CN1106199C - 纯中药抗肿瘤药物及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纯中药广谱抗癌药物制剂，其中的药物活性成分来自三组原料生药，A组包括有白花蛇舌草，山豆根，海藻，昆布，重楼，狼毒；B组包括水蛭，蜈蚣，全蝎；C组为砒霜和轻粉，还公开了该药的制备工艺，将传统中药制法与现代科学手段结合，最大程度地保留了生药中的有效成分，提高了药效，而且无毒副作用，可用于肺癌、肝癌、骨癌、淋巴肉瘤等的治疗。
Description
本发明涉及一种抗肿瘤药物及其制备工艺，尤其涉及一种纯中药广谱抗癌药物制剂及其制备工艺。
各类肿瘤病的治疗方法及抗肿瘤药物的研究是当今医学界最受关注，也是进展最快的领域之一，恶性肿瘤的治疗目前多通过化疗或放射疗法，同时配合有关药物辅助治疗。近年来有关中药抗肿瘤制剂的研究报道很多，但大多数药物研究结果都是具有一定的针对性，即仅对某一种或某几种肿瘤起作用，在治疗使用上有很多局限性，特别是这些药多数是作为化疗辅助药，使用不当，会影响疗效，甚至给治疗带来难以挽救的付面结果。
目前一些纯中药制剂的使用方式，最多的还是传统的水煎煮法或水提醇沉法，得到的药液直接使用或加工制成所需剂型，原料药的活性成分中易挥发部分或水溶性成分则很难保留，也就是说加工后的制剂可能没有包含原料药中的全部活性药效成分。
本发明的目的是提供一种纯中药的广谱抗癌药物，采用纯中药组方配制，对多种癌细胞有抑制作用，且可长期使用，无毒副作用。
本发明另一个目的是提供上述药物的制备工艺，将传统中药制法与现代科学手段结合，最大程度地保留了原料药中的有效成分。
本发明还进一步提供了该药物的不同剂型，为治疗用药提供了多种选择。
首先，本发明提供了一种纯中药组方的抗肿瘤药物，其中的药物活性成分来自包括以下三组的原料生药(以重量份数计)：
A组：白花蛇舌草 10～30份，山豆根 10～30份， 海藻 1～10份，昆布 1～10份，重楼 5～50份，狼毒 1～30份；
B组：水蛭 1～20份，蜈蚣 5～30份，全蝎 1～10份；
C组：砒霜 0.1～0.5份，轻粉 0.1～0.6份。
作为一种纯中药抗肿瘤药物，本发明提出的药物组方是经过长期试验结果所确定的，与已有记载和公开报道的同种类中药组方均不相同，尤其是其中采用的植物药狼毒具有逐水祛痰的功效，对于肝、胃、甲状腺及消化道肿瘤的药效值要高于三尖杉、农吉利，药理学研究结果是，用狼毒腹腔注射对肺癌、肝癌、***的抑制率分别达到59.91～70.2％、36.77％和48.52％；重楼具有清热解毒及抗肿瘤的功效，对消化道(食道、胃等)肿瘤、肺癌、肝肿瘤、骨癌、淋巴癌及膀胱癌等有很好的抑制作用，如对小鼠肉瘤的抑制率在40～50％，用细胞呼吸法检测，重楼对离体脾肉瘤抑制率达到85％～87％；砒霜和轻粉在安全范围量内使用，对恶性肿瘤的抑制更是起到了以毒攻毒作用，主要表现在杀灭活体细胞，抑制白细胞的过多增殖，促进红细胞增生和血色素的生成，使同化作用加强，促进蛋白质合成及脂肪的增厚和改善皮肤营养，加速骨骼成长，使骨骼的造血功能活跃，促进红细胞和血色素新生，理论和试验都表明，这两种公知的剧毒性药物配伍使用，能减弱其毒性对人体的危害并与其它药物结合在治疗中具有协同作用。组方中其它原料药在抗肿瘤中的功能在中医药界也已得到公认。本发明的特征就在于将这些抗肿瘤原料药按特定的组方比例组合在一起，利用其协同作用获得更加理想的抗肿瘤功效。
