CN110475771A - 治疗癌症的ck1和/或irak1抑制剂n1-(4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺衍生物和相关化合物 - Google Patents
治疗癌症的ck1和/或irak1抑制剂n1-(4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺衍生物和相关化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供用于治疗癌症、炎性疾病和免疫相关病症的作为酪蛋白激酶1(CK1)和/或白细胞介素‑1受体相关激酶1(IRAK1)抑制剂的式(I)的吡唑衍生物，
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年2月1日提交的美国临时申请No.62/453,192的优先权；将其全部公开内容通过引用并入本文中。
技术领域
本发明提供吡唑衍生物及其在治疗恶性疾病和病症的方法中的用途以及在用于治疗炎性疾病和病症的方法中的用途。
背景技术
酪蛋白激酶1家族(CK1或CKI)是在人类中具有六个成员(同工型)的丝氨酸/苏氨酸激酶：α、γ1、γ2、γ3、δ和ε。它们在长度和N-末端序列(9-76个氨基酸)以及特别是C-末端(24-200个氨基酸)非催化结构域方面不同(Schittek and Sinnberg,Mol.Cancer 2014,13:231)。
CK1δ和CK1ε在它们的激酶结构域中98％相同，在它们的C-末端调节结构域中53％相同(Fish et al.,J.Biol.Chem.1995,270:14875-14883)。然而，关于CK1底物磷酸化存在一些冗余性，大多数CK1亚型具有不同的生物学作用。广泛范围的CK1底物表明CK1家族成员参与多种细胞过程，从调节膜运输、胞质***、囊泡转运、核糖体生物合成、DNA修复、信号转导途径、细胞凋亡，以及参与昼夜节律(Knippschild et al.,Cell.Signal.2005,17:675-689；Cheong and Virshup,Int.J.Biochem.Cell Biol.2011,43:465-469；Zemp,et al.,J.Cell Sci.2014,127:1242-1253)。
CK1α在细胞***期间的有丝***纺锤体形成以及DNA修复机制中起作用，并参与RNA代谢(Knippschild et al.,Cell Signal 2005,17:675-689)。它经由持续降解内源性mTOR抑制物DEPTOR来促进mTOR的活化(Duan et al.,Mol.Cell 2011,44:317-324)。
CK1α在Wnt/β-连环蛋白信号途径的调节方面有重要作用。本申请的发明人已经显示CK1α是β-连环蛋白破坏复合物的关键组分。当Wnt受体不参与时，CK1α在丝氨酸残基S45处磷酸化β-连环蛋白，这是引发另一个激酶GSK3的磷酸化所必需的(Amit et al.,GenesDev.2002,16:1066-1076)。
β-连环蛋白在残基T41、S37和S33处被GSK3磷酸化，产生泛素化降解决定子(ubiquitination degron)，征募E3 SCF-β-TrCP，引起β-连环蛋白的泛素化和降解(Clevers和Nusse,Cell 2012,149:1192-1205)。本发明人进一步显示，小鼠肠上皮中CK1α的可诱导消融(ablation)触发大量的上皮Wnt应答，其令人惊奇地不改变肠内稳态，并且仅有极小的增强增殖并且没有肿瘤发生(Elyada et al.,Nature 2011,470:409-413)。这与β-连环蛋白破坏复合物的其他组分(比如APC)的急性消融的结果是不同的，其引起稳态损失和肿瘤发生(Sansom et al.,Genes Dev.2004,18:1385-1390)。
本申请的发明人已经发现在CK1α消融之后稳态维持的原因是类似于Wnt活化，CK1α消融诱导几个肿瘤抑制物途径，其中有DNA损伤应答(DDR)、细胞衰老和p53途径活化(Elyada et al.,Nature 2011,470:409-413；Pribluda et al.,Cancer Cell 2013,24:1-5)。
然而，这些抗-肿瘤途径活化期潜在的分子机制仍难以理解，本发明人已经发现CK1α消融诱导不成比例的微小的DNA损伤，没有ATM活化的迹象，表明CK1α诱导的DDR和p53活化可能要求罕见的分子机制(Burstain et al.,未公开)。另外，本发明人已经发现，CK1α消融引起一种新型炎性响应的诱导，称为副炎症(parainflammation)，其局限于上皮，没有常见的炎症反应征兆(炎性细胞浸润、灼热、发红、肿瘤和疼痛)(Pribluda et al.,CancerCell 2013,24:1-5；Lasry and Ben-Neriah,Trends Immunol.2015,36:217-228)。副炎症在抑制肿瘤发生时与WT p53活化协同作用，而在不存在功能性p53下切换为肿瘤促进机制(Pribluda et al.,Cancer Cell 2013,24:1-5；Aran et al.,Genome Biol.2016,17:145)。
然而，已经确定CK1α是p53的主要调节物，本发明人还发现肠上皮中CKIδ和CK1ε的组合消融也引起p53活化，这可能与CK1α诱导的p53活化发协同作用。
IRAK1被鉴定为MDS、AML和三阴性乳腺癌的一些子集的治疗靶点(Rhyasen etal.,Cancer Cell 2013,24:90-104；Rhyasen et al.,Exp.Hematol.2013,41:1005-7；Weeet al.,Nat.Commun.2015,6:8746)。IRAK1mRNA在～20-30％的MDS患者中过量表达，并且在大部分检查的MDS骨髓样品中，IRAK1蛋白显著地过量表达且是超活化的。IRAK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其介导引发自Tol-样受体(TLR)和白细胞介素-1受体(IL1R)的信号。在受体活化之后，IRAK1变为磷酸化的，其然后导致TRAF6募集，引起NF-κB和JNK途径的TRAF6活化。MDS(或AML)中IRAK1过量表达和/或超活化的分子来源不是确定性的。据认为，即使在没有感染的情况下，MDS克隆中TLR或必需辅因子的过表达可能导致慢性IRAK1活化。靶向IRAK1的小分子抑制剂(IRAK1/4抑制剂，Amgen Inc.)最初被开发用于自身免疫性和炎症性疾病。鉴于IRAK1在MDS中而不是在正常骨髓细胞中被超活化(即，磷酸化)，Starczynowski及其同事显示，IRAK抑制剂治疗(IRAK1/4，Amgen)和IRAK1的敲低(knockdown)导致在体外和体内的MDS细胞增殖、祖细胞功能以及存活力的显著损害。Yu和同事显示，IRAK1过量表达经由NF-κB相关的细胞因子分泌赋予三阴性乳腺癌细胞(TNBC)生长优势，且转移性TNBC细胞显示出IRAK1依赖性的增加，导致对IRAK1的遗传学和药理学抑制的高度易感性。紫杉醇治疗TNBC细胞诱导强IRAK1磷酸化、炎性细胞因子表达增加、癌症干细胞富集和对紫杉醇治疗的获得性抗性。IRAK1的药理学抑制能够通过触发大量细胞凋亡来逆转紫杉醇抗性。还发现IRAK1是DEK转录靶点，对头颈部癌细胞的存活至关重要(Adams et al.,Oncotarget.2015,22；6:43395-43407)，也是作为治疗炎症和免疫相关疾病的潜在靶点(Bahia et al.,Cell.Signal.2015,27:1039-55)。
因此，本发明人发现本发明的化合物能够抑制IRAK1，IRAK1是一种NF-κB途径的重要上游调节物，其在血液恶性肿瘤中起重要作用。
发明内容
本发明提供具有式(I)的化合物、或其立体异构体或盐：
其中：
R1和R2各自独立地选自H；和直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C1-C5烷氧基，直链或支链C1-C5酰基、C5-C15芳基和C3-C7杂芳基，各自任选地被卤素、羟基、酯、醚、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基和酰胺中的至少一个取代；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的、不饱和的或芳族的环，其可以任选地包括N、O、NH、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一个取代；
