CN110627912B - 一种仿生纤维网络抗体自组装材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种仿生纤维网络抗体自组装材料及其制备方法和应用，所述仿生纤维网络抗体自组装材料包括通过酰胺键依次连接的靶向单元、纤维单元和疏水单元，其化学结构为R1‑R2‑R3；其中，R2来自于分子内具有多重氢键的纤维肽；R3来自于肿瘤靶向肽。本发明所述自组装材料仿生细胞外基质形成过程，利用纳米多肽在肿瘤细胞表面与受体蛋白结合形成纤维网络结构，调控膜蛋白的聚集，作为纤维网络多肽抗体，可以实现多价键结合，靶向结合能力显著增强，且纤维网络抗体作用效果更加持久。同时纤维网络抗体不进入细胞，避免了脱敏耐药性的发生。

Description

一种仿生纤维网络抗体自组装材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种自组装材料及其制备方法和应用，尤其涉及一种仿生纤维网络抗体自组装材料及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是指机体在各种致癌因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称为赘生物。肿瘤严重危害人们的健康，肿瘤死亡率居高不下的原因主要是肿瘤生长快、转移快、侵袭能力强。肿瘤转移或侵袭是一个极其复杂的过程，其中，可以通过抑制金属基质蛋白酶的活性来抑制肿瘤转移，因为金属基质蛋白酶降解细胞外基质是导致肿瘤转移的主要因素，但是该方法的收效甚微。同时近年来，纳米材料的迅速发展使纳米材料得到了广泛的重视，随着这几年对纳米技术的不断深入，纳米物质的特性也被不断发现，其应用领域也不断深化，而多肽自组装纳米材料具有很好的生物相容性和力学性能，被广泛的应用于生物成像和治疗。
CN107049991A公开了一种新型双重靶向抑制肿瘤细胞迁移与侵袭的介孔二氧化硅纳米给药***及其制备方法，该介孔二氧化硅纳米给药***中以环五肽-透明质酸作为靶向材料、以阿霉素作为模型药物、以介孔二氧化硅作为药物载体。该给药***能够提高对肿瘤细胞迁移与侵袭的抑制率；制备工艺简单，具有广阔应用前景。
CN109091678A公开了一种抑制肿瘤侵袭和扩散的双重调控的超分子组装体的制备方法及其应用，构筑单元以β-环糊精修饰的透明质酸为主体，以八肽修饰的磁纳米粒子为客体，通过超分子主客体相互作用构筑的纳米超分子纤维聚集体。该超分子组装体在地磁场或弱磁场的诱导下定向聚集，并且可以光控诱导超分子组装体聚集；也可以在纳米纤维网状结构中特定地吸引癌细胞，并且该组装体可以对线粒体造成损伤，使其在肿瘤治疗领域，尤其是在主动抑制肿瘤细胞侵袭和扩散方面具有广阔的应用前景。
综上，现有技术中有关如何抑制肿瘤转移和侵袭的策略还比较少，因此，开发一种的新型的疗效显著的能够抑制肿瘤生长、转移和侵袭的治疗策略是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种自组装材料及其制备方法和应用，尤其提供一种仿生纤维网络抗体自组装材料及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种仿生纤维网络抗体自组装材料，所述仿生纤维网络抗体自组装材料包括通过酰胺键依次连接的靶向单元R3、纤维单元R2和疏水单元R1，三个单元通过酰胺键连接，其化学结构如式(Ⅰ)所示：
R1-R2-R3 式(Ⅰ)；
其中，R2来自于分子内具有多重氢键的纤维肽；R3来自于肿瘤靶向肽。
相比于现有抗体技术，本发明提供了一种新型仿生抗体的新思路和新方法，本发明所述自组装材料中的纤维肽具有良好的生物相容性和自组装能力，且仿生细胞外基质形成过程，利用纳米多肽在肿瘤细胞表面与受体蛋白结合形成纤维网络结构，调控膜蛋白的聚集，作为纤维网络多肽抗体，可以实现多价键结合，相较于传统抗体，具有多点靶向，靶向结合能力显著增强，由于纤维网络滞留时间长，因此，纤维网络抗体作用效果也更加持久。更重要的是，与传统抗体结合内吞产生的脱敏效应及可能的耐药性相比，纤维网络抗体不进入细胞，避免了脱敏耐药性的发生。因此，此纳米多肽仿生纤维网络抗体应用于抗肿瘤极具有前景，可高效地抑制肿瘤的生长、侵袭和转移，具有广泛的应用前景。
该自组装材料中的肿瘤靶向肽可以实现对肿瘤部位的主动靶向，提高材料的生物安全性和生物利用度。
优选地，所述R1的化学结构选自如下结构中的任意一种：
Figure GDA0002345226240000031
其中，n1、n2、n3分别独立地选自1-18的任意整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18等)；虚线代表连接位点。n1、n2、n3分别代表烷基链的碳原子数。
由上，在本发明中，疏水材料
Figure GDA0002345226240000032
