂B，在3min内，和在100％的溶剂B下，持续0.75min；柱温：50℃+/-10℃；流速：1.2mL/min；溶剂A：10mMNH4HCO3 pH 9；溶剂B：ACN；波长214nm。
在配备质量选择检测器质谱和
Figure BDA0002275110560000144
自动进样器/级分收集器的
Figure BDA0002275110560000145
1200LC-ES/MS上进行制备型反相色谱。在
Figure BDA0002275110560000146
Figure BDA0002275110560000147
具有10x20mm保护柱的5μ粒度的柱上进行高pH方法。流速85mL/min。洗脱液为10mM碳酸氢铵(pH10)/乙腈。
使用残余溶剂[CDCl3,7.26ppm；(CD3)2SO,2.05ppm]作为参照标准，在BrukerAVIII HD 400MHz NMR波谱仪进行NMR谱测量(以ppm报道，作为CDCl3或(CD3)2SO溶液获得)。当报道峰多重性时，可以使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br-s(宽单峰)、dd(双重双峰)、dt(双重三峰)。当报道耦合常数(J)时，报道为赫兹(Hz)。
制备例1
(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸异丙基酯
Figure BDA0002275110560000148
流程1步骤A:在N2气氛下向(4-溴苯基)硼酸(110g，547.73mmol)在1,4-二噁烷(750mL)中的脱氧溶液中加入双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸酯(2g，5.13mmol)，随后加入(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(4.5g，7.2mmol)。将该混合液在室温老化1小时，随后加入H2O(100mL)、TEA(70mL，502mmol)和(E)-丁-2-烯酸异丙酯(65g，507.14mmol)。将生成的红色溶液加热至40℃达18小时。将该反应混合液减压至一半体积，并用500mLMTBE稀释。将有机溶液用500mL水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。将粗制的产物经硅胶快速色谱纯化，用己烷/EtOAc(梯度1:0至9:1)洗脱。将纯色谱级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物(144g，94.6％收率，94.5％ee)。主要对映异构体tR＝2.20min；次要对映异构体tR＝2.69min(手性SFC Lux直链淀粉-2,5％MeOH/CO2,5mL/min,225nm)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.05(d,J＝6.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),2.48-2.59(m,2H),3.08-3.19(m,1H),4.74-4.84(m,1H),7.20-7.24(m,2H),7.44-7.48(m,2H)。
制备例2
(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸
Figure BDA0002275110560000151
流程1步骤B:向(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸异丙基酯(1042g，3471.0mmol)在MeOH(8L)中的溶液中加入5MNaOH水溶液(2L)，同时在室温搅拌。将该反应在N2气氛下加热至50℃达40分钟。冷却至30℃后，将该反应混合液减压浓缩，并将残余物用2L水稀释。将生成的水性混合液用DCM(～2L)萃取一次。将水层用～1kg冰处理，并在20分钟内缓慢加入浓HCl(1L)酸化至pH～4。然后用DCM(～4L)萃取浑浊的水层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩为澄清的褐色油状物，其固化为类白色固体。将庚烷(～4L)加入该固体中，并将生成的混合物加热至45℃达2小时，随后固体沉淀。通过过滤收集固体，并用庚烷(200-250mL)洗涤。然后将滤液减压浓缩至干燥，得到标题化合物，为类白色固体(771g，91.4％收率，99％ee)。ES/MS(m/z):241.0(M-H)。主要对映异构体tR＝2.35min；次要对映异构体tR＝2.82min(手性SFC Lux直链淀粉-2,5％MeOH/CO2,5mL/min,225nm)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.19(d,J＝7.0Hz,3H),2.48-2.52(m,2H),3.07-3.17(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.44-7.49(m,2H),12.08(s,1H)。
[α]D 25+25.0°(c＝1,MeOH)。
制备例3
(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002275110560000161
流程1步骤C:将浓H2SO4(45mL，802mmol)加入(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸(450g，1851.1mmol)在MeOH(4.5L)中的溶液中。将该混合液在65℃加热2h，冷却至室温，并减压浓缩为干残余物。将该固体用MTBE(2.5L)和H2O(2.5L)稀释，并将生成的混合物用MTBE(2x2.5L)萃取。将合并的萃取物用H2O(2.5L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(469.8g，>99％收率)，其可未经进一步纯化地使用。ES/MS(m/z):274.0(M+NH4 +)。1H NMR(CDCl3):δ1.27(d,J＝7.0Hz,3H),2.50-2.62(m,2H),3.20-3.30(m,1H),3.61(s,3H),7.07-7.12(m,2H),7.39-7.43(m,2H)。