R3和R4各自独立地选自H和选地被卤素、羟基、烷氧基、C5-C15芳基，C3-C7杂芳基、酯和酰胺中的至少一个取代的直链或支链C1-C8烷基；或
R1或R2与R3以及它们各自连接的碳原子和氮原子一起形成4-7元饱和的、不饱和的或芳族的环，其可以任选地包括N、NH、O、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、羰基和卤素中的至少一个取代；
W、X、Y和Z各自独立地选自CH、CR5、CR5c、NH、N和S；条件是W、X、Y和Z中至少一个选自NH、N和S；条件是，当W为N、Z为N时，则X为CR5c；
n为选自0和1的整数；
R5选自OH、NH2和卤素；
R5c选自OH和NH2；
R8选自H和卤素；和直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C2-C8烯基和直链或支链C2-C8炔基，各自任选地被至少一个卤素取代；
R6选自直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C2-C8烯基、直链或支链C2-C8炔基、C5-C10环烷基和饱和的或不饱和的4-6元杂环基；各自任选地被直链或支链C1-C8烷基、C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤中的至少一个取代；和
R7选自直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C2-C8烯基和直链或支链C2-C8炔基；各自独立地被C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤中的至少一个取代。
本发明提供具有式(I)的化合物、或其立体异构体或盐：
其中：
R1和R2各自独立地选自H；和直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C1-C5烷氧基，直链或支链C1-C5酰基，C5-C15芳基和C3-C7杂芳基，各自任选地被卤素、羟基、酯、醚、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基和酰胺中的至少一个取代；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的、不饱和的或芳族的环，其可以任选地包括N、O、NH、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一个取代；
R3和R4各自独立地选自H和选地被卤素、羟基、烷氧基、C5-C15芳基，C3-C7杂芳基、酯和酰胺中的至少一个取代的直链或支链C1-C8烷基；或
R1或R2与R3以及它们各自连接的碳原子和氮原子一起形成4-7元饱和的、不饱和的或芳族的环，其可以任选地包括N、NH、O、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、羰基和卤素中的至少一个取代；
W、X、Y和Z各自独立地选自CH、CR5、CR5c、NH、N和S；条件是W、X、Y和Z中至少一个选自NH、N和S；条件是和当W为N且Z为N时，则R8不是H；
n为选自0和1的整数；
R5选自OH、NH2和卤素；
R8选自H和卤素；和直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C2-C8烯基和直链或支链C2-C8炔基，各自任选地被至少一个卤素取代；
R6选自直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C2-C8烯基、直链或支链C2-C8炔基、C5-C10环烷基和饱和的或不饱和的4-6元杂环基；各自任选地被直链或支链C1-C8烷基、C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤中的至少一个取代；和
R7选自直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C2-C8烯基和直链或支链C2-C8炔基；各自独立地被C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤中的至少一个取代。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H和任选地被卤素、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、酯、醚和酰胺中的至少一个取代的直链或支链C1-C8烷基。
在其它实施方案中，R1和R2各自独立地选自H和任选地被卤素、羟基、酯和酰胺中的至少一个取代的直链或支链C1-C5烷氧基。
在进一步的实施方案中，R1和R2各自独立地选自H和任选地被卤素、羟基、酯、醚和酰胺中的至少一个取代的C1-C5酰基。
在一些其它实施方案中，R1和R2各自独立地选自H和任选地被卤素、羟基、酯、醚和酰胺中的至少一个取代的C5-C15芳基。
在某些实施方案中，R4为H。在其它实施方案中，R3和R4为H。
在其它实施方案中，R5为卤素。在某些实施方案中，R5为NH2。在某些实施方案中，R5为OH。
在其它实施方案中，R8选自H、Cl和直链或支链C1-C4烷基。在其它实施方案中，R8为H。
在某些实施方案中，R1和R2中的至少一个为H。
在某些实施方案中，R6选自直链或支链C1-C8烷基、C5-C10环烷基和饱和的或不饱和的4-6元杂环基；和R7选自直链或支链C1-C8烷基，被至少一个下述取代：C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤。
在某些实施方案中，R6选自直链或支链C1-C8烷基、C5-C10环烷基和4-6元饱和的杂环。
在其它实施方案中，R7为被C3-C7环烷基和羟基中至少一个取代的直链或支链C1-C8烷基。
在某些实施方案中，R6选自直链或支链C1-C8烷基和饱和的、不饱和的或芳族4-6元杂环，各自任选地被直链或支链C1-C8烷基、C3-C7环烷基、卤素、羟基和CF3中的至少一个取代。
在某些实施方案中，R7为被至少一个C3-C7环烷基取代的直链或支链C1-C8烷基。
在其它实施方案中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的环，其任选地包括N、O、NH、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、羟基、卤素和氰基中的至少一个取代。
在某些实施方案中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的环。
在某些实施方案中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成包括N和O中至少一个的4-7元饱和的环。
在进一步实施方案中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地包括N和O中至少一个的4-7元芳族环。
在其它实施方案中，R3和R4为H。
在某些实施方案中，R1或R2与R3和它们连接的碳和氮原子一起形成4-7元饱和的环，其任选地被N、NH、O、C＝O和SO2中的至少一个，且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、羟基、羰基和卤素中的至少一个取代。
在某些实施方案中，R1或R2与R3和它们连接的碳和氮原子一起形成包括NH、O和C＝O中的至少一个的4-7元饱和的环。
在其它实施方案中，n为1。当n为1时，其所指的环为六元杂芳族环。在进一步的实施方案中，n为0。当n为0时，其所指的环为五元杂芳族环。在该实施方案中，当n为0且因此Y不存在时，X将在一侧直接连接到碳原子且在另一侧连接到W。