Figure GDA0002345226240000041
中的羧基与R2多肽序列中首位氨基酸的氨基通过酰胺键相连，R2多肽序列中末端氨基酸的羧基与R3多肽序列中首位氨基酸的氨基通过酰胺键相连。
优选地，所述R2来自于如下多肽序列的任意一种：
Lys-Leu-Val-Phe-Phe；Leu-Pro-Phe-Phe-Asp。
上述多肽序列的结构式分别如下所示：
Lys-Leu-Val-Phe-Phe
Figure GDA0002345226240000042
Leu-Pro-Phe-Phe-Asp
Figure GDA0002345226240000043
优选地，所述R3来自于如下多肽序列的任意一种：
Asp-Gly-Arg；Tyr-Cys-Asp-Gly-Phe-Tyr-Ala-Cys-Tyr-Met-Asp-Val。
上述多肽序列的结构式分别如下所示：
Asp-Gly-Arg
Figure GDA0002345226240000051
Tyr-Cys-Asp-Gly-Phe-Tyr-Ala-Cys-Tyr-Met-Asp-Val
Figure GDA0002345226240000052
作为本发明的优选方案，所述仿生纤维网络抗体自组装材料的化学结构通式为R1-R2-R3，其中所述R2来自于多肽序列Lys-Leu-Val-Phe-Phe，所述R3来自于多肽序列Tyr-Cys-Asp-Gly-Phe-Tyr-Ala-Cys-Tyr-Met-Asp-Val，所述R1的化学结构为
Figure GDA0002345226240000053
虚线表示连接位点。
另一方面，本发明提供一种如上所述的仿生纤维网络抗体自组装材料的制备方法，所述制备方法为：
以末端氨基和侧链氨基均得到保护的氨基酸以及疏水材料为原料，通过固相合成法，合成所述仿生纤维网络抗体自组装材料。
本发明所涉及的仿生纤维网络抗体自组装材料的制备方法按照标准多肽固相合成方法(SPPS)进行合成。例如，可以按照如下步骤进行：
(1)将载体树脂进行溶胀；
(2)采用末端氨基得到Fmoc保护、侧链氨基得到Boc保护的氨基酸以及疏水材料为原料，首先，按照R3的氨基酸顺序，将R3第一个氨基酸加入至载体树脂，与载体树脂进行偶联反应并连接；脱去R3第一个氨基酸上的Fmoc保护基，将R3第二个氨基酸与R3第一个氨基酸进行偶联反应并连接；直至完成R3中所有氨基酸的缩合；
(3)脱去R3最后一个氨基酸的Fmoc保护基，按照R2的氨基酸顺序，将R2第一个氨基酸与R3最后一个氨基酸进行偶联反应并连接；脱去R2第一个氨基酸上的Fmoc保护基，将R2第二个氨基酸与R2第一个氨基酸进行偶联反应并连接；直至完成R2中所有氨基酸的缩合；
(4)脱去R2最后一个氨基酸的Fmoc保护基，将疏水分子的羧基端与R2最后一个氨基酸进行偶联反应并连接；
(5)将步骤(4)得到的产物从载体树脂上脱除，得到所述仿生纤维网络抗体自组装材料。
再一方面，本发明提供一种如上所述的仿生纤维网络抗体自组装材料在制备抑制肿瘤生长、转移或侵袭的药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
相比于现有抗体技术，本发明提供了一种新型仿生抗体的新思路和新方法，本发明所述自组装材料中的纤维肽具有良好的生物相容性和自组装能力，且仿生细胞外基质形成过程，利用纳米多肽在肿瘤细胞表面与受体蛋白结合形成纤维网络结构，调控膜蛋白的聚集，作为纤维网络多肽抗体，可以实现多价键结合，相较于传统抗体，具有多点靶向，靶向结合能力显著增强，由于纤维网络滞留时间长，因此，纤维网络抗体作用效果也更加持久。更重要的是，与传统抗体结合内吞产生的脱敏效应及可能的耐药性相比，纤维网络抗体不进入细胞，避免了脱敏耐药性的发生。因此，此纳米多肽仿生纤维网络抗体应用于抗肿瘤极具有前景，可高效地抑制肿瘤的生长、侵袭和转移，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制备的自组装材料的质谱表征结果图；
图2是实施例2制得的自组装纳米颗粒的透射电镜图；
图3是实施例2制得的纳米纤维的透射电镜图；
图4是SKBR-3细胞与自组装材料共孵育后的激光共聚焦图；
图5是实施例4中以SKBR-3为细胞模型的扫描电镜图；
图6是实施例5中小鼠肿瘤生长抑制曲线图；
图7是实施例5中小鼠生存曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例构建一种仿生纤维网络抗体自组装材料，所述仿生纤维网络抗体自组装材料的化学结构如下所示：
Figure GDA0002345226240000081
其制备方法按照标准多肽固相合成法(SPPS)合成。
对制得的自组装材料用质谱进行表征，质谱表征结果如图1所示，由图1可知：通过质谱图的主峰可以看出和合成的多肽材料分子量一致，由此推出合成了目标分子，表明如上式结构的自组装材料被成功合成。
实施例2
