CN110642885A - 一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用 - Google Patents

一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用 Download PDF

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

本发明涉及一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法，包括以下步骤：S1：将多取代的酚类化合物溶解于惰性有机溶剂中，加入缚酸剂，缓慢加入焦磷酰氯，加毕，保温反应2～24h，得到多取代苯酚单磷酸酯前驱体；S2：向多取代苯酚单磷酸酯前驱体中加入有机溶剂A，稀释后滴加无机碱溶液，使水相pH>7，分液，弃去有机相，调节水相pH＝1，加入有机溶剂B进行萃取，合并有机相，浓缩至干，得到多取代苯酚单磷酸酯；S3：用碱液中和，水解，得到多取代苯酚磷酸酯钠盐。与现有技术相比，本发明提供了一种多取代苯酚抗肿瘤药物磷酸酯盐前药合成方法的改进，在合成中具有较好磷酸酯化效果，且路线简单，纯度较高，适合工业化生产。

Description

一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及磷酸酯盐前药的制备工艺，尤其是涉及一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用。
背景技术
二苯乙烯或二苯乙烷氟代衍生物与康布斯汀和毛兰素相比，其抗肿瘤活性有显著的增强(CN107365248A、US2012/0046492A1、CN103539642)。虽然这些多取代苯酚(二苯乙烯和二苯乙烷类)化合物具有较强的抗肿瘤活性，但作为药物开发存在水溶性差、药代动力学学不佳和生物利用度低的缺陷，在其酚羟基上引入磷酸基团，做成水溶性磷酸酯盐前药具有较好的成药性，目前CA4的磷酸酯钠盐(CA4P)已进入临床三期研究，国内有将毛兰素磷酸酯钠盐的开发报道。
在酚羟基上引入磷酸酯基团主要有以下几种方法：1)苯酚与P(O)Cl3高温回流后，再与水中和反应得到苯酚磷酸酯，收率70.4％。(Freeman H.F&Colver C.W.(1938).Synthesis of Disodium Phenyl Phosphate.Journal of the American ChemicalSociety,60(4),750–751)；2)苯酚与磷酸、二甲苯回流反应得到苯酚磷酸酯，反应收率低(Suga,Akira；Tsushima,Tairo，Polycondensation product containing phosphate orsulfate derivative of phenol and aldehyde for dispersant and hydrauliccomposition，JP 2018127542)；3)苯酚与五氧化二磷回流反应得到苯酚磷酸酯，反应收率为65％，(Tago T,Kuwashiro N&Nishide H.(2007).Preparation of Acid-Functionalized Poly(phenylene oxide)s and Poly(phenylene sulfone)and TheirProton Conductivity.Bulletin of the Chemical Society of Japan,80(7),1429–1434.)；4)苯酚与磷酸二苄基酯反应过后脱去苄基，得到酚羟基磷酸酯，总收率仅为60％，反应试剂贵，反应步骤长，收率低(Deprez P,Mandine E,Gofflo D,Meunier S,&LesuisseD.(2002).Small ligands interacting with the phosphotyrosine binding pocket ofthe Src SH2 protein.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,12(9),1295–1298.)；5)酚羟基与二乙基亚磷酰氯反应，再用三甲基溴硅烷脱去乙基得到酚羟基磷酸酯，反应总收率为64％，反应试剂贵，反应步骤长，收率低(Rademann,Joerg，Preparation oftetrazolylmethylamino furazan-3-carboxylic acid derivatives for the treatmentof cancer，WO 2018065536)。
二苯乙烯和二苯乙烷类磷酸酯前药的合成主要有两种方式，一是与磷酰化试剂((ButO)2P(O)Cl、P(O)Cl3、P(O)Br3等)反应后，再与碱反应获得磷酸酯盐，该方法对反应溶剂中含水量要求较高，且不可避免的伴有二苯酯类副产物的生产，产品纯化过程繁琐，不利于扩大化生产(CN1907989A)。二是通过与亚磷酸二苄酯反应得到相应的苯酚单磷酸二苄酯，用三甲基溴硅烷脱去苄基，再与大量过量的甲醇钠反应已除去脱苄基反应中产生的基因毒杂质苄溴，过滤的磷酸酯钠盐粗品，在酸化萃取粗去大量的无机盐，有机相浓缩后再用碱中和，加丙酮冷却析晶，得磷酸酯钠盐(CN1706851A)，该方法虽然可避免磷酸二苯酯类的副反应杂质，但存在反应步骤长总收率不高，后处理复杂等缺点，且亚磷酸二苄酯价格较贵，在形成苯酚酯的反应步骤需要用到一类溶剂四氯化碳。