制备例4
(3S,2R)-3-(4-溴苯基)-2-甲基丁酸甲酯
和
(3S,2S)-3-(4-溴苯基)-2-甲基丁酸甲酯
Figure BDA0002275110560000162
流程1步骤D:在-40℃历经30min将n-BuLi在己烷中的2.5M溶液(1250mL)滴加至DIPEA(444mL，3150mmol)在无水THF(2.3L)中的溶液中。30min后，历经40min加入(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸甲酯(468.90g，1750.7mmol)在无水THF(3.3L)中的溶液，并将该反应混合液在-40℃老化40分钟。历经30min加入CH3I(176mL，2798mmol)，并将该混合液在-40℃搅拌15分钟。在-40℃用MeOH(283mL)、随后用H2O(2.5L)将该反应混合液缓慢淬灭，并将该混合液温至室温。将该反应混合液用H2O(2.5L)稀释，并分离生成的各层。将水层另外用MTBE萃取(7.5L)，并将合并的有机萃取物依次用H2O(3L)和饱和的NaCl水溶液(2.5L)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(7:3)，为浅棕色油状物(489g，93％收率)，其可未经进一步纯化地使用。主要非对映异构体tR＝1.29min；次要非对映异构体tR＝1.32min(
Figure BDA0002275110560000171
C18柱,3.5μ,2.1x 50mm,1.2mL/min,50℃,10-95％10mM NH4CO3(pH 10)在ACN)。ES/MS(m/z，对于79Br/81Br):288.0,290.0(M+NH4 +)。
制备例5
(S)-2-((R)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基琥珀酸4-(叔丁基)酯1-甲基酯
和
(R)-2-((R)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基琥珀酸4-(叔丁基)酯1-甲基酯
Figure BDA0002275110560000172
流程1步骤E:在-40℃历经20min将n-BuLi在己烷中的2.5M溶液(1150mL，2900mmol)加入DIPEA(410mL，2910mmol)在无水THF(3L)中的溶液中。将生成的混合液在-40℃搅拌30min，并历经1小时的时间加入非对映异构体混合物(2R/S,3S)-3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁酸甲酯(488.00g，1619.8mmol)在无水THF(3L)中的溶液。将该反应混合液在-40℃老化45min，并历经30min加入2-溴乙酸叔丁酯(391mL，2596mmol)在无水THF(250mL)中的溶液。将生成的混合液在-40℃再搅拌30分钟。加入MeOH(250mL)，随后加入H2O(2.5L)，并将生成的混合物温至室温。将该混合液用H2O(2.5L)稀释，并分离生成的各层。将水层用MTBE萃取(5L)，并将有机萃取物依次用H2O(5L)和饱和的NaCl水溶液(2.5L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物，为浓棕色油状物(786g，87％收率)，其可未经进一步纯化地使用。主要非对映异构体tR＝1.51min；次要非对映异构体tR＝1.53min(
Figure BDA0002275110560000181
C18柱,3.5μ,2.1x 50mm,1.2mL/min,50℃,10-95％10mM NH4CO3(pH 10)在ACN)。ES/MS(m/z，对于79Br/81Br):328.8,330.8(M-tBu+H)。
制备例6
(3S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧羰基)-3-甲基戊酸
和
(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧羰基)-3-甲基戊酸
Figure BDA0002275110560000182
流程1步骤F:将非对映异构体混合物(R/S)-2-((R)-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基琥珀酸4-(叔丁基)酯1-甲基(785g，1406mmol)在DCM(6L)中的溶液用TFA(1.06L)处理，并在室温搅拌18小时。将该反应混合液依次用H2O(2x 5L)和饱和的NaCl水溶液(5L)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(8:2)，为深棕色胶状物(604g，91％收率)，其可未经进一步纯化地使用。ES/MS(m/z，对于79Br/81Br):329.0,331.0(M+H)。
制备例7
(2S)-4-氨基-2-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-氧代-丁酸甲酯
和
(2R)-4-氨基-2-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-氧代-丁酸甲酯
Figure BDA0002275110560000191
