CN110526881A - 一种萘胺类化合物及其生物学可接受的盐，其制备方法和应用 - Google Patents

一种萘胺类化合物及其生物学可接受的盐，其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明针对现有技术中抗癌靶向药物的缺乏，提供一种萘胺类化合物及其生物学可接受的盐，其制备方法和应用，本发明所提供的萘胺类化合物及其生物学可接受的盐可以通过结构中的功能基团与生物体内肿瘤疾病相关的蛋白位点相结合，并与受体发生氢键和疏水相互作用，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

Description

一种萘胺类化合物及其生物学可接受的盐，其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于肿瘤原药研发技术领域，具体涉及一种萘胺类化合物及其生物学可接受的盐， 其制备方法和应用。
背景技术
寻求新的靶点和有潜力的药物先导化合物，在特定的肿瘤治疗领域有所突破，是医药研 发科研人员的当务之急。STAT3-JAK信号传导通路对肿瘤细胞的生长有正向调控的作用，近 十年来，STAT3蛋白作为治疗癌症的生物学靶点备受青睐，截止2017年，美国FDA批准在 临床测试的STAT3信号传导通路抑制类抗癌药物先导化合物有30余种(Johnson D E,et al., Nature Reviews Clinical Oncology,2018,15(4):234)。基于STAT3信号传导的抗癌靶向药物有 靶点新和抗癌谱宽等特点，近期的临床测试结果显示了此类药物在未来肿瘤临床治疗方面具 有巨大的开发潜力和广阔的市场空间。本发明正基于此，探索新的能够用于制备基于STAT3 信号传导的抗癌靶向药物的化合物。
发明内容
本发明针对现有技术中抗癌靶向药物的缺乏，提供一种萘胺类化合物及其生物学可接受 的盐，其制备方法和应用，本发明所提供的萘胺类化合物及其生物学可接受的盐可以通过结 构中的功能基团与生物体内肿瘤疾病相关的蛋白位点相结合，并与受体发生氢键和疏水相互 作用，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。
本发明采用如下技术方案：
一种萘胺类化合物，结构式如通式I所示：
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、硝基、烷基、氰基、芳基；
p代表X取代基的个数，P为0或1；
X为-CH2-、-(CH2)2-、-CO-、-CH2-CO-或-(CH2)2-CO-；
m代表Y取代基的个数，M为0或1；
Y为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CO-、-CH2-CO-或-(CH2)2-CO-
A为其中n＝0、1、2、3。
本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选的卤素基团为氟、氯或溴。 所述的萘胺类化合物具体为如下结构的化合物：
所述的萘胺类化合物与乙酸、二氢乙酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳 酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
所述的萘胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1:1的与溶解于有机溶剂中，并加入碱，TLC检测反应结束后，后处理得到
(2)然后将摩尔比为1:3的与通过亲核取代反应生成
其中，E为-CH2-、-O-或-(CH2)2-。
进一步地，所述通过以下方法制备得到：将摩尔比为1:4的与通过亲核取代反应得到然后通过反应转换为继而将与氯 化剂发生卤化反应，得到所述
进一步地，所述包括 的具体制备方法如下：
将所述溶解于四氢呋喃和水的混合溶剂中，然后加入氢氧化锂，20～50℃反应，TLC检测反应完成后，旋蒸除去四氢呋喃，残余物用盐酸调节至 pH＝1～3，析出得到的固体即为
的具体制备方法如下：
将溶解于四氢呋喃中，加入四氢铝锂，室温反应，TLC检测反应完成后，将反应液倒入水中，用盐酸调节至pH＝1～3，乙酸乙酯萃取并收集有机相，过 滤后旋蒸即得。
进一步地，当结构式为1a至2f的化合物时，此时Y为-(CH2)2-或-(CH2)3-，其具体制备方 法如下：
(1)将与溶解于四氢呋喃中，并加入三乙胺，室温下反应，TLC检测反应结束后，后处理得到
其中，所述与以及三乙胺的摩尔比为1:1:2；
(2)然后将与溶解于四氢呋喃中，并加入碘化钾，回流反应结束后，后处理即得；
其中，与以及碘化钾的摩尔比为1:3:0.1。
进一步地，当结构式为3a至4f的化合物时，此时Y为-(CH2)2-或-(CH2)3-，其具体制备方 法如下：
(1)将与溶解于乙腈中，并加入碳酸钾，60-80℃下反应，TLC检测反应结束后，后处理得到
其中，与以及碳酸钾的摩尔比为1:1:1.2；
(2)然后将与溶解于四氢呋喃中，并加入碘化钾，回流反应结束后，后处理即得；
其中，与以及碘化钾的摩尔比为1:3:0.1。
所述的萘胺类化合物的生物学可接受的盐，通过以下方法制备：将所述萘胺类化合物溶 于对应酸的甲醇溶液中，室温下反应，TLC检测反应结束后，后处理即得。
根据上述式I萘胺类化合物的结构差异，本发明同时提供了两种制备方法，如下：
结构式如1a至2f所示的萘胺类化合物可以由流程1所示路线合成，原料经过两步亲核 取代反应形成醚化中间体，再经强碱溶液水解生成对应羧酸，羧酸纯化后进行酰化反应生成 对应酰氯，之后在碱的环境中合成带保护基的目标化合物前体，最后在酸性条件下脱保护得 到目标化合物。
流程1
对于结构式如1a至2f所示的萘胺类化合物，上述取代基具体为：
1a：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1b：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1c：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1d：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1e：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1f：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-O-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
2a：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝CN，R3＝H，R4＝H
2b：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H
2c：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝NO2，R3＝H，R4＝H
2d：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-(CH2)2-，R1＝CN，R2＝H，R3＝H，R4＝H
