CN110590733A - 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法 - Google Patents

一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,4‑二氧六环‑2,5‑二醇的合成方法。本发明以氯乙醛为原料，先与亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠反应生成氯乙醛ω‑磺酸，进行醛基保护，再加酸析出，再在氢氧化钠强碱性条件下将氯乙醛ω‑磺酸分解生成1,4‑二氧六环‑2,5‑二醇。与其他工艺的路线相比，本发明采用的原料均易得到，且价格便宜，大大的降低了生产成本；而且，所采用的化学反应条件温和，操作简单，更适合大规模化的工业生产。

Description

一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及乙醇醛二聚体即1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法。
背景技术
曲沙他滨(Troxacitabine)是一种具有非天然的L-构型的母核的核苷类似物，对白血病、肺癌、肝癌、***癌等多种癌症均有显着的疗效。1,4-二氧六环-2,5-二醇(1,4-dioxane-2,5-diol)是合成抗癌药物曲沙他滨的重要中间体，这种中间体的成本和工艺将直接影响曲沙他滨的发展，现有工艺价格昂贵，原料难得，此工艺的原料易得，价格低廉，工艺简单，对曲沙他滨的发展具有重要的意义。
1,4-二氧六环-2,5-二醇的结构式为：
目前关于化合物1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法主要有以下几类：
(1)由专利US2768973A所提供的以4-氯-1,3-二氧戊环-2-酮为原料的合成方法，该合成方法以水为溶剂，在强碱和低温下反应合成乙醇醛二聚体。该合成方法使用大量的水为溶剂，导致后处理复杂，操作不便，不适合大规模化的生产。为了解决处理复杂这一劣势，中国发明CN102351838A提出了采用分批加料的方式，减少溶剂水的使用，但是其不仅使生产操作复杂化，且其后处理没有明显的简化，不适合大规模化的生产。合成路线如式(I)所示：
(2)参考文献J.Am.Chem.Soc.1941,63,12,3241-3244使用1,4-二氧六环为原料，经过卤代、取代和水解三步反应合成1,4-二氧六环-2,5-二醇，该合成方法操作步骤复杂，不适合大批量的生产。合成路线如式(II)所示：
(3)中国发明CN107176943A公布了一种以甲酸盐为原料，在水溶剂以及Zn/KOH催化剂的情况下发生偶联反应，合成乙醇醛二聚体。该合成方法采用价格较高的Zn/KOH催化剂，操作程序复杂，催化剂成本较高，不适合大规模化生产，反应式如(III)所示。
以上几种合成方法都因原材料价格较高，操作程序复杂，或是后处理困难等原因而不适合大规模的工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种新的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，解决了1,4-二氧六环-2,5-二醇合成过程中原材料价格昂贵，操作程序复杂，后处理困难等问题。
本发明的技术方案为：
一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，包括如下步骤：
(1)将亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠加入氯乙醛中升温至溶清，保温反应4～5小时，反应完成后降温，滴加盐酸调节pH值，析出氯乙醛ω-磺酸；
(2)氯乙醛ω-磺酸在氢氧化钠强碱性条件下进行水解反应生成乙醇醛二聚体，即1,4-二氧六环-2,5-二醇，反应式如下：
进一步地，步骤(1)中，氯乙醛的质量分数为10～40％。
进一步地，步骤(1)中，氯乙醛和亚硫酸氢钠的摩尔比为1：1～1.5。
进一步地，步骤(1)中，反应温度为35～45℃。
进一步地，步骤(1)中，使用盐酸调节pH值至1～3，温度为5～10℃时，氯乙醛ω-磺酸析出。
进一步地，步骤(2)中，氢氧化钠与氯乙醛的摩尔比为3.5～4：1。
进一步地，步骤(2)中，水解反应为80-90℃下先反应3-5小时，再回流反应5～10小时。
进一步地，还包括水解反应后的蒸馏和甲苯共沸脱水，得到目标产物乙醇醛二聚体与无机盐的混合物。
进一步地，还包括无机盐的去除，具体为将混合物加入乙醇溶剂中除去无机盐，得到目标产物乙醇醛二聚体。
本发明的有益效果是：
(1)本发明所用的原材料价格便宜易得。
(2)整个合成过程的操作步骤及后处理简单、适合大规模化的生产。