流程1步骤G:在0℃历经15min向在无水DMF(4L)中的非对映异构体混合物(3R/S,4R)-4-(4-溴苯基)-3-甲氧羰基-3-甲基戊酸(603g,1282mmol)和TEA(550mL，3870mmol)中加入HATU(597g，1538.69mmol)。将该反应混合液在室温老化2小时。在10℃历经30min加入7M NH3/MeOH溶液(1.83L)，并将生成的混合物温至室温，并搅拌1h。将该反应混合液冷却至10℃，然后用DCM(5L)、随后用H2O(5L)缓慢稀释。将生成的各层分离，并将水层另外用DCM萃取(2.5L)。将合并的萃取物依次用H2O(5L)和饱和的NaCl水溶液(5L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(8:2)，为深色胶状物(520g，87％收率)，其可未经进一步纯化地使用。主要非对映异构体tR＝0.97min；次要非对映异构体tR＝0.99min(
Figure BDA0002275110560000192
C18柱,3.5m,2.1x 50mm,1.2mL/min,50℃,10-95％10mMNH4CO3(pH 10)在ACN)。ES/MS(m/z，对于79Br/81Br)328.0/330.0(M+H/M+H+2)。
制备例8
(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮
和
(3R)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA0002275110560000193
流程1步骤H:向溶于THF(4.2L)和H2O(4.2L)中的非对映异构体混合物(2R/S)-4-氨基-2-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-氧代-丁酸甲酯(519g,1107mmol)中加入Na2CO3(293g，2764.46mmol)，并将该混合液在60℃加热2hr。将该反应冷却至室温，并用EtOAc萃取(2.5L)。将有机层用H2O(3L)洗涤。将生成的有机萃取物用EtOAc萃取(5L)，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到两种非对映体的粗混合物，将其通过SFC分离[柱:AS-H,150x 50mm；10％EtOH(0.2％DEMA),340g/min；BPR 150bar；进样体积:4ml；220nm]。(3R)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮:首先洗脱的化合物(43.8g,11％)。1H NMR(CDCl3):δ1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.40(s,3H),2.34(d,J＝18.4Hz,1H),2.80(,J＝18.4Hz,1H),3.23(q,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,2H),7.40(d,2H),7.54(br-s,1H)。ES/MS(m/z，对于79Br/81Br):313.0,315.0(M+H)。(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮:第二个洗脱的化合物(241.8g，55％)。1H NMR(CDCl3):δ1.23(s,3H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H),2.21(d,J＝18.4Hz,1H),2.96(d,J＝18.4Hz,1H),3.14(q,J＝7.1Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),7.42-7.48(m,2H),8.09(br-s,1H)。ES/MS(m/z，对于79Br/81Br):313.0,315.0(M+H)。
制备例9
2-环丙基-6-甲基-吡啶-4-醇
Figure BDA0002275110560000201
将NaH(60％在油中，11.6g，289mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(150mL)中的混悬液在油浴中加热至110℃。历经40分钟滴加乙酰基丙酮(6.0mL，57.8mmol)、环丙烷甲酸甲酯(9.0mL，86.8mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(75mL)的溶液。再加热4小时后，将混悬液冷却至室温，并在减压下除去DME。将所得浆液用Et2O(200mL)稀释，在冰/水浴中冷却至约5℃，并用冰水(200mL)小心淬灭。将各层分离，并将有机层用水(100ml)和0.25M NaOH水溶液(100mL)洗涤。将合并的水层在冰/水浴中冷却，并用浓HCl(40mL)小心地处理。将该水性混合液用Et2O(4x 200mL)萃取，将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到浅琥珀色油状物。将生成的残余物用28％NH4OH(180mL，4.6mol)处理，并将生成的混合物加热至回流3小时，随后减压浓缩。将粗制的产物经硅胶快速色谱纯化，用(2N NH3/MeOH)/DCM(梯度为1:99至1:9)洗脱。将纯色谱级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物(8.0g，90％收率)。ES/MS(m/z):150.0(M+H+)。
制备例10
4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛
Figure BDA0002275110560000211