在某些实施方案中，W、X、Y和Z之一为N。在进一步的实施方案中，W、X、Y和Z中两个为N。在其它实施方案中，W、X、Y和Z中两个独立地选自NH、N和S。在某些实施方案中，X选自CH、CR5和CR5c。在某些实施方案中，W为N，Z为N，且X为CR5c。
在某些实施方案中，本发明的化合物选自下述化合物，其中R1-R8为如上述本文定义的：
在某些实施方案中，本发明的化合物选自下述：
术语“直链或支链C1-C8烷基”应当理解为涵包括1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃饱和的链，其可以为直链或支链的。
术语“直链或支链C2-C8烯基”或“直链或支链C2-C5烯基”应当理解为涵盖分别包括2、3、4、5、6、7或8个碳原子或2、3、4、5个碳原子的在链中的任何两个相邻碳原子之间具有至少一个双键的烃链，其可以为直链或支链的。
术语“直链或支链C2-C8炔基”应当理解为涵盖包括2、3、4、5、6、7或8个碳原子的在链中的任何两个相邻碳原子之间具有至少一个三键的烃链，其可以为直链或支链的。
术语“直链或支链C1-C5烷氧基”应当理解为涵盖-OR9部分，其中R9为直链或支链C1-C5烷基。
术语“卤素"应当理解为涵盖选自-F、-Br、-Cl和-I的任何卤素基团。
术语“C1-C5烷基卤”应当理解为涵盖具有在直链或支链的任何一个点处在1至5个碳原子之间被至少一个选自-F、-Br、-Cl和-I的卤素基团取代的任何直链或支链烷基链。在某些实施方案中，烷基卤包括一个卤素；在其它实施方案中，烷基卤包括两个卤素原子(相同或不同)；在其它实施方案中，烷基卤包括三个卤素原子(相同或不同)。
术语“羟基”应当理解为涵盖-OH。
术语“酯”应当理解为涵盖-C(＝O)OR10或-OC(＝O)R10中的任一个，其中R10为直链或支链C1-C8烷基。
术语“酰胺”应当理解为涵盖-C(＝O)NR11R12'、-NR11C(＝O)R12'中的任一个，其中R11和R12'各自独立地为H、或直链或支链C1-C8烷基。
术语“醚”应当理解为涵盖-R13OR14'或-OR15'中的任一个，其中R13选自直链或支链C1-C8亚烷基，和R14'和R15'各自独立地选自直链或支链C1-C8烷基。
术语“直链或支链C1-C5酰基”应当理解为涵盖任何-C(＝O)R16，其中R16为C1-C5直链或支链烷基。
术语“C5-C15芳基”应当理解为涵盖包括5至7个碳原子的任何单个或稠合芳族环***。实例包括，但不限于苯基、并环戊二烯基、萘基或蒽基。
术语“C3-C7杂芳基”应当理解为涵盖包括5至7个碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子的任何单个或稠合的芳族环***。实例包括，但不限于呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吡咯基(pyrrolynyl)、吲哚基(indolynyl)、异吲哚啉基、噻吩基、苯并噻吩基(banzothiophenyl)、苯并[c]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、噻唑基(thiasolyl)、苯并噻唑基、吡啶基，喹啉基(auinolinyl)、异喹啉基、嘧啶基(pyromodinyl)、喹唑啉基、哒嗪基和噌啉基。
当提及其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和、不饱和或芳族环的实施方案时，应当理解为涉及可以形成的具有包括氮原子的4、5、6或7个成员的任何环。所述环可以是饱和的，即具有全部的δ键，是不饱和的，即具有至少一个双键或至少一个三键或其任何组合，或是芳族的，即，具芳族特征的环***，稳定性(由于非定域化(delocalization))显著大于推定的定域化结构(例如，Kekulé结构)的环状的共轭分子环***。
例如，所述环可以选自哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基。
当提及其中R1或R2与R3和它们连接的碳原子和氮原子一起形成4-7元饱和的、不饱和的或芳族的环的实施方案时，应当理解为涉及形成的具有包括氮原子的4、5、6或7个成员的任何环。这种环形成在式I化合物的骨架中具有环己基环的螺双环***。所述环可以是饱和的，即具有全部δ键，或是不饱和的，即具有至少一个双键或至少一个三键或其任何组合。在某些实施方案中，所述环是芳族环。
术语“C5-C10环烷基”或术语“C3-C7环烷基”应当理解为涵盖饱和的(即，环仅含有其成员之间的δ键)烃环，其分别包括5、6、7、8、9或10个碳原子或3、4、5、6或7个碳原子。
术语“饱和的、不饱和的或芳族的4-6元杂环基”应当理解为涵盖含有4、5或6个成员的饱和的(即，环仅含有其成员之间的δ键)、不饱和的或芳族的(即，环含有至少一个双键或至少一个三键或其任何组合)环，其中至少一个成员为选自N、O、S、P的杂原子。
如本文使用的术语“任选取代的”指所讨论的基团是未取代的或被一个或多个指定的取代基取代。当所讨论的基团被超过一个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。
本文描述的某些化合物可以含有一个或多个手性中心，或另外可以作为两种对映异构体或几种非对应异构体存在。因此，本发明的化合物还包括对映异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。本发明的化合物还包括非对映异构体的混合物，以及纯化的非对映异构体或非对映异构体富集的混合物。
本发明还包括式(I)化合物的任何盐，包括任何可药用盐，其中本发明的化合物具有净电荷(正或负)，向其中加入至少一种抗衡离子(具有相反的负电荷或正电荷)来形成所述盐。如本文使用的短语“可药用盐”指本发明的化合物的那些盐，其对于哺乳动物中的药物用途是安全的和有效的，并具有期望的生物学活性。可药用盐包括本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。可药用酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。本发明的某些化合物可以与各种氨基酸形成可药用盐。适合的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。关于可药用盐的综述，参见Berge et al.,J.Pharm.Soc.1977，66:1-19，通过引用并入本文中。
在某些实施方案中，化合物为盐酸盐。在其它实施方案中，化合物为单盐酸盐。在其它实施方案中，为二盐酸盐。
本发明进一步提供包括至少一种如上述本文任一项实施方案中定义的化合物的组合物。
本发明还涉及药物组合物，其包括本发明的化合物与可药用助剂的混合物，以及任选的其他治疗试剂。所述助剂必须是“可接受的”，意思是与组合物的其他成分相容，且对其接受者无害。
药物组合物包括适于口服、直肠、鼻腔、局部(包括透皮、口腔和舌下)、***或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药或经由植入给药的那些。所述组合物可以通过药学领域公知的任何方法来制备。
这样的方法包括使本发明的化合物或其组合与任何助剂结合的步骤。助剂也称为辅助成分，包括本领域常规的那些，比如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂。
适于口服给药的药物组合物可以作为离散剂量单位比如丸剂、片剂、糖锭剂或胶囊剂，或作为粉剂或颗粒剂，或作为溶液或混悬液的形式存在。活性成分也可以作为团块或糊剂存在。所述组合物可以进一步加工成用于直肠给药的栓剂或灌肠剂。
本发明进一步包括与包装材料组合的如上文描述的药物组合物，包括为上文描述的用途使用所述组合物的说明书。
对于肠胃外给药，合适的组合物包括水性和非水性无菌注射液。所述组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的小瓶和安瓿瓶，并可以保存在冷冻干燥(冻干)的条件中，在使用前仅需要加入无菌的液体载体例如水。对于透皮给药，可以考虑例例如凝胶、贴剂或喷雾剂。适合于肺部给药例如通过鼻吸入的组合物或制剂包括细尘或雾，其可以利用定量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生。