本发明的纯中药抗肿瘤药物在剂型上可以有水针剂、口服液或口服片剂、口服胶囊以及外用的栓剂、敷剂等不同剂型，根据病症、治疗需要和病人的状态选择采用。
本发明是一种纯中药抗肿瘤药物，其制备方法可以是传统的水煎煮法、水提醇沉法，或其他可行方法。
根据本发明的另一个目的，上述抗肿瘤药的制备工艺包括以下步骤：
(1)将A组所列原料生药以蒸馏水洗净，加入该A组原料药10～15倍重量的蒸馏水浸泡1～2小时，视加水量情况加热蒸馏1.5～2.5小时，收集并保存蒸馏液待用，同时过滤处理剩余原料药液，滤出的药液亦单独存放，而将过滤后的残留药渣再进行第二次蒸馏，同样操作，将收集到的蒸馏液与第一次蒸馏液合并，滤出的药液与第一次的药液合并进行离心分离，取上清液加热浓缩后待用；
(2)B组所列原料生药用蒸馏水洗净后按传统操作方法加入蒸馏水先浸泡0.5～1小时，然后煎煮1～2小时，过滤，药渣同法做第二次煎煮，并再次过滤，两次的药液合并进行离心分离，取上清液浓缩后待用；
(3)将C组的砒霜和轻粉置于密闭容器中，加入其500～1000倍量的医用乙醇萃取，于2～5℃下保存6～8天；
(4)将上述A、B两组的药液合并，加入到C组的萃取液中，2～5℃下保存10～20小时，离心分离出上清液，蒸馏回收乙醇，余下的药液加热浓缩至所用原料生药的总量，加入增溶剂，于2～5℃下保存10～20小时后进行离心分离，取上清液与步骤(1)的蒸馏液合并。以上操作均在无菌条件下进行。
经以上过程得到的药液，即为本发明提供的广谱抗肿瘤药物的原液，按常规制备方法可进一步制成需要的剂型，如加入溶媒制成水针剂、加入糖浆制成口服液或相应敷料制成口服片剂、口服胶囊等，还可以制成外用的栓剂、敷剂等。
其中，所用增溶剂可以是任何可行增溶剂，其作用是提高药液的溶解性，并调节其pH值为弱酸性至中性，优选的增溶剂是吐温-85，吐温-80等，按常规使用量加入即可，例如依照有关的标准，吐温-85的添加量为0.5～1％。
根据本发明的制备工艺，为保证有效治疗，在第(4)步操作中，要求将药液浓缩至所用原料生药的总量，但在实际操作中不是绝对的，如果前期处理时的加水量较少，有可能浓缩不到要求的量，此时可以用部分蒸馏液补充。
根据本发明的制备工艺可以看出，其特点在于对不同种类的原料药先分别采用不同处理，即对B组的动物原料药采用传统的水煎法，收取药液；对C组的矿物质药物原料用有机溶剂萃取法；而对A组的植物中药则先采用蒸馏法回收其中的易挥发成分，将其作为药物稀释剂最后再添加回药液中，同时其中不易挥发的水溶性有效成分在加热过程中被水溶出得到水提药液，其效果是二者结合使原料药的有效活性成份得到了最大可能的全面利用，从而增加了药效；另外，本发明采用植物药本身的蒸馏液作为稀释剂，不再外加和使用其它的稀释剂，使本发明药物中的有效成分更接近原始组方的药效水平，药效增加而且无毒副作用。
总之，本发明的目的是提供一种采用纯中药组方制成的广谱抗癌新药，除前面提到的狼毒和重楼外，其组方中的白花蛇舌草、全蝎、山豆根、蜈蚣具有化瘤、抗癌、消积和解毒作用，海藻、昆布、水蛭具有活血化瘀、软坚散节作用的功效，配以砒霜和轻粉的特殊作用，药效和药理试验均表明，本发明的药物具有增加肌体免疫功能；抑制和破坏癌细胞的生长、***和增殖，最终导致癌细胞坏死；对骨癌病人可加速骨骼生成，激发和提高骨骼的造血功能，通过促进红细胞和血色素的新生来抵抗癌细胞的生存的特点，特别是当用于放疗和化疗病人，可减轻由于放疗和化疗所引起的毒副作用，具有在不损伤人体正常细胞组织的情况下的抗癌、抑癌作用。经药理和药效实验证明，本发明药物对肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、子宫癌、乳腺癌、脑瘤及鼻咽癌、淋巴肉瘤等均有疗效。