2e：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-CH2-，R1＝Cl，R2＝H，R3＝H，R4＝H
2f：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-O-，R1＝NO2，R2＝H，R3＝H，R4＝H
对于X、Y和E的具体基团包括上述1a,1b,1c,1d,1e,1f,2a,2b,2c,2d,2e,2f对应的基团 但不限于这些基团/化合物，还可以是其他的本领域技术人员容易理解想到采用该流程1进行 合成的化合物。以下流程2中的化合物对于X、Y、E的限定与上述情况相同，包括但不限于 这些具体的化合物。对于权利要求书中的限定的合成工艺/流程的情况应作同样的理解，不应 被视为限定，更不能限定为具体的化合物。
结构式如3a至4f所示的萘胺类化合物可以由流程2所示路线合成，原料经过四氢铝锂 还原，氯化亚砜作用得到氯代烃中间体，再经两步亲核取代反应得到带保护的目标前体，最 后在酸性条件下脱保护得到目标化合物。
流程2
对于结构式如3a至4f所示的萘胺类化合物，上述取代基具体为：
3a：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Z＝-CH2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3b：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Z＝-CH2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3c：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Z＝-CH2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3d：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Z＝-CH2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3e：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Z＝-CH2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3f：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Z＝-CH2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
4a：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Z＝-CH2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝CN，R3＝H，R4＝H
4b：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Z＝-CH2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H
4c：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Z＝-CH2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝NO2，R3＝H，R4＝H
4d：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Z＝-CH2-，E＝-(CH2)2-，R1＝CN，R2＝H，R3＝H，R4＝H
4e：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Z＝-CH2-，E＝-CH2-，R1＝Cl，R2＝H，R3＝H，R4＝H
4f：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Z＝-CH2-，E＝-O-，R1＝NO2，R2＝H，R3＝H，R4＝H
本发明的目的是寻找具有高STAT3抑制作用且具有较低毒性的新化合物。
本发明还涉及所述萘胺类化合物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂化合物、或 者所述盐的溶剂化合物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物的肿瘤的药物中的用 途，主要是由STAT3介导的肿瘤或由STAT3驱动的肿瘤细胞增殖和迁移药物中的用途，也可 以是与STAT3细胞信号传导相关疾病的药物，具体地，所述哺乳动物为人类。
本发明一个方面涉及上述的具有式I结构的新型萘胺类化合物、其药学上可接受的盐、所 述衍生物的溶剂合物、或者所述盐的溶剂合物制备用于治疗和/或预防哺乳动物中与STAT3 细胞信号传导相关疾病的药物中的用途。具体地，所述哺乳动物为人类。
根据本发明，完全可以预期本发明化合物可用于治疗STAT3信号传导异常活跃或蛋白高 表达而引起的肿瘤。STAT3相关的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、白血病、头颈癌以及 ***癌等其他所有癌症。
本发明的有益效果如下：
本发明公开了一类全新萘胺类化合物的合成和成盐制备方法，以及将此类化合物及其成 盐形态作为活性成分在细胞生长调控机制和癌症治疗方面的应用。此萘胺类化合物及其盐因 其独特的结构特征，可以通过结构中的功能基团与生物体内与肿瘤疾病相关的蛋白位点相结 合，并与受体发生氢键和疏水相互作用，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。例如SMY001 和SMY002等此类萘胺化合物属于STAT3抑制剂，该类化合物抑制STAT3活化的机制清晰、 抑制肿瘤细胞生长的效果显著。通过生物活性测试表明，本发明涉及的化合物对肿瘤细胞内 STAT3细胞信号传导通路有显著的抑制作用，具体表现在，对磷酸化STAT3蛋白的活化和下 游基因的表达有显著抑制作用，并且对肺癌、乳腺癌和结肠癌等多种癌细胞的生长和繁殖有 明显的拮抗效果。由此表明，此类化合物对肿瘤机制研究及癌症的临床治疗有潜在的重要意 义和开阔的应用前景。
附图说明
图1是化合物SMY001(1a)和SMY002(3a)诱导乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞凋亡 MTT实验，图中MTT细胞实验的结果以IC50(μmol/L)值进行表征；