本实施例制备实施例1产品的自组装纳米颗粒溶液和纳米纤维分散液，具体方法如下：
将实施例1制得的自组装材料溶于DMSO溶剂中(自组装材料的浓度为3×10-3M)，取10μL上述溶液置于离心管中，再将990μL去离子水缓慢加入离心管中，制备出含水量98％的混合溶液，将自组装材料单体溶液(含水量98％)用透射电镜对得到的自组装纳米颗粒进行表征，结果如图2所示，由图2可以看出：实施例1制得的自组装材料在水溶液中形成了自组装颗粒。
在上述得到的自组装纳米颗粒溶液中加入Her2蛋白，完全溶解后Her2蛋白浓度为3×10-8M，静置48h后即可得到纳米纤维分散液。用透射电镜对得到的纳米纤维进行表征，结果如图3所示，由图3可以看出：自组装多肽材料变为短纤维状。
实施例3
激光共聚焦试验：
本实施例采用人源乳腺癌细胞SKBR-3为细胞模型，在含10％的胎牛血清和100U/mL青霉素以及100μg/mL链霉素的DMEM培养基中培养，培养温度为37.0℃，CO2的浓度为5.0％。培养细胞至对数生长期且细胞状态良好时，用胰蛋白酶消化分散细胞3min，1000r/min离心3min，弃去上清液。将每毫升含有104个细胞的细胞悬浮液加至激光共聚焦小皿中，培养24h，然后用1mL的含有实施例1制得的自组装材料的培养基(3.0×10-5M)替换原培养液，放入细胞培养箱中培养2h，将上清液倒掉用PBS清洗三遍，加入适量的PBS，进行单光子激光共聚焦成像试验。试验结果如图4所示，由图4可以看出：癌细胞的表面有很强的绿色荧光出现，说明自组装材料能够主动靶向于肿瘤细胞。
实施例4
扫描电镜试验：
本实施例采用人源乳腺癌细胞SKBR-3为细胞模型。在培养皿底部放入硅片，使对照组细胞在含10％的胎牛血清和100U/mL青霉素以及100μg/mL链霉素的DMEM培养基中培养24h，实验组细胞在含10％的胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM培养基中培养24h，然后用1mL的含有实施例1制得的自组装材料的培养基(3.0×10-5M)替换原培养液，放入细胞培养箱中培养2h，培养温度为37.0℃，CO2的浓度为5.0％，使细胞在硅片上生长。然后弃去培养基，用PBS清洗三遍，加入20％的戊二醛溶液(戊二醛:PBS缓冲液＝1:4v/v)固定2h，用PBS清洗两遍，然后用30％、50％、70％、90％、100％的乙醇/PBS溶液对细胞梯度脱水，每个浓度脱两遍，每次10min，最后用叔丁醇漂洗细胞30min。处理完后将细胞放到真空干燥箱干燥，干燥完成后用扫描电子显微镜进行观察扫描。
试验结果如图5所示，从图中可以看出：肿瘤细胞的表面有纤维生成，这证明了本发明所述的自组装材料在肿瘤细胞的表面形成了纤维。
实施例5
动物试验：
本实验符合国家动物伦理要求，试验动物选用Balb/c雌性裸鼠20只，随机分为对照组和实验组，每组10只，预饲7天，在20只小鼠的乳腺部位接种约5×106个SKBR-3人源乳腺癌细胞，建立小鼠肿瘤模型。当小鼠肿瘤体积约100mm3左右时，开始给药治疗。实验组小鼠每隔72小时静脉给药200μL，药物溶液为生理盐水溶解的实施例1制得的自组装材料，浓度100μM，共给药7次，对照组小鼠每隔72小时静脉给生理盐水200μL，给药7次，观察肿瘤体积的大小，结果如图6所示(V0表示开始进行给药治疗时的肿瘤体积，V代表第2、4、6、8、10、12、14天的肿瘤体积)，从图中可以看出：本发明所述自组装材料可以显著抑制肿瘤的生长。
并绘制生存曲线观察小鼠存活率，结果如图7所示，从图中可以看出：本发明所述自组装材料可以显著提高小鼠的存活率。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的仿生纤维网络抗体自组装材料及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
SEQUENCE LISTING
<110> 国家纳米科学中心
<120> 一种仿生纤维网络抗体自组装材料及其制备方法和应用
<130> 2019
<160> 4
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 1
Lys Leu Val Phe Phe
1 5
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 2
Leu Pro Phe Phe Asp
1 5
<210> 3
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 3
Asp Gly Arg
1
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 4
Tyr Cys Asp Gly Phe Tyr Ala Cys Tyr Met Asp Val
1 5 10