因此，有必要开发一种反应条件温和、收率高、操作简便制备易于制备高纯度的多取代苯酚(二苯乙烯和二苯乙烷)磷酸酯钠盐的生产工艺及相应的磷酸酯钠盐品种。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种反应条件温和、收率高、操作简便的多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明中多取代苯酚磷酸酯盐，其分子结构通式如式(Ⅰ)：
Figure BDA0002211664900000021
其中：
虚线表示键或不存在；
R为甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或二氟乙基中的一种。
本发明中上述多取代苯酚磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将多取代的酚类化合物溶解于惰性有机溶剂中，加入缚酸剂，缓慢加入焦磷酰氯，加毕，保温反应2～24h，得到多取代苯酚单磷酸酯前驱体；
S2：向多取代苯酚单磷酸酯前驱体中加入有机溶剂A，稀释后滴加无机碱溶液，使水相pH>7，分液，弃去有机相，调节水相pH＝1，加入有机溶剂B进行萃取，合并有机相，浓缩至干，得到多取代苯酚单磷酸酯；
S3：用碱液中和，水解，得到多取代苯酚磷酸酯钠盐。
进一步地，S1中多取代的酚类化合物为为具有酚羟基的二苯乙烯或二乙烷类抗肿瘤化合物，其特征在于苯酚环的5-位为3,4,5-三甲氧基苯乙烯基或3,4,5-三甲氧基苯乙烷基取代，且2-位为甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、二氟甲氧基(OCF2H)或二氟乙基(CF2CH3)取代。
进一步地，S1中多取代的酚类化合物的分子式为：
Figure BDA0002211664900000031
进一步地，S1中多取代苯酚单磷酸酯前驱体分子式为：
Figure BDA0002211664900000032
进一步地，S2中多取代苯酚单磷酸酯的分子式为：
Figure BDA0002211664900000033
进一步地，S3中中和，水解的过程为：将S2中得到的多取代苯酚单磷酸酯溶解于四氢呋喃中，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或氢化钠中的一种或多种中和，过滤，洗涤，干燥，得到多取代苯酚磷酸酯钠盐。
进一步地，S3中中和，水解的过程为：将S2中得到的多取代苯酚单磷酸酯溶解于稍过量的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠溶液中，加入过量的丙酮，冷却析晶，过滤，洗涤，干燥，得相应的多取代苯酚磷酸酯钠盐。
进一步地，S1中多取代的酚类化合物与焦磷酰氯的用料摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:5,更优选1:2～1:5；
多取代的酚类化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:14，优选1:2～1:5；
反应温度为-60℃～40℃，优选-20℃～30℃，更优选-5℃～30℃；
优选反应时间为2h。
进一步地，所述的有机溶剂A为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种，所述的有机溶剂B为二氯甲烷或乙酸乙酯。
进一步地，所述惰性有机溶剂为卤代烷烃、乙酸酯、醚、芳香烃中的一种或多种，其中：所述卤代烷为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷，优选氯仿和二氯甲烷，更优选二氯甲烷；所述乙酸酯为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯，优选乙酸乙酯和乙酸异丙酯；所述醚类溶剂为***、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃和甲基叔丁基醚；所述芳香烃类溶剂为苯、甲苯和多取代苯，优选甲苯。
进一步地，所述缚酸剂为吡啶类、芳香胺、三烷基胺中的一种或多种，其中：吡啶类溶剂包括吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶，优选吡啶；芳香胺包括N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二苯基甲胺等，优选N,N-二甲基苯胺；所述三烷基胺为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺等，优选三乙胺和二异丙基乙基胺。
本发明中上述多取代苯酚磷酸酯盐在抗肿瘤药物磷酸酯盐前药中的应用。