图2是化合物SMY001(1a)和SMY002(3a)诱导乳腺癌细胞MCF-7细胞凋亡MTT 实验，图中MTT细胞实验的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图3是化合物SMY001(1a)和SMY002(3a)诱导结肠癌细胞HCT-116细胞凋亡MTT 实验，图中MTT细胞实验的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图4是化合物SMY001(1a)和SMY002(3a)诱导肺癌细胞PC9-AR细胞凋亡MTT实 验，图中MTT细胞实验的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图5是化合物SMY001(1a)和SMY002(3a)诱导肺癌细胞PC9-GR细胞凋亡MTT实 验，图中MTT细胞实验的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图6是化合物SMY001(1a)和SMY002(3a)诱导肺癌细胞PC9细胞凋亡MTT实验， 图中MTT细胞实验的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图7是化合物SMY002(3a)蛋白免疫印迹的结果。
图8是docking实验结果。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合附图和具体实施例 对本发明的技术方案作出进一步的说明。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知 识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。 以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有 知识做适当改变的。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行；更具体地，所述室温是指20-30℃；(ii)有机溶剂用常用干燥方法干燥，溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于50℃；展开剂和洗脱剂均为体积比；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振(1H-NMR)。
实施例1:化合物1a-2f的合成
参照流程1
1a：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1b：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1c：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1d：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1e：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
1f：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-O-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
2a：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝CN，R3＝H，R4＝H
2b：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H
2c：X＝-CO-，Y＝-(CH2)2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝NO2，R3＝H，R4＝H
2d：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-(CH2)2-，R1＝CN，R2＝H，R3＝H，R4＝H
2e：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-CH2-，R1＝Cl，R2＝H，R3＝H，R4＝H
2f：X＝-CO-，Y＝-(CH2)3-，E＝-O-，R1＝NO2，R2＝H，R3＝H，R4＝H
具体合成方法，以化合物1a为例，结构式如下：
化合物1a名称为4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸-4-氨基-1-萘酯二盐酸盐，其合成路线如 下所示：
步骤1.1-叔丁氧羰氨基-4-羟基-萘(2)
将4-氨基-1-萘酚(1)(2.00g,12.6mmol,1.0eq),Boc2O(二碳酸二叔丁酯，3.29g,15.1mmol, 1.2eq),4-二甲氨基吡啶(153mg,1.26mmol,0.1eq)和三乙胺(2.80g,27.6mmol,2.20eq)溶 于四氢呋喃(20mL)，并升温到78℃反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1,Rf/化合物1＝ 0.30,Rf/化合物2＝0.75)显示原料反应完毕。将反应液冷却到室温，倒入水中(50mL),用乙 酸乙酯萃取(50mL*3)，将有机相合并并用无水硫酸钠干燥，然后旋干得到粗品。粗产物用 柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1～3:1)得到2.60g 1-叔丁氧羰氨基-4-羟基-萘(2)，棕色油状 液体，产率79.8％。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(d,J＝6.0Hz,1H),7.54-7.45(m, 2H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(d,J＝9.0Hz,1H),3.80(brs,2H),1.59(s,9H)
步骤2.4-(2-溴乙氧基)苯甲酸-4-(叔丁氧羰基)氨基-1-萘酯(3)
将1-叔丁氧羰氨基-4-羟基-萘(2)(148mg,0.57mmol,1.0eq),4-(2-溴乙氧基)苯甲酰氯(8) (150mg,0.57mmol,1.0eq)和三乙胺(115mg,1.12mmol,2.0eq)溶于四氢呋喃(5mL),室温 反应12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf/化合物2＝0.60,Rf/化合物3＝0.75)显示原 料消耗完。将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取3次(20mL*3)，有机相合并，用无水 硫酸钠干燥之后旋干，并用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～3:1).得到154mg 4-(2-溴 乙氧基)苯甲酸-4-(叔丁氧羰基)氨基-1-萘酯(3)，浅黄色固体，产率55.6％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.32(s,1H),8.85(d,J＝9.0Hz,2H),8.02(d,J＝8.0Hz, 1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.58(m,3H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H), 4.45(t,J＝8.0Hz,2H),3.86(t,J＝8.0Hz,2H),1.55(s,9H).
