CN110590733A - 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法 - Google Patents
一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1,4‑二氧六环‑2,5‑二醇的合成方法。本发明以氯乙醛为原料,先与亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠反应生成氯乙醛ω‑磺酸,进行醛基保护,再加酸析出,再在氢氧化钠强碱性条件下将氯乙醛ω‑磺酸分解生成1,4‑二氧六环‑2,5‑二醇。与其他工艺的路线相比,本发明采用的原料均易得到,且价格便宜,大大的降低了生产成本;而且,所采用的化学反应条件温和,操作简单,更适合大规模化的工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法,具体涉及乙醇醛二聚体即1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法。
背景技术
曲沙他滨(Troxacitabine)是一种具有非天然的L-构型的母核的核苷类似物,对白血病、肺癌、肝癌、***癌等多种癌症均有显着的疗效。1,4-二氧六环-2,5-二醇(1,4-dioxane-2,5-diol)是合成抗癌药物曲沙他滨的重要中间体,这种中间体的成本和工艺将直接影响曲沙他滨的发展,现有工艺价格昂贵,原料难得,此工艺的原料易得,价格低廉,工艺简单,对曲沙他滨的发展具有重要的意义。
1,4-二氧六环-2,5-二醇的结构式为:
目前关于化合物1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法主要有以下几类:
(1)由专利US2768973A所提供的以4-氯-1,3-二氧戊环-2-酮为原料的合成方法,该合成方法以水为溶剂,在强碱和低温下反应合成乙醇醛二聚体。该合成方法使用大量的水为溶剂,导致后处理复杂,操作不便,不适合大规模化的生产。为了解决处理复杂这一劣势,中国发明CN102351838A提出了采用分批加料的方式,减少溶剂水的使用,但是其不仅使生产操作复杂化,且其后处理没有明显的简化,不适合大规模化的生产。合成路线如式(I)所示:
(2)参考文献J.Am.Chem.Soc.1941,63,12,3241-3244使用1,4-二氧六环为原料,经过卤代、取代和水解三步反应合成1,4-二氧六环-2,5-二醇,该合成方法操作步骤复杂,不适合大批量的生产。合成路线如式(II)所示:
(3)中国发明CN107176943A公布了一种以甲酸盐为原料,在水溶剂以及Zn/KOH催化剂的情况下发生偶联反应,合成乙醇醛二聚体。该合成方法采用价格较高的Zn/KOH催化剂,操作程序复杂,催化剂成本较高,不适合大规模化生产,反应式如(III)所示。
以上几种合成方法都因原材料价格较高,操作程序复杂,或是后处理困难等原因而不适合大规模的工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术存在的缺陷,本发明提供了一种新的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,解决了1,4-二氧六环-2,5-二醇合成过程中原材料价格昂贵,操作程序复杂,后处理困难等问题。
本发明的技术方案为:
一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,包括如下步骤:
(1)将亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠加入氯乙醛中升温至溶清,保温反应4~5小时,反应完成后降温,滴加盐酸调节pH值,析出氯乙醛ω-磺酸;
(2)氯乙醛ω-磺酸在氢氧化钠强碱性条件下进行水解反应生成乙醇醛二聚体,即1,4-二氧六环-2,5-二醇,反应式如下:
进一步地,步骤(1)中,氯乙醛的质量分数为10~40%。
进一步地,步骤(1)中,氯乙醛和亚硫酸氢钠的摩尔比为1:1~1.5。
进一步地,步骤(1)中,反应温度为35~45℃。
进一步地,步骤(1)中,使用盐酸调节pH值至1~3,温度为5~10℃时,氯乙醛ω-磺酸析出。
进一步地,步骤(2)中,氢氧化钠与氯乙醛的摩尔比为3.5~4:1。
进一步地,步骤(2)中,水解反应为80-90℃下先反应3-5小时,再回流反应5~10小时。
进一步地,还包括水解反应后的蒸馏和甲苯共沸脱水,得到目标产物乙醇醛二聚体与无机盐的混合物。
进一步地,还包括无机盐的去除,具体为将混合物加入乙醇溶剂中除去无机盐,得到目标产物乙醇醛二聚体。
本发明的有益效果是:
(1)本发明所用的原材料价格便宜易得。
(2)整个合成过程的操作步骤及后处理简单、适合大规模化的生产。
(3)本发明产品的收率得到大幅度的提升,是一种简单易行绿色环保的合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明,但本发明并不限于此。
实施例1
在三口烧瓶中加入质量分数为10%的氯乙醛500g,然后加入66g的固体亚硫酸氢钠,开启搅拌,升温至溶清,控制反应温度为40℃,保温反应4小时,反应完成后降温,滴加盐酸调节其pH值至2,析出氯乙醛ω-磺酸固体,降温到10℃左右,离心过滤,得到氯乙醛ω-磺酸湿品145g(含水约44g)。
然后将氯乙醛ω-磺酸湿品145g加入到另一三口烧瓶中,加入水23g,加入质量分数为30%的氢氧化钠297g,升温到90℃反应3小时,然后加热回流5小时,经TLC检测到反应终点后,改蒸馏装置,当物料变浓稠时,加入甲苯100g共沸脱水,将水除尽后,降温到25℃,离心过滤,烘干得到乙醇醛二聚体和无机盐混合物,然后将固体混合物加入50g乙醇中,溶解,过滤除去无机盐,降温到0-5℃析出乙醇醛二聚体,离心过滤,烘干得到产品约36.5g。
实施例2