流程1步骤I:向100ml Parr高压釜中装入(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(2.47g，8.34mmol)、乙酸钯(II)(75mg，0.334mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦
Figure BDA0002275110560000212
(360mg，0.954mmol)、无水甲苯(70ml)和TMEDA(1.3ml，8.6mmol)。将高压釜密封。将该反应混合液置于合成气体(H2/CO(1:1))气氛下(75psi)，加热至95℃，并搅拌16h。将该混合液冷却，并将该混悬液在硅藻土垫上过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将收集的滤液减压浓缩，得到琥珀色油状物。将粗制的产物经硅胶快速色谱纯化，用己烷/EtOAc(梯度为9:1至2:3)洗脱。将纯色谱级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物(1.27g，62％收率)。ES/MS(m/z):263.0(M+NH4 +)。
制备例11
4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛
Figure BDA0002275110560000213
流程1步骤J:将碳酸铯(2.24g，6.87mmol)和三苯甲基氯(1.56g，5.50mmol)加入在室温搅拌的4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛(1.12g，4.58mmol)和DMF(25ml)的溶液中。搅拌4.5小时后，将该混合液倾入水(100ml)中，并用EtOAc萃取(2x 75ml)。将合并的萃取物用水(50ml)和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄色泡沫。将粗制的产物经硅胶快速色谱纯化，用己烷/EtOAc(梯度为49:1至7:3)洗脱。将纯色谱级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物(2.28g，100％收率)。ES/MS(m/z):510.2(M+Na+)。
制备例12
(3S)-3-[(1R)-1-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA0002275110560000221
流程1步骤K:将硼氢化钠(147mg，3.81mmol)一次加入4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛(1.24g，2.54mmol)在EtOH(50ml)中的在冰/水浴中冷却的混悬液中。40分钟后，将该反应用水(10ml)淬灭，并减压浓缩以除去EtOH。将生成的浓缩物用水(50ml)稀释，并用EtOAc萃取(2x 50ml)。将合并的萃取物用饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到白色泡沫。将粗制的产物经硅胶快速色谱用己烷/EtOAc(梯度为19:1至1:19)洗脱纯化。将纯色谱级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物(1.19g，95％收率)。ES/MS(m/z):507.2(M+NH4 +)。
制备例12的备选方法
将硼氢化钠(10g，264.3mmol)以每份2g加入在配有顶置式搅拌器的3颈圆底烧瓶中的4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛(160.7g，329.6mmol)溶于无水THF(1.6L)中的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌3小时，用EtAOc(2L)和水(1.5L)稀释，并分离生成的各层。将有机萃取物依次用水(1L)和饱和的NaCl水溶液(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将生成的残余物溶于EtOAc(1L)和MTBE(1L)中，加入水(500mL)和1N HCl水溶液(250mL)，并将该两相混合物搅拌约15分钟。将有机层分离，用饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并将生成的残余物在真空烘箱中在40-50℃干燥过夜，得到标题化合物(164.5g，96％收率)，为褐色固体。
制备例13
(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA0002275110560000231
流程1步骤L:将在冰/水浴中冷却至约5℃的(3S)-3-[(1R)-1-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮(636mg，1.30mmol)在DCM(15mL)中的溶液用TEA(274μL,1.95mmol)和甲磺酰氯(122μL,1.56mmol)处理。在冷浴中搅拌2小时后，将该混合液用DCM(25mL)和水(25mL)稀释。将各层分离，并将水层用DCM萃取(25mL)。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗制的甲磺酸[4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯基]甲酯，为油状物。
流程1步骤M:在另一个烧瓶中，将氢化钠(60％在油中，78mg，1.95mmol)加入2-环丙基-6-甲基-吡啶-4-醇(291mg，1.95mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。在室温搅拌40分钟后，将粗制的甲磺酸酯在DMF(5ml)中的溶液加入氢化钠混合液中，并在室温搅拌16小时。将该反应混合液用水(50mL)淬灭，并用EtOAc萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到油状物。将粗制的产物经硅胶快速色谱纯化，用己烷/EtOAc(梯度为19:1至1:3)洗脱。将纯色谱级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物(597mg，74％收率)。ES/MS(m/z):621.3(M+H+)。
