CN110563660B - 一种减少1,2,4-三氮唑烷基化反应过程中1,3,4-三氮唑取代物的方法 - Google Patents

一种减少1,2,4-三氮唑烷基化反应过程中1,3,4-三氮唑取代物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种减少1，2，4‑三氮唑烷基化反应过程中1，3，4‑三氮唑取代物的方法，使1，2，4‑三氮唑和烷基化试剂在碱和催化剂的存在下进行烷基化反应，反应结束后，经后处理得到1，2，4‑三氮唑取代物，其中，催化剂为聚醚类、环状冠醚类、季铵盐、季磷盐、季铵碱及叔胺中的一种或多种组合。本发明的方法操作简单，适用范围广，利用该方法可降低烷基化反应过程中1，3，4‑三氮唑取代物的含量，提高1，2，4‑三氮唑取代物的收率，缩短反应时间，降低反应温度，减少或避免溶剂使用，提高资源利用率，减少三废，降低生产成本，符合绿色环保工艺要求。

Description

一种减少1,2,4-三氮唑烷基化反应过程中1,3,4-三氮唑取代 物的方法
技术领域
本发明具体涉及一种减少1，2，4-三氮唑烷基化反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的方法。
背景技术
以1，2，4-三氮唑为活性结构组分的化合物具有很强的生物活性，被广泛应用于农药和医药领域，在农药领域，***类农药除表现出较好的抑菌作用外，还对植物具有调节生理效能、改变结合基团兼具杀虫、除草活性。
1，2，4-三氮唑取代物通常使用1，2，4-三氮唑与烷基化试剂进行烷基化反应后获得，反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的生成是无法避免的，其含量因烷基化试剂种类的不同而不同。 1，2，4-三氮唑取代物及1，3，4-三氮唑取代物分别具有如下结构：
Figure BDA0002198728570000011
为得到高纯度的1，2，4-三氮唑取代物，通常利用结晶法、高温法将1，3，4-三氮唑取代物除去。前者需要大量的溶剂进行纯化且有较大的损失，后者需要高温反应条件且副反应较多收率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种减少1，2，4-三氮唑烷基化反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的方法。
为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种减少1，2，4-三氮唑烷基化反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的方法，使1，2，4-三氮唑和烷基化试剂在碱和催化剂的存在下进行烷基化反应，反应结束后，经后处理得到1，2，4-三氮唑取代物，其中，所述的催化剂为聚醚类、环状冠醚类、季铵盐、季磷盐、季铵碱及叔胺中的一种或多种组合。
优选地，所述的催化剂为三乙基苄基氯化铵、四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、乙基三苯基溴化膦、18-冠-6、15-冠-5、聚乙二醇、聚乙二醇二甲醚中的一种或多种。
优选地，所述的催化剂与所述的烷基化试剂的投料质量比为0.01～0.1∶1，进一步优选为 0.01～0.07∶1，更优选为0.01～0.05∶1。
优选地，所述碱为季铵碱、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaH、N，N-二甲基环己胺、二环己胺中的一种或多种组合。
优选地，所述1，2，4-三氮唑与所述的碱的投料摩尔比为1∶1.01～1.2，进一步优选为 1∶1.01～1.1。
优选地，所述1，2，4-三氮唑与所述的烷基化试剂的投料摩尔比为1.01～1.3∶1，进一步优选为1.01～1.1∶1。
优选地，所述的烷基化反应的温度为50～150℃，进一步优选为60～130℃。
优选地，所述的烷基化反应的时间为1～3h。
优选地，所述的烷基化反应在无溶剂的存在下进行，或者在少量溶剂的存在下进行，当所述的反应在少量溶剂下进行时，所述的溶剂与所述的烷基化试剂的投料质量比为1∶5～20，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、甲基环己烷、环己烷中的一种或多种组合。
优选地，所述的1，2，4-三氮唑取代物为戊唑醇、粉唑醇、丙环唑、苯醚甲环唑、氟环唑、环丙唑醇中的一种。
其中，烷基化试剂根据需要制备的1，2，4-三氮唑取代物的不同而不同，具体的烷基化试剂采用本领域已知的烷基化试剂即可，例如，卤代烃类烷基化试剂、三氟甲基磺酸酯类烷基化试剂、甲基磺酸酯类烷基化试剂中的一种或多种组合，优选地，制备戊唑醇时的烷基化试剂为2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷，制备氟环唑时的烷基化试剂为2-溴甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷或2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷，制备苯醚甲环唑时的烷基化试剂为2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1， 3-二氧戊环，制备丙环唑时的烷基化试剂为2-溴甲基-2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氧戊环。