给药组合物的精确剂量和方案将必然地取决于要实现的治疗或营养效果，可以随特定的配方、给药途径、给药组合物的个体对象的年龄和状况而变化。
本文使用的术语“治”或“疗法”指为了对抗疾病、障碍或病症的目的管理和照料患者。该术语旨在包括延迟疾病、障碍或病症的进展，缓解或减轻症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。要治疗的患者优选地是哺乳动物，特别是人类。
应当理解，上文列出的剂量范围仅仅是示例性的，不打算限制本发明的范围。每种活性化合物的治疗有效量可以随多种因素而变化，包括但不限于使用的化合物的活性、活性化合物在患者体内的稳定性、待缓解的病症的严重程度、所治疗患者的总重量、给药途径、活性化合物被身体吸收、分配和***的容易程度、待治疗患者的年龄和敏感性等，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。随着各种因素随时间变化，可以调节给药的数量。
对于口服递送，活性化合物可以掺入到制剂中，所述制剂包括可药用载体，比如粘合剂(例如，明胶、纤维素、西黄蓍胶)、赋形剂(例如，淀粉、乳糖)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、二氧化硅)、崩解剂(例如，藻酸盐、Primogel和玉米淀粉)，以及甜味剂或调味剂(例如，葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯和薄荷)。所述制剂可以以密封的明胶胶囊或压制片的形式口服递送。胶囊剂和片剂可以以任何常规技术来制备。胶囊剂和片剂还可以用本领域已知的各种包衣来包被，以改善胶囊剂和片剂的气味、口味、颜色和形状。另外，液体载体例如脂肪油也可以包括到胶囊剂中。
合适的口服制剂还可以是混悬液、糖浆、口香糖、糯米纸囊剂、酏剂等的形式。如果期望，还可以包括用于修饰具体形式的气味、口味、颜色和形状的常规试剂。另外，为了方便不能吞咽的患者通过肠内饲管给药，活性化合物可以溶于可接受的亲脂性植物油溶媒中，比如，橄榄油、玉米油和红花油。
活性化合物还可以以溶液或混悬液的形式，或以能在使用前转化为溶液或混悬液的冻干形式肠胃外给药。在这样的制剂中，可以使用稀释剂或可药用载体比如无菌水和生理盐水缓冲液。其他常规的溶剂、pH缓冲剂、稳定剂、抗细菌性试剂、表面活性剂和抗氧化剂都可以被包括。例如，有用组分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液、甘油、葡萄糖、不挥发油、尼泊金甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸，等。肠胃外制剂可以保存在任何常规的容器比如小瓶和安瓿瓶中。
局部给药的途径包括鼻部、口腔、粘膜、直肠或***的应用。对于局部给药，活性化合物可以配制成洗液、乳膏剂、软膏剂、凝胶、粉末、糊剂、喷雾剂、混悬液、滴剂和气雾剂。因此，一种或多种增稠剂、湿润剂和稳定剂可以被包括在制剂中。这样的试剂的实例包括但不限于聚乙二醇、山梨醇、黄原胶、矿脂、蜂蜡或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部给药的特殊形式是通过透皮贴剂递送。例如，在Brown,et al.,Ann.Rev.Med.1988,39:221-229中公开了制备透皮贴剂的方法，将其通过引用并入本文中。
用于活性化合物持续释放的皮下植入也可能是适合的给药途径。这需要手术过程将在任何适合的制剂中的活性化合物植入皮下空间中，例如，在前部腹壁下方。参见，例如，Wilson et al.,J.Clin.Psych.1984,45:242-247。水凝胶可以用作活性化合物持续释放的载体。水凝胶是本领域公知的。一般通过将高分子量生物相容的聚合物交联成网络来制备它们，其在水中溶胀形成凝胶状材料。在某些情况下，水凝胶是生物可降解的或生物可吸收的。对于本发明来说，由聚乙二醇、胶原蛋白或聚(乙醇酸-CO-L-乳酸)制成的水凝胶可能是有用的。参见，例如Phillips et al.,J.Pharmaceut.Sci.1984,73:1718-1720。
本发明进一步提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用于治疗。本发明进一步提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用作药物。
本发明提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用于抑制酪蛋白激酶(CKI)和白细胞介素-1受体-相关激酶1(IRAK1)中的至少一种。
本发明提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用于抑制酪蛋白激酶I(CKI)。
本发明提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用于抑制白细胞介素-1受体-相关激酶1(IRAK1)。
本发明提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用于诱导抗-肿瘤应答。在某些实施方案中，所述抗-肿瘤应答包括癌症免疫疗法应答。
本发明提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用于治疗与恶性病症有关的病症、症状或疾病。
在某些实施方案中，所述恶性病症为癌症。在其它实施方案中，恶性病症选自血液学恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、黑素瘤、ER阴性乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性粒性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、及头颈癌。
在某些实施方案中，所述癌症具有WT p53。
本发明提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用于治疗具有WT p53的癌症，其中所述WT p53为对于所述化合物功效而言的生物标记。在某些实施方案中，所述癌症选自多发性骨髓瘤、白血病、恶性黑色素瘤、乳腺癌、***癌、结肠直肠癌和其任意组合。
本发明进一步提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用于诱导癌症免疫疗法应答。
本发明提供如上述本文任一项实施方案中定义的化合物，用于治疗炎性和免疫相关病症，包括与其相关的病症、症状或疾病。
本发明提供一种抑制需要其的对象中酪蛋白激酶I(CKI)和白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK1)中至少一个的方法，包括向所述对象给药至少一种如上述本文任一项实施方案中定义的化合物的步骤。
本发明进一步提供一种抑制需要其的对象中酪蛋白激酶I(CKI)的方法，包括向所述对象给药至少一种如上述本文任一项实施方案中定义的化合物的步骤。
本发明提供一种抑制需要其的对象中白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK1)的方法，包括向所述对象给药至少一种如上述本文任一项实施方案中定义的化合物的步骤。
本发明进一步提供一种在需要其的对象中诱导免疫疗法应答的方法，所述方法包括向所述对象给药至少一种如上述本文任一项实施方案中定义的化合物的步骤。
本发明进一步提供一种治疗需要其的对象中炎性或免疫相关病症(包括与其相关的病症、症状或疾病)的方法，所述方法包括向所述对象给药至少一种如上述本文任一项实施方案中定义的化合物的步骤。
术语“酪蛋白激酶I”应当理解为涵盖丝氨酸/苏氨酸-选择性酶的蛋白质激酶家族，其在大部分真核细胞类型中起信号转导途径的调节剂作用。CK1同工型参与Wnt信号传导、昼夜节律、转录因子的核质穿梭、DNA修复、p53活化和DNA转录。
术语“白细胞介素-1受体相关激酶1”应当理解为涵盖由IRAK1基因编码的酶，其被发现是参与血液恶性肿瘤比如多发性骨髓瘤、MDS、白血病和淋巴瘤、乳腺癌、头颈癌、炎性和免疫相关病症等的疾病途径的NF-κB途径的重要上游调节物。
当提及所述酶的“抑制”时，应当理解为涵盖由于至少一种本发明的化合物与所述酶的直接或间接结合引起的所述酶活性的任何定性或定量降低。