步骤3.4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸-4-(叔丁氧羰基)氨基-1-萘酯(4)
将4-(2-溴乙氧基)苯甲酸-4-(叔丁氧羰基)氨基-1-萘酯(3)(154mg,0.32mmol,1.0eq),哌啶 (80.9mg,0.94mmol,3.0eq)和碘化钾(5.26mg,0.032mmol,0.1eq)溶于5mL四氢呋喃并升 温至78℃反应12小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1，Rf/化合物3＝0.95,Rf/化合物4＝0.30) 显示原料反应完毕。将反应液降到室温，倒入20mL水中，用60mL乙酸乙酯萃取三次(20 mL*3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干。粗品经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝ 100:1～20:1)得到60mg 4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸-4-(叔丁氧羰基)氨基-1-萘酯(4)，浅黄色 固体，产率38.8％。
步骤4.4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸-4-氨基-1-萘酯二盐酸盐(化合物1a的盐酸盐)
将4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸-4-(叔丁氧羰基)氨基-1-萘酯(4)(60.0mg,0.122mmol,1.0 eq)溶于2mL甲醇，慢慢滴入2mL HCl/甲醇溶液(6mol/L)，室温反应12小时。TLC(二氯 甲烷：甲醇＝10:1，Rf/化合物4＝0.30,Rf/1a＝0.15)显示原料反应完毕并有一个新点生成。 将反应液旋干，并用无水甲苯带3次，得到45mg 4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸-4-氨基-1- 萘酯二盐酸盐(1a),浅黄色固体，产率80％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.16(brs,1H),10.0(brs,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.04 (d,J＝9.0Hz,2H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.0 Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),2.73(t,J＝8.0Hz,2H),2.53(m,4H), 1.55-1.53(m,4H),1.41(m,2H).
其中，步骤2中，所用4-(2-溴乙氧基)苯甲酰氯(8)的合成方法如下：
(i)4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(6)
将4-羟基苯甲酸甲酯(5)(1.00g,6.57mmol,1.0eq),1,2-二溴乙烷(4.94g,26.3mmol,4.0 eq)，碳酸钾(1.18g,8.54mmol,1.30eq)和碘化钾(109mg,0.66mol,0.10eq)溶于15mL乙腈 并升温到80℃反应12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf/化合物5＝0.40,Rf/化合物6＝ 0.75)显示大部分原料消耗，少量原料剩余并有新点产生。将反应液冷却到室温，倒入50mL 水中，用150mL乙酸乙酯萃取3次(50mL*3)，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥旋干。粗 品用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～10:1)得到950mg 4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(6), 白色固体，产率55.9％。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.93(d,J＝6.0Hz,2H),6.85(d,J＝6.0Hz,2H),4.30(t,J＝ 6.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H).
(ii)4-(2-溴乙氧基)苯甲酸(7)
将化4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(6)(500mg,1.93mmol,1.0eq)溶于10mL四氢呋喃和2 mL水，然后加入一水合氢氧化锂(162mg,3.86mmol,2.0eq)，将反应液升温至50℃反应2小 时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf/化合物6＝0.75,Rf/化合物7＝0.05)显示原料反应完， 并有新点产生。减压旋走大部分四氢呋喃，将剩余反应液用稀盐酸调节到pH＝1～3,有固体 析出，过滤收集滤饼，并用甲苯带水3次得到420mg 4-(2-溴乙氧基)苯甲酸(7)，白色固体， 产率88.8％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:12.65(brs,1H),7.91-7.87(m,2H),7.07-7.01(m,2H),4.48-4.16(m,2H),3.85-3.66(m,2H).
(iii)4-(2-溴乙氧基)苯甲酰氯(8)
将4-(2-溴乙氧基)苯甲酸(7)(140mg,0.57mmol,1.0eq)溶于氯化亚砜(3mL)，升温到80℃ 反应两小时。将反应液旋干，并用二氯甲烷带3次(20mL*3)得到150mg 4-(2-溴乙氧基)苯甲 酰氯(8)，没有纯化直接用于下一步反应。
化合物1b～2f的盐酸盐合成方法参照实施例1，区别之处在于：化合物1b,1c的合成过程 中，在步骤3中，分别用***啉，环己亚胺(即高哌啶)代替哌啶，其余同实施例1；化合 物1d,1e,1f的合成过程中，在步骤(i)中，用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴丙烷，化合物1d,1f 的合成过程中，在步骤3中，分别用***啉，环己亚胺(即高哌啶)代替哌啶，其余同实施 例1；化合物2a,2b,2c,2d,2e,2f的合成过程中，在步骤5中，分别用3-氰基-4羟基-苯甲酸 甲酯，3-氯-4羟基-苯甲酸甲酯，3-硝基-4羟基-苯甲酸甲酯，2-氰基-4羟基-苯甲酸甲酯，2- 氯-4羟基-苯甲酸甲酯，2-硝基-4羟基-苯甲酸甲酯代替4羟基-苯甲酸甲酯，此处对于其详细 的制备过程不再赘述。
实施例2：化合物3a-4f的合成
3a：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Q＝-CH2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3b：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Q＝-CH2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3c：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Q＝-CH2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3d：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Q＝-CH2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3e：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Q＝-CH2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