附图1是本发明从原料药到药物原液的工艺流程图。
药物原液制出后，通过常规操作方法可以制成各种剂型的抗肿瘤药物制剂，如配入溶媒或注射用水、生理盐水等，制成水针剂；加入糖水，制成口服液剂型；配入填充剂和辅料，通过压片或装囊可制成片剂或胶囊。
使用小鼠的动物急性毒性试验结果，本发明药物经静脉给药的半致死量LD50为2.448g/kg，其95％平均可信限为2.4448±0.253g/kg；经胃给药的半致死量LD50为6.04g/kg，其95％平均可信限为6.04±0.98g/kg。
发明人还在家兔身上进行了局部刺激实验和溶血实验，检验结果，无血肿、充血等刺激反应，在规定观察时间内亦无溶血现象发生。
为证明本发明药物在抗肿瘤方面的效果，使用药原液：注射用水为1∶1的注射液，按照“全国抗肿瘤药物动物体内筛选规程(草案)，分别对肉瘤180(S180)、艾氏腹水癌(EAC)、肝癌(HepA)以及淋巴白血病(L1210)等动物肿瘤进行了抗动物肿瘤的效果实验。实验是选用同一性别，体重在18～22g，健康的昆明小鼠或纯系DDA、C57小鼠，随机分组进行。按下式计算抑瘤率：
“规程”要求当抑瘤率＞30％，并经统计学处理有显著差异(p＜0.05)，连续重复3次，结果稳定，则评定为实验用药对该肿瘤有疗效。
1、对S180的抑制作用统计，在无菌条件下给实验小鼠右前肢腋部皮下接种事先消毒处理的S180癌细胞培养液0.2ml(约含500万单位S180癌细胞)，随机分组编号，实验组和对照组各10只，每组间小鼠平均体重差异小于1.0g。接种次日开始，实验组腹腔注射上述本发明注射液0.21ml，对照组注射相同量的生理盐水，每天给药一次，连续给药7天。最后一次给药的次日处死动物，取出癌块称重，计算抑瘤率。
表1 本发明药物对S180的抑制作用
| 对象 | 动物数 | 平均动物体重 | 平均瘤重(克) | 抑瘤率％ | p |
| 开始/结束 | 开始/结束(克) | ||||
| 实验组1 | 10/10 | 19.9/24.6 | 1.84 | 45.9％ | ＜0.001 |
| 对照组1 | 10/9 | 19.8/23.4 | 3.40 | ||
| 实验组2 | 10/10 | 20.0/23.4 | 2.11 | 37.9％ | ＜0.001 |
| 对照组2 | 10/9 | 19.8/23.4 | 3.40 | ||
| 实验组3 | 10/10 | 19.9/24.9 | 0.60 | 47.8％ | ＜0.005 |
| 对照组3 | 10/10 | 19.5/23.9 | 1.15 |
2、对HepA的作用，给小鼠右前肢腋部皮下接种HepA腹水0.2ml(HepA含有量为2500万/ml)，接种后随机分成实验组和对照组，各组间小鼠平均体重差异小于1.0g，接种后24小时开始实验组腹腔给药，对照组注射相同量的生理盐水，每天给药一次，连续给药7天。最后一次给药的次日处死动物，取出癌块称重，计算抑瘤率。