制备例13的备选方法
将在冰/水浴中冷却至约5℃的(3S)-3-[(1R)-1-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮(121.3g，247.8mmol)在DCM(1.2L)中的溶液用TEA(52mL，373mmol)处理，并历经约10分钟滴加甲磺酰氯(23mL，297mmol)。将该反应混合液在约5℃搅拌约1小时，并加入水(1.2L)。将有机层分离，并用水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，与己烷(500mL)共沸，减压浓缩，并将生成的残余物进行高真空处理，得到甲磺酸[4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯基]甲酯(143.6g，定量收率，含己烷产物)，为黄色固体。
将2-环丙基-6-甲基-吡啶-4-醇(56g，375.4mmol)溶于ACN(1.3L)中，并历经20分钟滴加2M NaHMDS在THF中的溶液。加完后，将该反应混合液加热至55℃，并在55℃历经45min滴加甲磺酸[4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯基]甲酯(133.8g，235.7mmol)溶于ACN(670mL)中的溶液。将该反应混合液在55℃加热1小时，并冷却至室温，倾入MTBE(2L)和水(2L)的混合液中，并将有机层分离，用水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将生成的残余物溶于DCM(300mL)中，经MgSO4干燥，并在硅藻土床上过滤。将滤饼用另外的DCM洗涤，并将减压浓缩滤液。将生成的残余物经硅胶快速色谱纯化，用己烷/丙酮(梯度为9:1至7:3)洗脱。将纯色谱级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物(62.7g，43％收率)，为类白色固体。
制备例14
(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA0002275110560000251
流程2步骤A:在4L 3颈烧瓶中在氮气下在室温机械搅拌下，将(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(201g，678.6mmol)溶于DMF(1500mL)中。历经约5min加入Cs2CO3(330g，1012.8mmol)，将该混合液温至室温，并再搅拌3小时。将该反应混合液用水(1500mL)稀释，同时保持内部温度低于20℃。通过真空过滤收集所得沉淀；将滤饼用水(2x 500mL)洗涤，并在氮气流下干燥。在机械搅拌下将滤饼转移至12L3-颈烧瓶中。加入MeOH(4L)，并将该混合液加热至回流约5分钟。将甲醇溶液冷却至约0℃，通过真空过滤收集所得沉淀物，并将固体在干燥在约50℃真空干燥，得到标题化合物(350.9g，96％收率)，为白色固体。ES/MS(m/z,79Br/81Br):538.1/540.1(M+H+)。
制备例15
4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代-1-三苯甲基-吡咯烷-3-基]乙基]苯甲醛
Figure BDA0002275110560000252
流程2步骤B:将(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(185.5g，0.35mol)分成3等份，并将每份分别放入Parr高压釜中，每个容器中包含乙酸钯(II)(0.77g，3.4mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦
Figure BDA0002275110560000253
Figure BDA0002275110560000254
(5.0g，0.014mol)、无水甲苯(500ml)和TMEDA(17.5ml，0.12mol)。将每个容器抽真空，并用CO/H2气氛填充至约75psi。将容器在95℃加热16小时，并冷却至室温。将各反应混合液在硅藻土床上过滤，将滤液合并，并减压浓缩。将生成的残余物溶于甲苯(～1L)中，转移至2L 3-颈烧瓶，加入活性炭(200g(200g)，并将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在硅藻土床上过滤，将滤饼用MTBE(1L)洗涤，并将滤液减压浓缩。将所得残留物在EtOH(1.3L)中制成浆液，加热至75℃，并历经～20分钟滴加水(640mL)。将该混合液冷却至室温，并通过过滤收集固体，用水(500mL)冲洗，并在氮气压下干燥，得到标题化合物(160.7g，87％收率)，为黄色固体。ES/MS(m/z):488.1(M+H+)。
实施例1
(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA0002275110560000261