与现有技术相比，本发明是一种多取代苯酚(二苯乙烯和二苯乙烷类)抗肿瘤药物磷酸酯盐前药合成方法的改进，在合成中具有较好磷酸酯化效果，且路线简单，纯度较高，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明中多取代苯酚磷酸酯盐的制备流程图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
化合物1磷酸酯盐的合成
称取5g化合物1(CA4)，化合物1分子式为：
使用30毫升氯仿溶解，氮气保护，于0℃下滴加焦磷酰氯6毫升，随即滴加6毫升二异丙基乙基胺，反应2小时后，加100毫升氯仿稀释，再滴加饱和碳酸氢钠溶液100毫升，搅拌30分钟，分液，弃去有机相，水相使用盐酸调节PH到1左右，搅拌30分钟后，用450毫升二氯甲烷萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发浓缩除去氯仿，得化合物1磷酸酯，白色油状泡沫5.3g，收率84.6％。
称取5g化合物1磷酸酯，加入2.1当量氢氧化钠溶液反应，浓缩后并用丙酮重结晶得化合物1磷酸酯钠盐5.1g，收率91.8％。
化合物1磷酸酯钠盐分子式为：
Figure BDA0002211664900000052
实施例2
化合物2磷酸酯钠盐的合成
称取5g化合物2(毛兰素)，化合物2分子式为：
使用30毫升二氯甲烷溶解，氮气保护，于0℃下滴加焦磷酰氯6毫升，随即滴加6毫升吡啶，反应2小时后，加100毫升二氯甲烷稀释，再滴加饱和碳酸氢钠溶液100毫升，搅拌30分钟，分液，弃去有机相，水相使用盐酸调节PH到1左右，搅拌30分钟后，用450毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发浓缩除去乙酸乙酯，得化合物2磷酸酯，白色油状泡沫5.3g，收率84.7％。
将5g化合物2磷酸酯加入1.2当量1M的碳酸钠溶液中搅拌溶解，再加入5倍体积量丙酮，冷却析晶，过滤，干燥，得化合物2磷酸酯钠盐5.2g，收率93.7％。
化合物2磷酸酯钠盐分子式为：
Figure BDA0002211664900000062
实施例3
化合物3磷酸酯钠盐的合成
称取5g化合物3，化合物1分子式为：
Figure BDA0002211664900000063
使用30毫升乙酸乙酯溶解，氮气保护，于0℃下滴加焦磷酰氯6毫升，随即滴加6毫升N，N-二甲基苯胺，反应2小时后，加100乙酸乙酯稀释，再滴加饱和碳酸氢钠溶液100毫升，搅拌30分钟，分液，弃去有机相，水相使用盐酸调节PH到1左右，搅拌30分钟后，用450毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发浓缩除去乙酸乙酯，得化合物3磷酸酯，白色油状泡沫5.6g，收率88.6％。
将5g化合物3磷酸酯加入2.2当量1M的碳酸氢钠钠溶液，搅拌1h，加入5倍体积量丙酮，冷却析晶，过滤，干燥，得化合物3磷酸酯钠盐5.2g，收率93.3％。
化合物3磷酸酯钠盐分子式为：
实施例4
化合物4磷酸酯钠盐的合成
称取5g化合物4，化合物1分子式为：
使用30毫升乙酸异丙酯溶解，氮气保护，于0℃下滴加焦磷酰氯6毫升，随即滴加6毫升N，N-二甲基苯胺，反应2小时后，加100毫升乙酸异丙酯稀释，再滴加饱和碳酸氢钠溶液100毫升，搅拌30分钟，分液，弃去有机相，水相使用盐酸调节PH到1左右，搅拌30分钟后，用450毫升乙酸异丙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发浓缩除去乙酸异丙酯，得化合物4磷酸酯，白色油状泡沫5.3g，收率86.4％。
将5g化合物4磷酸酯溶解于无水四氢呋喃中，加入2.1当量甲醇钠，搅拌2h，过滤，干燥得化合物4磷酸酯钠盐5.1g，收率92.6％。
化合物4磷酸酯钠盐分子式为：
Figure BDA0002211664900000081
实施例5
化合物5磷酸酯钠盐的合成
称取5g化合物5，化合物1分子式为：
Figure BDA0002211664900000082
使用30毫升四氢呋喃溶解，氮气保护，于0℃下滴加焦磷酰氯6毫升，随即滴加6毫升三乙胺，反应2小时后，加100毫升四氢呋喃稀释，再滴加饱和碳酸氢钠溶液100毫升，搅拌30分钟，分液，弃去有机相，水相使用盐酸调节PH到1左右，搅拌30分钟后，用450毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发浓缩除去乙酸乙酯，得化合物5磷酸酯，白色油状泡沫5.5g，收率89.7％。
将5g化合物5磷酸酯溶解于无水四氢呋喃中，加入2.1当量乙醇钠，室温搅拌2h，过滤，干燥，得化合物5磷酸酯钠盐5.1g，收率92.3％。
化合物5磷酸酯钠盐分子式为：
Figure BDA0002211664900000091
实施例6
化合物6磷酸酯钠盐的合成
称取5g化合物6，化合物1分子式为：
Figure BDA0002211664900000092