3f：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Q＝-CH2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H
4a：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Q＝-CH2-，E＝-CH2-，R1＝H，R2＝CN，R3＝H，R4＝H
4b：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Q＝-CH2-，E＝-O-，R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H
4c：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)2-，Q＝-CH2-，E＝-(CH2)2-，R1＝H，R2＝NO2，R3＝H，R4＝H
4d：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Q＝-CH2-，E＝-(CH2)2-，R1＝CN，R2＝H，R3＝H，R4＝H
4e：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Q＝-CH2-，E＝-CH2-，R1＝Cl，R2＝H，R3＝H，R4＝H
4f：X＝-CH2-，Y＝-(CH2)3-，Q＝-CH2-，E＝-O-，R1＝NO2，R2＝H，R3＝H，R4＝H
具体合成方法，以化合物3a为例，结构式如下：
化合物3a的名称为4-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄氧基)-1-萘胺二盐酸盐，其合成路线如下：
步骤1.4-(2-溴乙氧基)苯甲醇(9)
将4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(6)(450mg,1.74mmol,1.0eq)溶于20mL无水四氢呋喃，冷 却到0℃，分批加入四氢铝锂(66mg,1.74mmol,1.0eq)，自然升温到室温反应0.5小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯＝3:1,Rf/化合物6＝0.75,Rf/化合物9＝0.30)显示原料反应完毕，并有新 点产生。将反应液缓慢倒入50mL水中，用稀盐酸(15％)调节pH＝1，用150mL乙酸乙 酯萃取3次(50mL*3)，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过一层硅胶，滤液旋干得到340mg 4-(2-溴乙氧基)苯甲醇(9)，无色油状液体，产率84.8％。
步骤2.4-(2-溴乙氧基)苄氯(10)
将4-(2-溴乙氧基)苯甲醇(9)(340mg,1.47mmol,1.0eq)溶于氯化亚砜(10mL)，升温到80℃ 反应两小时。将反应液旋干，并用20mL二氯甲烷溶解,再次旋干，重复3次得到365mg 4-(2- 溴乙氧基)苄氯(10)，没有纯化直接用于下一步反应。
步骤3.4-(4-(2-溴乙氧基)苄氧基)-1-(叔丁氧羰基)氨基萘(11)
将1-叔丁氧羰氨基-4-羟基-萘(2)(380mg,1.47mmol,1.0eq),4-(2-溴乙氧基)苄氯(10)(366 mg,1.47mmol,1.0eq)和碳酸钾(405mg,2.93mmol,2.0eq)溶于15mL乙腈，升温至80℃反 应12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1,Rf/化合物2＝0.45,Rf/化合物11＝0.75)显示原料 反应完毕，并有新点产生。将反应液倒入50mL水中，并用150mL乙酸乙酯萃取3次(50 mL*3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。然后用柱层析纯化(石油醚：乙酸 乙酯＝20:1～5:1)得到250mg 4-(4-(2-溴乙氧基)苄氧基)-1-(叔丁氧羰基)氨基萘(11)，黄色油状 液体，产率36.1％。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.84-7.77(m,2H),7.48-7.39(m,2H),7.28(d,J＝9.0Hz,2H), 7.07(d,J＝9.0Hz,2H),6.83(d,J＝6.0Hz,2H),6.54(m,1H),4.35(s,2H),4.22(t,J＝6.0Hz, 2H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),1.51(s,9H)
步骤4.4-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄氧基)-1-(叔丁氧羰基)氨基萘(12)
将4-(4-(2-溴乙氧基)苄氧基)-1-(叔丁氧羰基)氨基萘(11)(250mg,0.53mmol,1.0eq)，哌啶 (135mg,1.59mmol,3.0eq)和碘化钾(8.79mg,0.053mmol,0.10eq)溶于10mL四氢呋喃，升 温到78℃反应12小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1,Rf/化合物11＝0.95,Rf/化合物12＝0.30) 显示原料反应完毕，并有新点产生。将反应液冷却到室温，倒入20mL水中，用60mL乙酸 乙酯反应液萃取三次(20mL*3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥旋干。粗品经柱层析纯化(梯 度洗脱，二氯甲烷：甲醇＝100:1～20:1)得到60mg 4-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄氧基)-1-(叔丁 氧羰基)氨基萘(12)，浅黄色油状液体，产率24.6％。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(m,2H), 7.27(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(d,J＝6.0Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(d,J＝9.0Hz,1H), 4.49(s,2H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.60(m,4H),1.65(m,4H),1.51(s, 9H),1.43(m,2H).
步骤5.4-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄氧基)-1-萘胺二盐酸盐(化合物3a的盐酸盐)
将4-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄氧基)-1-(叔丁氧羰基)氨基萘(12)(60.0mg,0.13mmol,1.0 eq)溶于2mL甲醇，搅拌下慢慢加入2mL HCl/甲醇溶液(6mol/L)，室温反应12小时。TLC(二 氯甲烷：甲醇＝10:1,Rf/化合物12＝0.30,Rf/化合物2a＝0.15)显示原料反应完毕，并有新点 产生。将反应液旋干，并用无水甲苯带3次得到45mg 4-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄氧基)-1- 萘胺二盐酸盐(2a),棕色油状液体，产率81.8％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.5(brs,2H), 8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,2H),7.63-7.52(m,2H),7.34-7.21(m,3H),6.92(d,J ＝9.0Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.50(s,2H),4.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.55-3.30(m,4H), 2.97(t,J＝6.0Hz,2H),1.79-1.67(m,4H),1.65(m,4H),1.39-1.20(m,2H).