流程1步骤N:向(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮(597mg，0.961mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入TFA(3ml，38.6mmol)，并将该混合液搅拌17小时。减压浓缩后，向浓缩物中加入DCM(20ml)和水(20ml)，并用1N NaOH水溶液调节至pH 6。用DCM萃取(2x 50ml)，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到油状物。将粗制的产物经硅胶快速色谱纯化，用DCM/MeOH(梯度为1:0至9:1)洗脱。将纯色谱级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物(332mg，91％收率)。ES/MS(m/z):379.0(M+H+)。[α]D 20＝-42.142°(C＝0.2,MeOH)
实施例1的备选方法
将(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯烷-2,5-二酮(61.7g，99.4mmol)溶于DCM(230mL)中，并冷却至约5℃。历经约10min缓慢加入TFA(310mL)，将该反应混合液温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，并将生成的残余物在MTBE(620mL)和水(620mL)之间分配。将该混合液冷却至约5℃，加入5N NaOH水溶液(pH～14)，并分离各层。将有机萃取物用浓HCl(pH～5)酸化，并用EtOAc萃取(1.2L)。将各层分离，将有机萃取物用饱和的NaHCO3水溶液(2x 500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并在高真空下约2小时，得到标题化合物(31.4g，83.5％收率)，为类白色固体。ES/MS(m/z):379.0(M+H+)。
实施例1A
(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮氢溴酸盐一水合物
Figure BDA0002275110560000271
在60℃将(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(401mg，1.06mmol)在EtOAc(8mL)中制成浆液。加入48％氢溴酸溶于EtOAc(2mL)中的溶液，并将该混合液在60℃搅拌1h。通过过滤收集生成的白色固体，用EtOAc冲洗，并风干，得到标题化合物(385mg，79％收率)，为白色结晶固体。
实施例1B
(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐一水合物
Figure BDA0002275110560000272
将(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(250mg，0.7mmol)在搅拌下在60℃溶于EtOAc/EtOH(4:1)的混合液中。加入1M HCl在EtOAc(0.7mL)中的溶液，并将生成的混合物在60℃搅拌1h，冷却至室温，通过过滤收集浅黄色沉淀，用EtOAc冲洗并风干，得到标题化合物(151mg，55％收率)，为淡黄色结晶固体。
X射线粉末衍射(XRPD)
结晶固体的XRPD图在于35kV和50mA下操作的配备有CuKa源
Figure BDA0002275110560000282
Figure BDA0002275110560000283
及Vantec检测器的Bruker D4 Endeavor X射线粉末衍射仪上获得。在4至40°2θ扫描样品，其中步长尺寸为0.009°2θ且扫描速率为0.5秒/步，且使用0.6mm散度(divergence)、5.28固定防散射器及9.5mm检测器狭缝。将干燥粉末堆积于石英样品架上并使用载玻片获得光滑表面。在环境温度和相对湿度下收集晶体形式衍射图。晶体学领域中已公知，对于任一既定晶型而言，衍射峰的相对强度可由于由例如晶体形态及晶癖等因素产生的择优取向而变化。在存在择优取向影响的情况下，峰强度改变，但多晶型物的特征峰位置不变。参见例如TheUnited States Pharmacopeia#23,National Formulary#18,第1843-1844页,1995。此外，晶体学领域中也已公知，对于任一既定晶型而言，角峰位置可略有变化。例如，峰位置可由于分析样品时的温度或湿度的差异、样品置换或存在或不存在内标而发生移位。在此情况下，±0.2 2θ的峰位置差异度将考虑到这些可能的差异，而并不妨碍所指示晶型的明确鉴定。晶型的确认可基于区别峰(以°2θ为单位)的任何独特的组合、通常更突出的峰的任何独特的组合来实施。基于在8.85和26.77°2θ的NIST 675标准峰调整在环境温度及相对湿度下收集的晶型衍射图。
因此，实施例1A的化合物样品通过CuKa辐照的XRD图表征为具有下表1中所述的衍射峰(2θ值)。具体地，图中包含26.1°处的峰以及选自13.9°、22.1°、8.7°、19.5°和18.8°的一个或多个峰；衍射角容许差值为±0.2度。
表1.实施例1A的结晶化合物的X射线粉末衍射峰；(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮氢溴酸盐一水合物
Figure BDA0002275110560000281
Figure BDA0002275110560000291
实施例1B化合物的样品通过CuKa辐照的XRD图表征为具有下表2中所述的衍射峰(2θ值)。具体地，图中包含在26.3°处的峰以及选自13.8°、22.2°、19.7°、21.3°、14.1°和25.4°的一个或多个峰；衍射角容许差值为±0.2度。
表2.实施例1B的结晶化合物的X射线粉末衍射峰；(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐一水合物。
Figure BDA0002275110560000292
通过CGRP受体拮抗剂抑制cAMP产生
hCGRP(人降钙素基因相关肽)受体功能性地偶联至Gαs蛋白。刺激hCGRP导致细胞内cAMP的合成增加并可通过添加受体拮抗剂来阻断。因此，受体活性是细胞内所存在的cAMP的量的反映，后者可使用标准体外技术检测。