使用30毫升甲基叔丁基醚溶解，氮气保护，于0℃下滴加焦磷酰氯6毫升，随即滴加6毫升N，N-二甲基苯胺，反应2小时后，加100毫升甲基叔丁基醚稀释，再滴加饱和碳酸氢钠溶液100毫升，搅拌30分钟，分液，弃去有机相，水相使用盐酸调节PH到1左右，搅拌30分钟后，用450毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发浓缩除去乙酸乙酯，得化合物6磷酸酯，白色油状泡沫5.4g，收率87.9％。
将5g化合物6磷酸酯溶解于无水四氢呋喃，加入2.2当量钠氢溶液反应，浓缩后并用丙酮重结晶得化合物6磷酸酯盐5.1g，收率92.6％。
化合物6磷酸酯钠盐分子式为：
Figure BDA0002211664900000101
实施例7
化合物7磷酸酯钠盐的合成
称取5g化合物7，化合物1分子式为：
使用30毫升甲苯溶解，氮气保护，于0℃下滴加焦磷酰氯6毫升，随即滴加6毫升N，N-二甲基苯胺，反应2小时后，加100毫升甲苯稀释，再滴加饱和碳酸氢钠溶液100毫升，搅拌30分钟，分液，弃去有机相，水相使用盐酸调节PH到1左右，搅拌30分钟后，用450毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发浓缩除去乙酸乙酯，得化合物7磷酸酯，白色油状泡沫5.5g，收率89.6％。
将5g化合物6磷酸酯溶解于无水四氢呋喃，加入2.2当量钠氢溶液反应，浓缩后并用丙酮重结晶得化合物6磷酸酯盐5.1g，收率92.4％。
化合物7磷酸酯钠盐分子式为：
Figure BDA0002211664900000103
需要说明的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种多取代苯酚磷酸酯盐，其特征在于，其分子结构通式如式(Ⅰ)：
Figure FDA0002211664890000011
其中：
虚线表示键或不存在；
R为甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或二氟乙基中的一种。
2.一种权利要求1中多取代苯酚磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将多取代的酚类化合物溶解于惰性有机溶剂中，加入缚酸剂，缓慢加入焦磷酰氯，加毕，保温反应2～24h，得到多取代苯酚单磷酸酯前驱体；
S2：向多取代苯酚单磷酸酯前驱体中加入有机溶剂A，稀释后滴加无机碱溶液，使水相pH>7，分液，弃去有机相，调节水相pH＝1，加入有机溶剂B进行萃取，合并有机相，浓缩至干，得到多取代苯酚单磷酸酯；
S3：用碱液中和，水解，得到多取代苯酚磷酸酯钠盐。
3.一种权利要求2中多取代苯酚磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，S1中多取代的酚类化合物的分子式为：
Figure FDA0002211664890000012
4.一种权利要求2中多取代苯酚磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，S1中多取代苯酚单磷酸酯前驱体分子式为：
Figure FDA0002211664890000021
5.一种权利要求2中多取代苯酚磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，S2中多取代苯酚单磷酸酯的分子式为：
Figure FDA0002211664890000022
6.一种权利要求2中多取代苯酚磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，S3中中和，水解的过程为：将S2中得到的多取代苯酚单磷酸酯溶解于四氢呋喃中，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或氢化钠中的一种或多种中和，过滤，洗涤，干燥，得到多取代苯酚磷酸酯钠盐。
7.一种权利要求2中多取代苯酚磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，S3中中和，水解的过程为：将S2中得到的多取代苯酚单磷酸酯溶解于稍过量的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠溶液中，加入过量的丙酮，冷却析晶，过滤，洗涤，干燥，得相应的多取代苯酚磷酸酯钠盐。
8.一种权利要求2中多取代苯酚磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，S1中多取代的酚类化合物与焦磷酰氯的用料摩尔比为1:1～1:10，多取代的酚类化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:14，反应温度为-60℃～40℃。
9.一种权利要求2中多取代苯酚磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种，所述的有机溶剂B为二氯甲烷或乙酸乙酯。
10.一种权利要求1中多取代苯酚磷酸酯盐在抗肿瘤药物磷酸酯盐前药中的应用。
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