化合物3b～4f的合成方法参照实施例2，区别之处在于：化合物3b,3c的合成过程中，在 步骤4中，分别用***啉，高哌啶代替哌啶，其余同实施例2；化合物3d,3e,3f的合成过程 中，在实施例2的步骤5中，用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴丙烷，化合物3d,3f的合成过程中， 在步骤4中，分别用***啉，高哌啶代替哌啶，其余同实施例2；化合物4a,4b,4c,4d,4e,4f 的合成过程中，在实施例2的步骤5中，分别用3-氰基-4羟基-苯甲酸甲酯，3-氯-4羟基-苯 甲酸甲酯，3-硝基-4羟基-苯甲酸甲酯，2-氰基-4羟基-苯甲酸甲酯，2-氯-4羟基-苯甲酸甲酯， 2-硝基-4羟基-苯甲酸甲酯代替4羟基-苯甲酸甲酯，此处对于其详细的制备过程不再赘述。
诱导乳腺癌、结肠癌、肺癌癌细胞凋亡MTT的实验
方法：分别收集对数生长期MDA-MB-231、MCF-7、HCT-116、PC9-AR、PC9-GR、PC9 细胞，计数，调整细胞悬液浓度为50000个/mL，每孔加入100ul细胞悬液即每孔5000个细 胞，并将上述癌细胞加本发明所述1a和3a的萘胺类化合物的盐酸盐处理，使体系中萘胺类 化合物的盐酸盐的终浓度分别为0.1、0.3、1、3、10、30、100、300(μmol/L)几个梯度，并继 续培养48h；药物处理后，每孔加入噻唑蓝试剂50μL(1mg/mL)，37℃孵育4h，甩板弃去 孔中液体，沥干水份，用滤纸吸净残留液，然后加入100μL二甲基亚砜，在水平震荡器上反 应7-8min，至蓝紫色结晶完全溶解，酶标仪读值，测定在吸收波长为570nm下的OD值，记 录结果，其中所述1a(对应图1至6中SMY-001)和3a(对应图1至6中SMY-002)的加 入浓度和细胞抑制率的曲线图如图1至6所示，所述1a和3a的萘胺类化合物的盐酸盐的统 计结果如下表所示：
表中显示：SMY001、SMY002在低浓度下，对乳腺癌细胞株(MCF-7、MDA-MB-231)、 人源结肠癌(HCT-116)和肺癌细胞株(PC9、PC9AR和PC9GR)均有显著抑制作用，依据 分子模拟(图8)的结论，SMY001与STAT3-SH2功能域的磷酸化络氨酸激酶作用区域有显著 的相互作用，SMY001的萘胺基(作为I式萘胺类化合物的公共基团)分别参与了与关键氨 基酸-赖氨酸591、精氨酸595的极性和疏水相互作用。所以，SMY001的萘胺基既是I式萘 胺类化合物的公共基团，也是参与与蛋白分子相互作用的关键基团，由此推断，作为I式萘 胺类化合物的氨基与STAT3蛋白SH2功能域的磷酸化络氨酸相互作用区域有强相互作用，I 式萘胺类化合物均为STAT3作用于赖氨酸591、精氨酸595和精氨酸609位点的抑制剂，所 以，I式萘胺类化合物均能抑制STAT3蛋白与信号传导中上下游蛋白的结合，抑制STAT3蛋 白的磷酸化、阻断STAT3信号传导下游基因的表达、诱导相关肿瘤细胞的凋亡，并达到控制 肿瘤生长的作用。
蛋白免疫印迹(Westernblot)实验
1、细胞培养及加药：
(1)取对数生长期HCC827细胞，以胰酶消化后，用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基制成密度为300000个/mL的单细胞悬液，以每孔加入2mL细胞悬液接种至6孔细胞培 养板中。
(2)37℃、5％CO2培养箱孵育，待细胞贴壁后，实验组加入含不同浓度的药物SMY002 (3a)，浓度梯度分别为：10、30、100和300μmol/L，1h后加入浓度为1mg/mL白介素-6(IL-6)30μL刺激细胞，白介素-6(IL-6)终浓度为30ng/mL。
(3)继续培养0.5h后，用RIPA裂解液裂解细胞收集蛋白。
2、细胞收集和裂解
(1)去除上层培养基，六孔板中细胞用磷酸盐缓冲液(PBS)洗两次。加入预冷的RIPA 细胞裂解液(蛋白酶抑制剂和苯甲基磺酰氟与裂解液均以1：100的比例提前加入混匀)160μL。 用提前洗净的细胞刮子将细胞裂解液刮下来，收集到一个干净的1.5mL离心管中。
(2)在冰上放置，裂解30min，每隔一定的时间(6min)涡旋一次。
(3)4℃，12000rpm，离心12min。
(4)将细胞上清液移入到一个干净的离心管中。细胞上清分两部分：取5μL加入到1.5mL的离心管中用于BCA测蛋白含量，再加入45μL的1×磷酸盐缓冲液(PBS)混匀备用； 剩余的细胞上清定量取140μL，加入5×SDS上样缓冲液(Loading Buffer)35μL，混匀后在 沸水中煮沸8min，离心后-20℃冰箱中保存。
(5)蛋白浓度测定步骤：