细胞培养：使内源性表达hCGRP受体(ATCC)的经培养的SK-N-MC神经胚细胞瘤细胞在Eagle氏最低必需培养基(HYCLONETM)中生长至约70％融合，该培养基补充有10％热灭活胎牛血清(FBS；
Figure BDA0002275110560000301
)、非必需氨基酸
Figure BDA0002275110560000302
1mM丙酮酸钠、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和10μg/mL链霉素。提供新鲜培养基之后，将细胞在37℃下孵育过夜。在分析当日，使用
Figure BDA0002275110560000303
(MP Biomedicals)将细胞分离，重新悬浮于分析缓冲液[Hank氏平衡盐溶液/Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，含有各自100mg/mL 1:2混合的CaCl2和MgCl2、3.3mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸、0.03％牛血清白蛋白和0.5mM 1-甲基-3-异丁基黄嘌呤(作为cAMP抑制剂)]，并以3-5K/孔接种至384-孔、聚-D-赖氨酸涂布的白板(BDBiosciences)。
cAMP产生的抑制：对于剂量响应研究，将化合物以1:3连续稀释于二甲亚砜中然后1:10稀释于分析缓冲液中。将作为hCGRP受体的受体特异性激动剂的人CGRP(0.8nM；Bachem)与经稀释化合物混合并作为攻击刺激剂以其EC80浓度添加至细胞。
数据分析：使用HTRF技术(Cisbio)根据供应商说明书定量细胞内cAMP的量。简言之，将溶解缓冲液中的cAMP-d2缀合物和抗-cAMP-穴状化合物缀合物与经处理细胞一起在室温孵育90分钟。立即使用
Figure BDA0002275110560000304
板读数器(Perkin-Elmer)检测HTRF信号以计算665至620nM下的荧光比率。使用自每一实验生成的cAMP标准曲线将原始数据转换成cAMP量(pmole/孔)。自浓度响应曲线的顶部-底部范围使用四参数逻辑斯谛曲线拟合程式(
Figure BDA0002275110560000305
v5.3.1.22或GENEDATA
Figure BDA0002275110560000306
v12.0.4)计算相对EC50值，且Kb值使用以下等式估算为激动剂校正的IC50值：
Kb＝(IC50)/[1+([激动剂]/EC50)]。
估算的Kb值报告为平均值±SEM，据运行次数(n)进行平均。
按照基本上如上所述的方法，实施例1的化合物在人CGRP上测得的Kb为0.57±0.25nM(n＝11)。这证明了实施例1的化合物在体外是人CGRP受体的拮抗剂。
人P-糖蛋白(Pgp)ABCB1的体外外排测定
细胞培养：稳定表达人野生型ABCB1(Pgp)的MDCKII细胞获自荷兰癌症研究所(阿姆斯特丹，荷兰)。如先前所述那样维持MDCK细胞(Desai等人,Mol Pharm 10:1249-1261,2013)。
跨MDCK细胞的双向转运：该测定法基本上按照之前的描述进行(Desai等人,MolPharm 10:1249-1261,2013)。使用从10mM DMSO储备溶液中稀释的5μM底物浓度(最终DMSO浓度为0.05％)和单个60分钟的时间间隔，在未抑制和抑制的细胞单层的两个方向上测量转运。2.5μM的实施例1的化合物用于选择性抑制Pgp。表观渗透系数(Papp)评估为每60分钟转运的质量相对于总回收质量的斜率。在每个细胞系中不存在抑制剂或存在抑制剂的情况下，计算的基底对顶端(B-A)/顶端对基底(A-B)Papp比率用于净外排率(NER)。对于通过Pgp外排而言实施例1的化合物的NER被确定为1.7。
大鼠中未结合的大脑对血浆分配系数(Kp,uu,大脑)的体内测定
未结合的大脑对血浆分配系数(Kp,uu,大脑)是评估化合物穿越血脑屏障(BBB)能力的关键药物动力学参数之一(Hammarlund-Udenaes,M.；Friden,M.；Syvanen,S.；Gupta,A.Onthe Rate and Extent of Drug Delivery to the Brain.Pharm.Res.2008,25(8),1737-1750)。通常使用以下方法在临床前物种中测量Kp,uu,大脑，超过0.3的Kp,uu,大脑值表明血浆中超过30％的未结合化合物穿过BBB。
研究种群：动物研究是根据Covance机构动物护理和使用委员会批准的协议进行的。从Harlan Sprague Dawley Inc.(印第安纳波利斯，印第安纳州)获得重250-350g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在研究之前和研究期间，动物可以自由获取食物和水。
剂量施用：每只动物接受10mg/kg实施例1的CGRP受体拮抗剂化合物，其为口服施用，在10ml/kg的羟乙基纤维素1％w/v/聚山梨酯80 0.25％v/v/Antifoam 1510-US 0.05％v/v/在纯净水中(经超声处理)中。
药物动力学采样：每个时间点使用三只动物。给药后0.5和2小时收集血液(通过心脏穿刺)和脑样本。血样用K3-EDTA抗凝剂处理，并通过以1600g离心10分钟获得血浆。称量脑样本并匀化，不进行灌注。将所有样品储存在-70℃下，直到通过LC-MS/MS分析以确定在每个时间点血浆和脑中实施例1的化合物的浓度。
血浆和脑蛋白结合的测定：使用平衡透析确定大鼠血浆和脑匀浆蛋白的体外结合，如他处所述[Zamek-Gliszczynski等人,J Pharm Sci,101:1932-1940,2012]。结果报告为血浆(fu,血浆)和大脑(fu,大脑)的未结合比例分数，然后将其用于计算Kp,uu,大脑，如表1所述。实施例1的化合物的大鼠fu,血浆和fu,大脑分别测得为0.071和0.043。
分析与结果：