Claims (3)

1.一种仿生纤维网络抗体自组装材料，其特征在于，所述仿生纤维网络抗体自组装材料包括通过酰胺键依次连接的靶向单元R3、纤维单元R2和疏水单元R1，三个单元通过酰胺键连接，其化学结构如式(Ⅰ)所示：
R1-R2-R3 式(Ⅰ)；
其中，所述R1的化学结构为
Figure FDA0003336571690000011
虚线表示连接位点，所述R2来自于多肽序列Phe-Phe-Val-Asp-Phe，所述R3来自于多肽序列Asp-Gly-Arg；
或者，所述R2来自于多肽序列Lys-Leu-Val-Phe-Phe，所述R3来自于多肽序列Tyr-Cys-Asp-Gly-Phe-Tyr-Ala-Cys-Tyr-Met-Asp-Val，所述R1的化学结构为
Figure FDA0003336571690000012
虚线表示连接位点；
或者，所述R2来自于多肽序列Ile-Ser-Asp-Asn-Leu，所述R3来自于多肽序列Asp-Gly-Arg，所述R1的化学结构为
Figure FDA0003336571690000013
虚线表示连接位点。
2.如权利要求1所述的仿生纤维网络抗体自组装材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
以末端氨基和侧链氨基均得到保护的氨基酸以及疏水材料为原料，通过固相合成法，合成所述仿生纤维网络抗体自组装材料。
3.如权利要求1所述的仿生纤维网络抗体自组装材料在制备抑制肿瘤生长、转移或侵袭的药物中的应用。
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An-Ping Xu等.Bio-inspired metal ions regulate the structure evolution of self-assembled peptide-based nanoparticles.《Nanoscale》.pubmed,2016,第8卷(第29期),第14078页右栏倒数第1段、图1，第14079页左栏第1段，第14082页左栏第2段. *
Bio-inspired metal ions regulate the structure evolution of self-assembled peptide-based nanoparticles;An-Ping Xu等;《Nanoscale》;pubmed;20160622;第8卷(第29期);第14078页右栏倒数第1段、图1，第14079页左栏第1段，第14082页左栏第2段 *
From carbon nanotechnology to bionanotechnology:Protein and peptide nanofibrils and nanowires;Oleg I.Kiselev等;《Carbon Nanotechnology》;Carbon Nanotechnology;20070509;第714页倒数第1段、第715页表1 *
Mitochondria-targeted delivery of doxorubicin to enhance antitumor activity with HER-2 peptide-mediated multifunctional pH-sensitive DQAsomes;Menghao Shi等;《International Journal of Nanomedicine》;pubmed;20180718;第13卷;第4210页右栏第2段 *

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Assignee: Zhongke guona Kangda (Beijing) Biotechnology Co.,Ltd.

Assignor: NATIONAL CENTER FOR NANOSCIENCE AND TECHNOLOGY

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Denomination of invention: A bionic fiber network antibody self-assembly material and its preparation method and Application

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