术语“诱导的抗肿瘤应答”应当理解为涵盖癌性肿瘤的任何定性或定量化疗。
术语“癌症免疫疗法应答”应当理解为涵盖诱导对象自身的免疫***抗击癌细胞的任何定性或定量癌症免疫疗法。通常，免疫疗法可以归类为与主动、被动或混合型(主动和被动)，并且设计为采用以下事实：癌细胞在其表面上通常具有由对象的免疫***可以检测的分子，其被称为肿瘤相关抗原(TAA)；它们通常为蛋白或其它大分子(例如，碳水化合物)。主动免疫疗法通过靶向TAA引导免疫***攻击肿瘤细胞。被动免疫疗法增强现有抗-肿瘤响应。
当提及“炎性和免疫相关病症”应当理解为用白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂治疗的任何类型的病症(包括与其相关的病症、症状和疾病)。已经显示例如IRAK1是IL-Rs和TLR途径的不可缺少的要素，并且其可以调节细胞因子水平的异常，因此可用于治疗免疫和炎症相关病症，比如例如类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病、痛风、哮喘和癌症(Bahiaet al.,Cell.Signal.2015,27:1039-55)。
附图简述
为了更好地理解本文公开的内容和示例其可以如何实际上实施，现在将参照附图仅经由非限制性实例描述，其中：
图1显示RKO细胞中剂量-反应分析。将RKO细胞在37℃下用指定浓度的化合物或单独的溶媒(DMSO)(-)培养16小时，并且通过蛋白质印迹分析。显示β-连环蛋白及H2AX的磷酸化(γH2AX)(DNA损伤的标记物)的蛋白质印迹信号。
具体实施方式
本发明进一步提供式I'的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中:
R1和R2各自独立地为H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、C7-C16芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；或R1和R2与其连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；
R3和R4各自独立地为H、氘、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、C7-C16芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1和R3与其连接的碳和氮原子一起形成杂环基；
W、X、Y和Z各自独立地为CR5a或N，条件是当W和Z各自为N时，则X和Y中至少一个为N；或
W、X、Y和Z各自独立地为CR5a、NR5b、N、O或S；和Y为键；
每个R5a独立地为H、氘、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、C7-C16芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
每个R5b独立地为H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
R6为H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a,-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
R7和R8各自独立地为H、氘、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-C1-C8烷基、C6-C15芳基、C7-C16芳烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(＝NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为独立地为H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、C7-C16芳烷基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、C7-C16芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、C7-C16芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、C7-C16芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、C6-C15芳基、C7-C16芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在其它实施方案中，所述化合物为式II的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式VIII：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式IX:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式X：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XI：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XII：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有下述通式XIII：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XIV：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XV：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XVI：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XVIII：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XVIII：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XIX：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XX：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XXI：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在其它实施方案中，本发明的化合物具有式XXII：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方案中，Y为CR5a或N。在其它实施方案中，Y为CR5a。在进一步的实施方案中，R5a为H、氘或卤素。在其它实施方案中，R5a为H、氘、氟或氯。在其它实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，W为CR5a。在其它实施方案中，R5a为H或氘。在其它实施方案中，W为N。在其它实施方案中，X为CR5a。在其它实施方案中，R5a为H、氘或氨基。在其它实施方案中，X为N。在其它实施方案中，Z为CR5a。在其它实施方案中，R5a为H或氘。在其它实施方案中，Z为N。在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，W为CR5a。在某些实施方案中，R5a为H或氘。在某些实施方案中，W为NR5b。在某些实施方案中，R5b为H或氘。在某些实施方案中，W为N。在某些实施方案中，W为O。在某些实施方案中，W为S。在某些实施方案中，X为CR5a。在某些实施方案中，R5a为H或氘。在某些实施方案中，X为NR5b。在某些实施方案中，R5b为H或氘。在某些实施方案中，X为N。在某些实施方案中，X为O。在某些实施方案中，X为S。在某些实施方案中，Z为CR5a。在某些实施方案中，Z为NR5b。在某些实施方案中，Z为N。在某些实施方案中，Z为O。在某些实施方案中，Z为S。