从以下表达式计算每个时间点的Kp,uu,大脑，其中的单个构成部分是从如上所述进行的体外和体内测量的组合得出的:
Figure BDA0002275110560000321
其中C总,大脑、Cu,大脑、C总,血浆和Cu,血浆分别是总的和未结合的大脑和血浆浓度，且fu,大脑和fu,血浆分别是在脑和血浆中未结合比例分数。
实施例1的化合物的血浆和脑浓度在表3中提供。结果表示为平均值±标准偏差。
表3.在雄性Sprague-Dawley大鼠中，10mg/kg口服剂量后实施例1的化合物的血浆和大脑浓度。结果表示为平均值±标准偏差。
Figure BDA0002275110560000322
Figure BDA0002275110560000331
*使用的大鼠fu,大脑值0.043，^使用的大鼠fu,血浆值0.071，如上所述
在雄性Sprague-Dawley大鼠10mpk口服剂量后1和3小时，实施例1的未结合大脑浓度分别确定为41±15nM和22±5nM。另外，在雄性Sprague-Dawley大鼠10mpk口服剂量后1和3小时，实施例1的Kp,uu,大脑分别确定为0.89±0.17和0.93±0.43。
从整体考虑，这些数据表明实施例1的化合物是中枢渗透性化合物。

Claims (19)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物:
Figure FDA0003631638520000011
2.下式的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物
Figure FDA0003631638520000012
3.下式的根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物:
Figure FDA0003631638520000013
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是:
Figure FDA0003631638520000014
5.根据权利要求4的化合物，其是:
Figure FDA0003631638520000021
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其是(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐或其水合物。
7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其是(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮盐酸盐一水合物。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其是结晶。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其通过X射线粉末衍射谱中衍射角2-θ为26.3°、13.8°、22.2°、19.7°、21.3°、14.1°和25.4°的峰来表征，衍射角容许差值为0.2度。
10.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其通过X射线粉末衍射谱中衍射角2-θ为26.3°、13.8°、22.2°、19.7°、21.3°、14.1°、25.4°、14.5°、28.1°、20.2°的峰来表征，衍射角容许差值为0.2度。
11.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其是(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮氢溴酸盐或其水合物。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其是(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮氢溴酸盐一水合物。
13.根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其是结晶。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其通过X射线粉末衍射谱中衍射角2-θ为26.1°、13.9°、22.1°、8.7°、19.5°、18.8°的峰来表征，衍射角容许差值为0.2度。
15.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物，其通过X射线粉末衍射谱中衍射角2-θ为26.1°、13.9°、22.1°、8.7°、19.5°、18.8°、20.2°、14.4°、21.3°、17.9°的峰来表征，衍射角容许差值为0.2度。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受盐或它们的水合物在制备用于预防或治疗由CGRP介导的神经性疾病及病症的药物中的用途。
17.根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受盐或它们的水合物在制备用于预防或治疗偏头痛的药物中的用途。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受盐或它们的水合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.制备药物组合物的方法，其包括将根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受盐或它们的水合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
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