A、1×磷酸盐缓冲液(PBS)稀释蛋白标准品：
B、BCA工作液配制：根据标准品和待测样品的个数，计算出总共所需A与B混合工作液的量。按BCA试剂A与B体积比50：1的比例，配制好工作液，涡旋振荡混匀备用。
C、将蛋白标准液和用磷酸盐缓冲液(PBS)稀释好的样品上清液(10倍稀释)各取25μL 加入到新的96孔板中。然后再分别加入200μL的提前配好的BCA工作液充分混匀。切记不要吹打产生气泡，盖紧96孔板板盖，在37℃恒温箱中反应30min。
D、取出96孔板恢复至室温3-5min，在酶标仪上测定在562nm波长下的吸光度值，并作 出标准曲线计算出每个样品的1μL/Protein含量以备蛋白上样。
3、十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)
(1)固定制胶板，配制10％的SDS-PAGE分离胶。
按照下表配制分离胶：10mL
(2)将混好的分离胶分别加入到2块胶板中，加到离顶部1.0cm的位置，用无水乙醇填 满胶板，静置30-45min。
(3)分离胶凝好后，倒出剩余的无水乙醇，并用滤纸将剩余无水乙醇吸干净。
(4)按照下表配制5％浓缩胶5mL
(5)将配制好的浓缩胶缓慢地加入胶板中，避免产生气泡，***样品梳，静置30-45min。
(6)取出蛋白样品，100℃水浴加热5min，转速10000rpm，离心10min。
(7)将胶板固定到电泳槽中，加入SDS-PAGE电泳缓冲液，拔出样品梳，按照顺序将处理好的蛋白样品加入到样品槽中。
(8)80V电泳40min。
(9)换电压120V电泳大约1.5h直至溴酚蓝跑出胶体；
4、Western-blot转膜
(1)将电泳完毕的SDS-PAGE胶放入TBST缓冲液中漂洗一次，蛋白胶放到转膜缓冲液 中浸泡。
(2)将一层海绵垫在膜转移缓冲液中浸湿，用镊子夹到转膜仪上，按照海绵垫，三层滤 纸，蛋白胶，聚偏氟乙烯(PVDF)膜，三层滤纸，海绵垫，顺序放好，对齐，夹起放到转膜仪上，操作时，滤纸、海绵垫均要在转膜缓冲液中浸湿。每层之间若有气泡应用玻璃试管轻轻滚动将其赶出。
(3)打开转膜仪，300mA转膜75min。
(4)将膜取出，放入TBST缓冲液中，60rpm水平震荡仪漂洗3次，每次8min。
(5)用5％牛血清白蛋白(BSA)封闭液20mL，60rpm水平震荡仪室温封闭2h。
(6)用加有3μL一抗(Stat3和p-STAT3 1:1000)的3mL抗体孵育液，4℃60rpm水平震荡仪过夜孵育。
(7)用10mL TBST，常温60rpm水平震荡仪洗涤PVDF膜三次，每次10min。
(8)用加有2μL二抗的20mL抗体孵育液，常温60rpm水平震荡仪孵育PVDF膜2h。
(9)用10mL TBST，常温60rpm水平震荡仪洗涤PVDF膜三次，每次10min。
(10)取化学发光底物试剂溶液A和溶液B各1mL，室温显色5min。
(11)用滤纸将膜上的液体吸干，显影仪显影。
图7是化合物SMY002(3a)蛋白免疫印迹的结果。蛋白免疫印迹实验的结果以将电泳 分离后的细胞总蛋白质从凝胶转移到固相支持物膜上，根据抗原抗体特异原理，分别通过 STAT3、p-STAT3、β-Actin抗体检测相应蛋白表达量。结果如图，可以看到在药物作用下，随药物浓度增加，HCC827表达STAT3、β-Actin蛋白量不变，而p-STAT3表达量呈下降趋势，化合物SMY002(3a)明显抑制p-STAT3的表达。
分子对接(docking)实验
方法：为了验证化合物SMY001与STAT3蛋白的相互作用机制，发明人用STAT3蛋白的SH2功能域区的磷酸化络氨酸(pY-705)结合区域作为计算机虚拟模拟(docking)的蛋白质模板，虚拟对接区域主要集中在磷酸化酪氨酸作用位点ARG609和LYS591附近区域。STAT3 SH2的结构坐标取于蛋白质结构数据库(PDB data bank,ID:1BG1)。分子对接(docking) 的方法：所有的计算机配位模拟(docking)的实验均在sybyl X2.1.1的操作平台上完成，所 用的计算机配位模拟(docking)的工具为SUEFLEX DOCK。依据所选的位点(主要包括磷 酸化酪氨酸作用位点ARG609和LYS591)进行计算，确定势能面(potentialgradient)并作 计算机配位模拟(docking)的实验。依据模拟(docking)的分数(Score)和构象及相互作 用进行分析。图8.的虚拟对接显示：SMY001(1a)与STAT3-SH2功能域的赖氨酸591、精 氨酸595有Pi-Pi折叠相互作用，并与赖氨酸591的主链有极性相互作用。