在某些实施方案中，R1为H、氘、任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-C8烷基、-C(O)R1a或-C(O)OR1a。在其它实施方案中，R1为H。在其它实施方案中，R2为H、氘、任选地被一个或多个取代基Q取代的C1-C8烷基、-C(O)R1a或-C(O)OR1a。在其它实施方案中，R2为H。在其它实施方案中，R3为H。在其它实施方案中，R4为H。在其它实施方案中，R6为H、氘、C1-C8烷基、C5-C10环烷基或杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基各自独立任选地被一个或多个取代基Q取代。在其它实施方案中，R6为C1-C8烷基、C5-C10环烷基或4-6元杂环基；其各自独立任选地被一个或多个取代基Q取代。在其它实施方案中，R6为C1-C8烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在其它实施方案中，R6为甲基。在其它实施方案中，R7为(i)H或氘；或(ii)C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C8烷基、C6-C15芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立任选地被一个或多个取代基Q取代。在其它实施方案中，R7为C1-C8烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在其它实施方案中，R7为任选地被一个或多个C3-C7环烷基、C6-C15芳基、杂芳基和杂环基取代的C1-C8烷基。在其它实施方案中，R7为C3-C7环烷基-C1-C8烷基。在其它实施方案中，R7为环丙基甲基。在其它实施方案中，R8为H。
在其它实施方案中，本发明的化合物选自：
及其对映异构体、对映异构体的混合物、和同位素变体；及其可药用盐、溶剂化物、水合物和前药。
实施例1：5-(环丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1)的合成
步骤1：环丙基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(1-2)：在-78℃下，向化合物N-甲基吡唑(1-1,8.00g,97.44mmol,1.00eq)在THF(160mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，46.77mL,1.20eq)。在-78℃下1小时之后，滴加环丙烷甲醛(8.20g,116.93mmol,1.20eq)在THF(80mL)中的溶液。在20℃下，搅拌得到的混合物16小时，倾倒入NH4Cl水溶液(300mL)中，并搅拌10分钟。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈无色油状物的化合物1-2(12.00g，78.85mmol，产率80.9％，纯度100％)。LCMS:RT＝0.118min,m/z 153.1[M+H]+。
步骤2：5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1-3)：在40℃下，搅拌化合物1-2(9.00g,59.14mmol,1.00eq)、TFA(40.46g,354.84mmol,26.27mL,6.00eq)和Et3SiH(41.26g,354.84mmol,56.52mL,6.00eq)在DCM(900mL)中的混合物36小时。用NaHCO3水溶液将该混合物调节至pH＝8，并分离。浓缩有机层，并通过制备HPLC(碱性条件)纯化，得到呈深褐色油状物的化合物1-3(2.10g，15.42mmol，产率26.1％)。LCMS:RT＝0.565min,m/z 137.1[M+H]+。
步骤3：4-溴-5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1-4):在0℃下，向化合物1-3(2.10g,15.42mmol,1.00eq)在DCM(21mL)中的溶液中加入NBS(3.02g,16.96mmol,1.10eq)。在20℃下，搅拌该混合物2小时，浓缩，并通过柱色谱(SiO2)纯化，得到呈黄色油壮物的化合物1-4(3.00g，13.95mmol，产率90.5％)。LCMS:RT＝0.784min,m/z 217.1[M+H]+1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39(s,1H),3.87(s,3H),2.65-2.63(d,J＝8.8Hz,2H),0.98-0.94(m,1H),0.55-0.51(m,2H),0.29-0.25(m,2H)。
步骤4：5-(环丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1)：在-78℃下，向化合物1-4(3.00g,13.95mmol,1.00eq)在THF(60mL)中的n-BuLi(2M,10.46mL,1.50eq)。在30分钟之后，加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.19g,27.90mmol,2.00eq)在THF(6mL)中的溶液。使得到的混合物温热至20℃，并搅拌0.5小时，用饱和的NH4Cl(50mL)稀释，并用EA(100mL)萃取。将有机层浓缩，并通过柱色谱(SiO2)纯化，得到呈无色油状物的化合物1(3.30g,11.40mmol,产率81.7％,纯度90.5％)。LCMS:RT＝0.801min,m/z 263.2[M+H]+1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.67(s,1H),3.85(s,3H),2.82-2.81(d,J＝6.8Hz,2H),1.30(s,12H),0.92-0.90(m,1H),0.45-0.42(m,2H),0.29-0.27(m,2H)。
实施例2：(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(A104)的合成
步骤1：2,5-二氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(104-2)：向2,5-二氯-4-碘吡啶(104-1,523.13mg,1.91mmol,1.00eq)和化合物1(500.8mg,1.91mmol,1.0eq)在DME(10mL)中的混合物中加入Na2CO3(2M,2.87mL,3.00eq)和双(二叔丁基l(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(67.62mg,95.50μmol,67.62μL,0.05eq)。在80℃下，在氮气下，搅拌得到的混合物2小时，冷却至室温，浓缩，并通过柱色谱纯化，得到呈黄色油状物的104-2(200mg,659.3μmol,产率34.5％，纯度93.0％)。LCMS:RT＝0.825min,m/z282.0[M+H]+。
步骤2：(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(A104)：向104-2(180.00mg,637.91μmol,1.00e q)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(145.69mg,1.28mmol,2.00eq)在二噁烷(2.70mL)的混合物中加入t-BuONa(2M,956.87μL,3.00eq)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(32.69mg,63.79μmol,0.10eq)。在90℃下，在氮气下，搅拌该混合物12小时，冷却至室温，过滤，浓缩，并通过制备HPLC纯化，得到呈白色固体的A104(50mg,125.4μmol,产率19.7％，99.4％99.4％，HCl)。LCMS:RT＝2.309min,m/z 360.1[M+H]+1H NMR(MeOD,400MHz):δ8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.06(s,1H),3.99(s,3H),3.79-3.73(m,1H),3.23-3.20(m,1H),2.80-2.78(d,J＝6.8Hz,1H),2.22-2.14(m,4H),1.68-1.55(m,4H),0.93-0.90(m,1H),0.51-0.47(m,2H),0.14-0.12(m,2H)。