优选地，所述的后处理的方法为：反应结束后的反应液经加水分层，有机相经洗涤脱溶后即得所述的1，2，4-三氮唑取代物。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优势：
本发明提供了一种1，2，4-三氮唑烷基化反应过程中降低1，3，4-三氮唑取代物的方法，本方法操作简单，适用范围广，利用该方法可降低烷基化反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的含量，提高1，2，4-三氮唑取代物的收率，缩短反应时间，降低反应温度，减少或避免溶剂使用，提高资源利用率，减少三废，降低生产成本，符合绿色环保工艺要求。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。下面所述含量均为质量含量。
实施例1
戊唑醇的合成：将1，2，4-三氮唑(17.44g，252.5mmol)、氢氧化钠(10.4g，259.9mmol)、三乙基苄基氯化铵2.8g、N，N-二甲基甲酰胺10g投入至反应瓶中，预热至80℃后，开始滴加 2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷(59.1g，247.5mmol)，滴加时控制温度≤95℃，滴加结束后，于98～102℃下保温2～3h，保温结束后，加水分层，有机层用水洗涤至pH＜8，有机层负压脱溶后，即得戊唑醇成品74.5g，含量97.8％，收率95.6％。
对比例1
戊唑醇的合成：将1，2，4-三氮唑(17.44g，252.5mmol)、氢氧化钠(10.4g，259.9mmol)、 N，N-二甲基甲酰胺10g投入至反应瓶中，预热至80℃后，开始滴加2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷(59.1g，247.5mmo1)，滴加时控制温度≤95℃，滴加结束后，于98～102℃下保温 2～3h，保温结束后，加水分层，有机层用水洗涤至pH＜8，有机层负压脱溶后，即得戊唑醇成品72.3g，含量93.5％，收率88.7％。
实施例2
氟环唑的合成：将2-溴甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷(58.1g，170.02mmol)、 1，2，4-三氮唑(12.9g，187.0mmol)及氢化钠(4.6g，190.42mmol)及四甲基氯化铵2.3g置于反应瓶中，升温至70℃搅拌反应1～2h，反应完全后冷却至室温，加水分层，有机层依次用水、饱和氯化钠溶液、水洗涤干燥，减压脱溶后，即得氟环唑53.8g，含量97.2％，收率93.3％。
对比例2
氟环唑的合成：将2-溴甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷(58.1g，170.02mmol)、 1，2，4-三氮唑(12.9g，187.0mmol)及氢化钠(4.6g，190.42mmol)溶于30gDMF中，升温至 70℃搅拌反应3～4h，反应完全后冷却至室温，加水分层，有机层依次用水、饱和氯化钠溶液、水洗涤干燥，减压脱溶后，即得氟环唑54.0g，含量88.2％，收率84.9％。
实施例3
氟环唑的合成：将2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷(69.31g，194.3mmol)、1，2，4-三氮唑(14.1g，204.0mmol)、氢化钠(5.4g，223.4mmol)及四丁基溴化铵1.2g溶于5gDMF中，升温至60℃搅拌反应1～2h，反应完全后冷却至室温，加水分层，有机层依次用水、饱和氯化钠溶液、水洗涤干燥，减压脱溶后，即得氟环唑60.8g，含量97.3％，收率92.3％。
对比例3
氟环唑的合成：将2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷(69.31g， 194.3mmol)、1，2，4-三氮唑(14.1g，204.0mmol)、氢化钠(5.4g，223.4mmol)溶于40gDMF 中，升温至60℃搅拌反应3～4h，反应完全后冷却至室温，加水分层，有机层依次用水、饱和氯化钠溶液、水洗涤干燥，减压脱溶后，即得氟环唑58.3g，含量93.2％，收率84.8％。
实施例4