(3)本发明产品的收率得到大幅度的提升，是一种简单易行绿色环保的合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明并不限于此。
实施例1
在三口烧瓶中加入质量分数为10％的氯乙醛500g，然后加入66g的固体亚硫酸氢钠，开启搅拌，升温至溶清，控制反应温度为40℃，保温反应4小时，反应完成后降温，滴加盐酸调节其pH值至2，析出氯乙醛ω-磺酸固体，降温到10℃左右，离心过滤，得到氯乙醛ω-磺酸湿品145g(含水约44g)。
然后将氯乙醛ω-磺酸湿品145g加入到另一三口烧瓶中，加入水23g，加入质量分数为30％的氢氧化钠297g，升温到90℃反应3小时，然后加热回流5小时，经TLC检测到反应终点后，改蒸馏装置，当物料变浓稠时，加入甲苯100g共沸脱水，将水除尽后，降温到25℃，离心过滤，烘干得到乙醇醛二聚体和无机盐混合物，然后将固体混合物加入50g乙醇中，溶解，过滤除去无机盐，降温到0-5℃析出乙醇醛二聚体，离心过滤，烘干得到产品约36.5g。
实施例2
在三口烧瓶中加入质量分数为40％的氯乙醛125g，然后加入66g的固体亚硫酸氢钠，开启搅拌，升温至溶清，控制反应温度为42℃，保温反应5小时，反应完成后降温，滴加盐酸调节其pH值至3，析出氯乙醛ω-磺酸固体，降温到5℃左右，离心过滤，得到氯乙醛ω-磺酸湿品133g(含水约32g)。
然后将氯乙醛ω-磺酸湿品133g加入到另一三口烧瓶中，加入水23g，加入质量分数为30％的氢氧化钠297g，升温到80反应4小时，然后加热回流6小时，经TLC检测到反应终点后，改蒸馏装置，当物料变浓稠时，加入甲苯100g共沸脱水，将水除尽后，降温到25℃，离心过滤，烘干得到乙醇醛二聚体和无机盐混合物，然后将固体混合物加入50g乙醇中，溶解，过滤除去无机盐，降温到0-5℃析出乙醇醛二聚体，离心过滤，烘干得到产品约37.1g。
实施例3
在三口烧瓶中加入质量分数为20％的氯乙醛250g，然后加入66g的固体亚硫酸氢钠，开启搅拌，升温至溶清，控制反应温度为42℃，保温反应5小时，反应完成后降温，滴加盐酸调节其pH值至3，析出氯乙醛ω-磺酸固体，降温到5℃左右，离心过滤，得到氯乙醛ω-磺酸湿品139g(含水约38g)。
然后将氯乙醛ω-磺酸湿品139g加入到另一三口烧瓶中，加入水23g，加入质量分数为30％的氢氧化钠297g，升温到80反应4小时，然后加热回流6小时，经TLC检测到反应终点后，改蒸馏装置，当物料变浓稠时，加入甲苯100g共沸脱水，将水除尽后，降温到25℃，离心过滤，烘干得到乙醇醛二聚体和无机盐混合物，然后将固体混合物加入50g乙醇中，溶解，过滤除去无机盐，降温到0-5℃析出乙醇醛二聚体，离心过滤，烘干得到产品约36.9g。

Claims (9)

1.一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠加入氯乙醛中升温至溶清，保温反应4～5小时，反应完成后降温，滴加盐酸调节pH值，析出氯乙醛ω-磺酸；
(2)氯乙醛ω-磺酸在氢氧化钠强碱性条件下进行水解反应生成乙醇醛二聚体，即1,4-二氧六环-2,5-二醇，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，氯乙醛的质量分数为10～40％。
3.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，氯乙醛和亚硫酸氢钠的摩尔比为1：1～1.5。
4.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为35～45℃。
5.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，使用盐酸调节pH值至1～3，温度为5～10℃时，氯乙醛ω-磺酸析出。
6.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，氢氧化钠与氯乙醛的摩尔比为3.5～4：1。
7.根据权利要求1所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，水解反应为80～90℃下先反应3-5小时，再回流反应5～10小时。
8.根据权利要求1至7任一项所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于，还包括水解反应后的蒸馏和甲苯共沸脱水，得到目标产物乙醇醛二聚体与无机盐的混合物。
9.根据权利要求8所述的1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于，还包括无机盐的去除，具体为将混合物加入乙醇溶剂中除去无机盐，得到目标产物乙醇醛二聚体。
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