实施例3：(1r,4r)-N1-(6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺的合成(A105)
步骤1：2-氯-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(105-2)：向2,6-二氯吡啶(562mg,3.81mmol,1.00eq)和化合物1(1.00g,3.81mmol,1.0eq)在DME(20mL)中的溶液中加入Na2CO3(2M,5.72mL,3.00eq)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(134.89mg,190.5umol,134.89uL,0.05eq).。在80℃下，搅拌该混合物2小时，冷却至室温，浓缩，并通过柱色谱纯化，得到呈黄色油状物的105-2(500mg,1.32mmol,产率34.6％，纯度74.5％)。LCMS:RT＝0.835min,m/z 248.1[M+H]+。
步骤2：(1r,4r)-N1-(6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(A105)：向105-2(400.00mg,1.61mmol,1.00eq)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(275.77mg,2.42mmol,1.50eq)在二噁烷(8mL)中的溶液中加入叔BuONa(2M,2.42mL,3.00eq)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(82.50mg,161.00μmol,0.10eq)。在90℃下，搅拌该混合物12小时，冷却至室温，并过滤。浓缩滤液，并通过制备HPLC纯化，得到呈黄色油状物的A105(120mg,331.25μmol,产率20.6％,纯度99.9％,d,HCl)。LCMS:RT＝2.164min,m/z 326.2[M+H]+1HNMR(MeOD,400MHz):δ8.01-7.97(m,2H),7.10-7.08(d,J＝9.2Hz,1H),6.96-6.94(d,J＝7.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.79-3.77(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.92-2.91(d,J＝6.4Hz,1H),2.21-2.13(m,4H),1.68-1.55(m,4H),0.95-0.93(m,1H),0.52-0.48(m,2H),0.18-0.16(m,2H)。
实施例4：(1r,4r)-N1-(6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)环己烷-1,4-二胺的合成(A106)
步骤1：4-氯-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(106-2)：向4,6-二氯嘧啶(284.5mg,1.91mmol,1.00eq)和化合物1(500.0mg,1.91mmol,1.00eq)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入Na2CO3(2M,5.73mL,6.00eq)和Pd(PPh3)4(110.4mg,95.5umol,0.05eq)。在90℃下，在氮气下，搅拌该混合物2小时，冷却至室温，浓缩，并通过柱色谱纯化，得到呈无色油状物的106-2(200.00mg,562.9μmol,产率29.5％，纯度70％)。LCMS:RT＝0.784min,m/z 249.0[M+H]+。
步骤2：(1r,4r)-N1-(6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)环己烷-1,4-二胺(A106)：向化合物106-2(180.0mg,723.73μmol,1.00eq)在BuOH(1.8mL)中的溶液中加入(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(165.3mg,1.45mmol,2.00eq)和DIEA(374.1mg,505.59μL,4.00eq)。在120℃下，搅拌该混合物16小时，冷却至室温，并过滤。浓缩滤液，并通过制备纯化，得到呈黄色固体的A106(30.00mg,82.67μmol,产率11.4％,纯度100％,HCl)。LCMS:RT＝1.231min,m/z 327.2[M+H]+1HNMR(MeOD,400MHz):δ8.62(s,1H),7.88(s,1H),6.78(s,1H),4.20-4.15(m,1H),3.94(s,3H),3.21-3.17(m,1H),2.20-2.14(m,4H),1.61-1.53(m,4H),1.02-1.00(m,1H),0.59-0.54(m,2H),0.26-0.22(m,2H)。
实施例5：N4-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(A107)的合成
步骤1：4-氯-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(107-2)：向4,6-二氯嘧啶-2-胺(313.22mg，1.91mmol，1.00eq)和化合物1(500.00mg，1.91mmol，1.00eq)在二噁烷(1.0mL)中的溶液中加入Na2CO3(2M,5.73mL,6.00eq)和Pd(PPh3)4(110.36mg,95.50μmol,0.05eq)。在90℃下，在氮气下，搅拌该混合物2小时，冷却至室温，浓缩，并通过柱色谱纯化，得到呈黄色固体的107-2(220.00mg，458.8μmol，产率24.0％，纯度55％)。LCMS:RT＝0.724min,m/z 264.0[M+H]+。
步骤2：N4-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(A107)：向化合物5-2(180.0mg,682.52μmol,1.00eq)在BuOH(1.8mL)中的溶液中加入(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(155.87mg,1.37mmol,2.00eq)和DIEA(352.84mg,476.80μL,4.00eq)。在120℃下，搅拌该混合物16小时，冷却至室温，并过滤。浓缩滤液，并通过制备-HPLC纯化，得到呈黄色固体的A107(40.00mg,93.86μmol,产率13.7％,纯度97.2％,2HCl)。LCMS:RT＝2.140min,m/z 342.2[M+H]+1HNMR(MeOD,400MHz)δ7.81(s,1H),6.14(s,1H),4.07-4.02(m,1H),3.92(s,3H),3.19-3.13(m,1H),2.92-2.90(d,J＝6.00Hz,2H),2.19-2.12(m,4H),1.60-1.45(m,4H),1.00-0.99(m,1H),0.56-0.53(m,2H),0.24-0.20(m,2H)。
实施例6：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-醇(A108)的合成
步骤1：4-氯-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(11)：在氮气下，向化合物1(1.00g,3.81mmol,1.0eq)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入化合物10(743mg,3.81mmol,1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(139.39mg,190μmol,0.05eq)和Na2CO3(2M,3.81mL,2.0eq)。在100℃下，在氮气下，搅拌得到的混合物16小时。过滤该混合物，浓缩滤液，并通过硅胶柱纯化(PE:EA＝4:1,Rf＝0.4)，得到化合物11(600mg,1.49mmol,产率39％，纯度73％)。LCMS:RT＝0.894min,m/z 295.0[M+H]+。