表2 本发明药物对HepA的抑制作用
| 对象 | 动物数 | 平均动物体重 | 平均瘤重(克) | 抑瘤率％ | p |
| 开始/结束 | 开始/结束(克) | ||||
| 实验组1 | 10/10 | 19.0/21.8 | 0.66 | 45.9％ | ＜0.05 |
| 对照组1 | 10/10 | 19.3/21.7 | 1.22 | ||
| 实验组2 | 10/10 | 20.5/20.8 | 0.58 | 51.3％ | ＜0.001 |
| 对照组2 | 10/10 | 20.3/20.6 | 1.19 | ||
| 实验组3 | 10/10 | 18.5/19.1 | 0.48 | 50.1％ | ＜0.05 |
| 对照组3 | 10/10 | 18.5/19.1 | 0.97 |
3、对EAC的作用，给小鼠右前肢腋部皮下接种EAC腹水0.2ml(EAC含有量为2500万/ml)，接种后随机分成实验组和对照组各10只，各组间鼠平均体重差异小于1.0g，接种后24小时开始实验组腹腔给药，对照组注射相同量的生理盐水，每天给药一次，连续给药7天。最后一次给药的次日处死动物，取出癌块称重，计算抑瘤率。
表3，本发明药物对EAC的抑制作用
| 对象 | 动物数 | 平均动物体重 | 平均瘤重(克) | 抑瘤率％ | p |
| 开始/结束 | 开始/结束(克) | ||||
| 实验组1 | 10/10 | 20.3/24.7 | 0.83 | 39.9％ | ＜0.05 |
| 对照组1 | 10/10 | 20.1/24.3 | 1.38 | ||
| 实验组2 | 10/10 | 20.4/25.1 | 0.87 | 37.0％ | ＜0.05 |
| 对照组2 | 10/10 | 20.1/24.3 | 1.38 |
试验统计结果表明，本发明药物对多种小鼠肿瘤具有稳定而显著的治疗效果：对S180的平均抑瘤率为43.9％，SE±5.3，p＜0.005～0.001；对HepA的平均抑瘤率49.1％，SE±2.8，p＜0.05～0.001；对EAC的平均抑瘤率为38.5％，SE±2.1，p＜0.05，同时以同一试验剂量连续7～9天未出现毒副作用，实验结果稳定，可以认为本发明药物对上述肿瘤的治疗有疗效。
实施例1
原料药配方：
A组：白花蛇舌草 150克，山豆根 150克，海藻 30克，昆布 30克，重楼 205克，狼毒 150克；
B组：水蛭 100克，蜈蚣 150克，全蝎 30克；
C组：砒霜 2克，轻粉 3克。
水针剂制备工艺：
(1)将A组所列原料生药以蒸馏水洗净，放入蒸馏罐中加入蒸馏水约10000ml浸泡1小时，加热蒸馏2小时(视水量可略微延长或缩短蒸馏时间)，收集并保存蒸馏液待用，同时过滤处理剩余原料药液，滤出的药液亦单独存放，而将过滤后的残留药渣再放回蒸馏罐中进行第二次蒸馏，同样操作，将收集到的蒸馏液与第一次蒸馏液合并，滤出的药液与第一次的药液合并进行离心分离，取上清液加热浓缩后待用；
(2)B组所列原料生药用蒸馏水洗净后按传统操作方法加入3000ml蒸馏水先浸泡1小时，然后煎煮2小时，过滤，药渣同法做第二次煎煮，并再次过滤，两次的药液合并进行离心分离，取上清液浓缩后待用；
(3)将C组的砒霜和轻粉置于密闭容器中，加入3000ml 95％的医用乙醇萃取，放入冰箱于4℃下保存7天后待用；