依据分子模拟(图8)的结论，I式萘胺类化合物的氨基与STAT3蛋白SH2功能域的磷酸 化络氨酸相互作用区域有强相互作用，I式萘胺类化合物均为STAT3作用于赖氨酸591、精氨 酸595和精氨酸609位点的抑制剂，所以，I式萘胺类化合物均能抑制STAT3蛋白与信号传 导中上下游蛋白的结合，抑制STAT3蛋白的磷酸化、阻断STAT3信号传导下游基因的表达、 诱导相关肿瘤细胞的凋亡，并达到控制肿瘤生长的作用。
因此，按照药物开发的一般途径(先进行常规的抗肿瘤体外筛选，然后进行针对性的研 究)，本发明的化合物可以应用到与STAT3细胞信号传导异常相关的癌症治疗药物中，可通 过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
最后所应说明的是：上述实施例仅用于说明而非限制本发明的技术方案，任何对本发明 进行的等同替换及不脱离本发明精神和范围的修改或局部替换，其均应涵盖在本发明权利要 求保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种萘胺类化合物，其特征在于，结构式如通式I所示：
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、硝基、烷基、氰基、芳基；
p代表X取代基的个数，P为0或1；
X为-CH2-、-(CH2)2-、-CO-、-CH2-CO-或-(CH2)2-CO-；
m代表Y取代基的个数，M为0或1；
Y为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CO-、-CH2-CO-或-(CH2)2-CO-
A为其中n＝0、1、2、3。
2.根据权利要求1所述的萘胺类化合物，其特征在于，具体为如下结构的化合物：
3.权利要求1或2所述的萘胺类化合物与乙酸、二氢乙酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
4.权利要求1或2所述的萘胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1:1的与溶解于有机溶剂中，并加入碱，TLC检测反应结束后，后处理得到
(2)然后将摩尔比为1:3的与通过亲核取代反应生成
其中，E为-CH2-、-O-或-(CH2)2-。
5.根据权利要求4所述的萘胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述通过以下方法制备得到：将摩尔比为1:4的与通过亲核取代反应得到然后通过反应转换为继而将与氯化剂发生卤化反应，得到所述
6.根据权利要求5所述的萘胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述
包括 的具体制备方法如下：
将所述溶解于四氢呋喃和水的混合溶剂中，然后加入氢氧化锂，20～50℃反应，TLC检测反应完成后，旋蒸除去四氢呋喃，残余物用盐酸调节至pH＝1～3，析出得到的固体即为
的具体制备方法如下：
将溶解于四氢呋喃中，加入四氢铝锂，室温反应，TLC检测反应完成后，将反应液倒入水中，用盐酸调节至pH＝1～3，乙酸乙酯萃取并收集有机相，过滤后旋蒸即得。
7.根据权利要求6所述的萘胺类化合物的制备方法，其特征在于，当结构式为1a至2f的化合物时，此时Y为-(CH2)2-或-(CH2)3-，其具体制备方法如下：
(1)将与溶解于四氢呋喃中，并加入三乙胺，室温下反应，TLC检测反应结束后，后处理得到
其中，所述与以及三乙胺的摩尔比为1:1:2；
(2)然后将与溶解于四氢呋喃中，并加入碘化钾，回流反应结束后，后处理即得；
其中，与以及碘化钾的摩尔比为1:3:0.1。
8.根据权利要求6所述的萘胺类化合物的制备方法，其特征在于，当结构式为3a至4f的化合物时，此时Y为-(CH2)2-或-(CH2)3-，其具体制备方法如下：(1)将与溶解于乙腈中，并加入碳酸钾，60-80℃下反应，TLC检测反应结束后，后处理得到
其中，与以及碳酸钾的摩尔比为1:1:1.2；
(2)然后将与溶解于四氢呋喃中，并加入碘化钾，回流反应结束后，后处理即得；
其中，与以及碘化钾的摩尔比为1:3:0.1。
9.权利要求3所述的萘胺类化合物的生物学可接受的盐，其特征在于，通过以下方法制备：将所述萘胺类化合物溶于对应酸的甲醇溶液中，室温下反应，TLC检测反应结束后，后处理即得。
10.权利要求1至3任一项所述的萘胺类化合物及其生物学可接受的盐在制备用于治疗与STAT3细胞信号传导相关疾病的药物中的用途。
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