在三口烧瓶中加入质量分数为40%的氯乙醛125g,然后加入66g的固体亚硫酸氢钠,开启搅拌,升温至溶清,控制反应温度为42℃,保温反应5小时,反应完成后降温,滴加盐酸调节其pH值至3,析出氯乙醛ω-磺酸固体,降温到5℃左右,离心过滤,得到氯乙醛ω-磺酸湿品133g(含水约32g)。
然后将氯乙醛ω-磺酸湿品133g加入到另一三口烧瓶中,加入水23g,加入质量分数为30%的氢氧化钠297g,升温到80反应4小时,然后加热回流6小时,经TLC检测到反应终点后,改蒸馏装置,当物料变浓稠时,加入甲苯100g共沸脱水,将水除尽后,降温到25℃,离心过滤,烘干得到乙醇醛二聚体和无机盐混合物,然后将固体混合物加入50g乙醇中,溶解,过滤除去无机盐,降温到0-5℃析出乙醇醛二聚体,离心过滤,烘干得到产品约37.1g。
实施例3
在三口烧瓶中加入质量分数为20%的氯乙醛250g,然后加入66g的固体亚硫酸氢钠,开启搅拌,升温至溶清,控制反应温度为42℃,保温反应5小时,反应完成后降温,滴加盐酸调节其pH值至3,析出氯乙醛ω-磺酸固体,降温到5℃左右,离心过滤,得到氯乙醛ω-磺酸湿品139g(含水约38g)。
然后将氯乙醛ω-磺酸湿品139g加入到另一三口烧瓶中,加入水23g,加入质量分数为30%的氢氧化钠297g,升温到80反应4小时,然后加热回流6小时,经TLC检测到反应终点后,改蒸馏装置,当物料变浓稠时,加入甲苯100g共沸脱水,将水除尽后,降温到25℃,离心过滤,烘干得到乙醇醛二聚体和无机盐混合物,然后将固体混合物加入50g乙醇中,溶解,过滤除去无机盐,降温到0-5℃析出乙醇醛二聚体,离心过滤,烘干得到产品约36.9g。
Claims (9)
1.一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠加入氯乙醛中升温至溶清,保温反应4~5小时,反应完成后降温,滴加盐酸调节pH值,析出氯乙醛ω-磺酸;
(2)氯乙醛ω-磺酸在氢氧化钠强碱性条件下进行水解反应生成乙醇醛二聚体,即1,4-二氧六环-2,5-二醇,反应式如下:
2.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,氯乙醛的质量分数为10~40%。
3.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,氯乙醛和亚硫酸氢钠的摩尔比为1:1~1.5。
4.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,反应温度为35~45℃。
5.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,使用盐酸调节pH值至1~3,温度为5~10℃时,氯乙醛ω-磺酸析出。
6.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,氢氧化钠与氯乙醛的摩尔比为3.5~4:1。
7.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,水解反应为80~90℃下先反应3-5小时,再回流反应5~10小时。
8.根据权利要求1至7任一项所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,其特征在于,还包括水解反应后的蒸馏和甲苯共沸脱水,得到目标产物乙醇醛二聚体与无机盐的混合物。
9.根据权利要求8所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法,其特征在于,还包括无机盐的去除,具体为将混合物加入乙醇溶剂中除去无机盐,得到目标产物乙醇醛二聚体。
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---|---|---|---|---|
CN102351838A (zh) * | 2011-07-21 | 2012-02-15 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法 |
CN105132477A (zh) * | 2015-08-06 | 2015-12-09 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯的制备方法 |
CN107176943A (zh) * | 2016-03-10 | 2017-09-19 | 李坚 | 甲酸盐为原料合成乙醇醛二聚体及其衍生物的方法及应用 |
CN109942539A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-06-28 | 上海如鲲新材料有限公司 | 一种2-氟-1,3-丙磺酸内酯的制备方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102351838A (zh) * | 2011-07-21 | 2012-02-15 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法 |
CN105132477A (zh) * | 2015-08-06 | 2015-12-09 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯的制备方法 |
CN107176943A (zh) * | 2016-03-10 | 2017-09-19 | 李坚 | 甲酸盐为原料合成乙醇醛二聚体及其衍生物的方法及应用 |
CN109942539A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-06-28 | 上海如鲲新材料有限公司 | 一种2-氟-1,3-丙磺酸内酯的制备方法 |
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