苯醚甲环唑的合成：将2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1，3-二氧戊环(86.6g，207.2mmol)、1，2，4-三氮唑(15.4g，223.7mmol)、氢氧化钾(13.6g，242.4mmol) 及十二烷基三甲基氯化铵3.5g溶于5gNMP中，升温至130℃，反应2～3h，反应完全后冷却至室温，加水分层，有机层用水洗涤2～3次至pH＜8，有机层负压脱溶后经甲苯重结晶，即得苯醚甲环唑73.3g，含量95.3％，收率83.0％。
对比例4
苯醚甲环唑的合成：将2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1，3-二氧戊环(86.6g，207.2mmol)、1，2，4-三氮唑(15.4g，223.7mmol)、氢氧化钾(13.6g，242.4mmol) 溶于50gNMP中，升温至130℃，反应4～5h，反应完全后冷却至室温，加水分层，有机层用水洗涤2～3次至pH＜8，有机层负压脱溶后经甲苯重结晶，即得苯醚甲环唑68.5g，含量95.1％，收率77.4％。
实施例5
丙环唑的合成：将2-溴甲基-2-(2，4-二氯苯基-4-丙基-1，3-二氧戊环(64.7g，182.75mmol)、 1，2，4-三氮唑(13.6g，197.36mmol)、碳酸钾(29.0g，210.2mmol)及乙基三苯基溴化膦2.5g 溶于5gNMP中，升温至130℃，反应2～3h，反应完全后冷却至室温，加水分层，有机层用水洗涤2～3次至pH＜8，有机层负压脱溶后即得丙环唑58.3g，含量95.1％，收率88.6％。
对比例5：
丙环唑的合成：将2-溴甲基-2-(2，4-二氯苯基-4-丙基-1，3-二氧戊环(64.7g，182.75mmol)、 1，2，4-三氮唑(13.6g，197.36mmol)、碳酸钾(29.0g，210.2mmol)溶于5gNMP中，升温至 130℃，反应4～5h，反应完全后冷却至室温，加水分层，有机层用水洗涤2～3次至pH＜8，有机层负压脱溶后即得丙环唑57.1g，含量91.3％，收率83.4％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种减少1，2，4-三氮唑烷基化反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的方法，其特征在于：使1，2，4-三氮唑和烷基化试剂在碱和催化剂的存在下进行烷基化反应，反应结束后，经后处理得到1，2，4-三氮唑取代物，其中，所述的催化剂为三乙基苄基氯化铵、四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵或乙基三苯基溴化膦，所述碱为KOH、NaOH、K2CO3或Na2CO3，所述的催化剂与所述的烷基化试剂的投料质量比为0.01～0.1∶1，所述的1，2，4-三氮唑与所述的碱的投料摩尔比为1∶1.01～1.2，所述的烷基化试剂为2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷、2-溴甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷、2-甲磺酸甲酯基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-环氧乙烷、2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1，3-二氧戊环、2-溴甲基-2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氧戊环中的一种，所述的1，2，4-三氮唑取代物为戊唑醇、丙环唑、苯醚甲环唑、氟环唑中的一种。
2.根据权利要求1所述的减少1，2，4-三氮唑烷基化反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的方法，其特征在于：所述1，2，4-三氮唑与所述的烷基化试剂的投料摩尔比为1.01～1.3∶1。
3.根据权利要求1所述的减少1，2，4-三氮唑烷基化反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的方法，其特征在于：所述的烷基化反应的温度为50～150℃。
4.根据权利要求1所述的减少1，2，4-三氮唑烷基化反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的方法，其特征在于：所述的烷基化反应在无溶剂存在下进行，或者在少量溶剂存在下进行，当所述的烷基化反应在少量溶剂存在下进行时，所述的溶剂与所述的烷基化试剂的投料质量比为1∶5～20，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、甲基环己烷、环己烷中的一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的减少1，2，4-三氮唑烷基化反应过程中1，3，4-三氮唑取代物的方法，其特征在于：所述的后处理的方法为：反应结束后的反应液经加水分层，有机相经洗涤脱溶后即得所述的1，2，4-三氮唑取代物。
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