(4)将上述A、B两组的药液合并，加入到C组的萃取液中，4℃下保存12小时，离心分离出上清液，蒸馏回收乙醇，留下的药液加热浓缩至约1000克，加入1％吐温-85，溶解后置于4℃冰箱中保存12小时或过夜，进行离心分离，取上清液用布氏漏斗抽滤，将滤液与步骤(1)的蒸馏液合并，成为药物原液。以上操作均在无菌条件下进行。
(5)上述的药物原液按1∶1混入0.9％生理盐水，再加入0.5％的吐温-85，加热溶解均匀并调整其pH至4～7，使药液呈透明状，灌瓶后灭菌，成为水针剂。
该针剂每支2ml，用法和用量：每次1～2支，每日二次，肌肉注射。
在(5)中将药物原液按口服液工艺制成口服液，每支10ml，口服每次1～2支，每日二次。
Claims (6)
1、一种抗肿瘤药物，由以下三组的原料生药制备，以重量份数计：
A组：白花蛇舌草 10～30份，山豆根 10～30份，海藻 1～10份，昆布 1～10份，重楼 5～50份，狼毒 1～30份；
B组：水蛭 1～20份，蜈蚣 5～30份，全蝎 1～10份；
C组：砒霜 0.1～0.5份，轻粉 0.1～0.6份。
2、权利要求1所述的抗肿瘤药物，由以下三组的原料生药制备，以重量份数计：
A组：白花蛇舌草 15份，山豆根 15份，海藻 3份，昆布 3份，重楼 20.5份，狼毒 15份；
B组：水蛭 10份，蜈蚣 15份，全蝎 3份；
C组：砒霜 0.2份，轻粉 0.3份。
3、权利要求1或2所述的抗肿瘤药物，其包括水针剂、口服液或口服片剂、口服胶囊、或外用的栓剂、敷剂剂型。
4、一种抗肿瘤药物的制备工艺，原料生药由以重量份计的以下三组组成：
A组：白花蛇舌草 10～30份，山豆根 10～30份，海藻 1～10份， 昆布 1～10份，重楼 5～50份，狼毒 1～30份；
B组：水蛭 1～20份，蜈蚣 5～30份，全蝎 1～10份；
C组：砒霜 0.1～0.5份，轻粉 0.1～0.6份；
制备工艺包括以下步骤：
(1)将A组所列原料生药以蒸馏水洗净，加入该原料药10～15倍重量的蒸馏水浸泡1～2小时，蒸馏1.5～2.5小时，收集并保存蒸馏液待用，过滤处理剩余原料药液，滤出的药液亦单独存放，而将过滤后的残留药渣再进行第二次蒸馏，同样操作，将得到的蒸馏液与第一次蒸馏液合并，滤出的药液与第一次的药液合并进行离心分离，取上清液加热浓缩后待用；
(2)B组所列原料生药用蒸馏水洗净后按传统操作方法加入蒸馏水先浸泡0.5～1小时，然后煎煮1～2小时，过滤，药渣同法做第二次煎煮，并再次过滤，两次的药液合并进行离心分离，取上清液浓缩后待用；
(3)将C组的砒霜和轻粉置于密闭容器中，加入其500～1000倍量的医用乙醇萃取，于2～5℃下保存6～8天；
(4)将上述A、B两组的药液合并，加入到C组的萃取液中，2～5℃下保存10～20小时，离心分离出上清液，蒸馏回收乙醇，余下的药液加热浓缩至所用全体原料生药的总量，加入增溶剂，于2～5℃下保存10～20小时后进行离心分离，取上清液与步骤(1)的蒸馏液合并，成为药物原液。
5、权利要求4所述的制备工艺，其中，所用增溶剂是吐温-85，常规使用量加入。
6、权利要求4或5所述的制备工艺，其还包括：在药物原液中按1∶1混入0.9％生理盐水，并加入溶液量0.5％的吐温-85，加热溶解制成水针剂。
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