步骤2：4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(12):在0℃下，向PMB-OH(327mg,2.36mmol,294μL,1.2eq)在DMF(6mL)中的溶液中加入NaH(102mg,2.56mmol,60％purity,1.3eq)。在搅拌1小时之后，在0℃下，滴加化合物11(580mg,1.97mmol,1.0eq)。在20℃下，搅拌得到的混合物15小时。用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应，并用EA(50mL×2)萃取。浓缩有机层，并通过硅胶柱(PE:EA＝10:1～5:1)纯化，得到化合物12(140mg,236μmol,产率12％，纯度67％)。LCMS:RT＝0.984min,m/z397.0[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.81(s,1H),7.40-7.38(d,J＝2.4Hz,2H),7.30(m,1H),6.93-6.91(m,3H),6.55(s,1H),5.36(s,2H),4.63(s,1H),3.88(s,3H),3.82(s,5H),3.19-3.18(d,J＝6.00Hz,2H),2.60(s,3H),1.09-1.04(m,1H),0.50-0.45(m,2H),0.28-0.25(m,2H)。
步骤3：4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(13):在0℃下，向化合物12(130mg,328μmol,1.0eq)在DCM(2.6mL)中的溶液中加入m-CPBA(177mg,820μmol,纯度80％,2.5eq)。在15℃下，搅拌该混合物2小时。将混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(10mL×2)萃取。用NaHCO3水溶液(10mL)洗涤有机层。浓缩有机层，并通过制备TLC(PE:EA＝1:1,Rf＝0.4)纯化，得到化合物13(80mg,170μmol,产率52％，纯度91％)。LCMS:RT＝0.856min,m/z 429.0[M+H]+。
步骤4：(1r,4r)-N1-(4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(14)：向化合物13(80mg,187μmol,1.0eq)在二噁烷(1.2ml)中的溶液中加入反式-环己烷-1,4-二胺(85mg,747μmol,4.0eq)。在120℃下，用微波搅拌该混合物2小时。过滤该混合物，并浓缩，得到化合物14(100mg，粗物质)，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。LCMS:RT＝0.761min,m/z 463.3[M+H]+。
步骤5：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-醇(A108):在15℃下，搅拌化合物14(100mg,216μmol,1.0eq)在TFA(2mL)中的混合物2小时。浓缩该混合物，并通过制备HPLC纯化，得到化合物A108(20mg,57μmol,产率26％，纯度98％)。LCMS:RT＝2.668min,m/z 343.2[M+H]+；1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.92(s,1H),3.92(s,4H),3.18-3.17(m,1H),3.00(s,2H),2.23-2.14(m,4H),1.59-1.55(m,4H),1.03(s,1H),0.58-0.53(m,2H),0.27-0.23(m,2H)。
实施例7：(1r,4r)-N1-(5-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)环己烷-1,4-二胺(A110)的合成
步骤1：(叔丁氧基羰基)-(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(110-2):向(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.79mmol,1.0eq)在THF(20mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.39g,1.79mmol,1.0eq)和DMAP(0.1g,0.9mmol0.5eq)。在60℃下，搅拌得到的混合物30分钟，冷却至室温，用H2O(25mL)稀释，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩，并通过制备-TLC纯化，得到化合物110-2(0.35g,0.92mmol,产率55％)。LCMS:RT＝0.944min,m/z 379.0[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.40(s,1H),1.54(s,18H)。
步骤2：N,N-双(叔丁氧基羰基)-5-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺(110-3)：在N2下，向化合物110-2(100mg,0.26mmol,1.0eq)在甲苯(10mL)中的溶液中加入化合物1(69mg,0.26mmol,1.0eq)和K2CO3(109mg,0.79mmol,3.0eq)，接着在N2下，加入Pd(PPh3)4(3.5mg,2.64μmmol,0.01eq)。在110℃下，加热该反应2小时，并冷却至室温。将混合物倾倒入水(25mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过制备TLC纯化，得到化合物110-3(10mg，30μmol,产率11％)。LCMS:RT＝0.922min,m/z 435.3[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(m,1H),7.12(m,1H),3.75(s,3H),2.65-2.63(m,2H),1.34(s,18H),0.82-0.80(m,1H),0.37-0.35(m,2H),0.03-0.00(m,2H)。
步骤3：5-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-胺(110-4):在室温下，搅拌化合物110-3和HCl的混合物1小时，然后浓缩，得到化合物110-4。
步骤4：(4-((5-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(110-5):向化合物110-4(1.0eq)和(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0eq)在DCM中的混合物中加入AcOH(1.0eq)和NaBH(OAc)3(2.0eq)。在20℃下，搅拌得到的混合物2小时，然后用H2O淬灭，并进行后处理(worked up)，得到化合物110-5。
步骤5：N1-(5-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)环己烷-1,4-二胺(110-6)：在0℃下，向化合物108-5(1.0eq)在DCM中的溶液中加入TFA。在20℃下，搅拌得到的混合物，然后进行后处理。得到化合物110-6，用HPLC进一步纯化，得到化合物A110。
实施例8：在RKO细胞中的剂量-反应化合物筛选
在37℃下，用每种化合物的连续稀释液(在DMSO中的浓度范围为0.167 1.5μM或0.11-1μM)培养RKO结肠直肠细胞16小时。用PBS洗涤细胞，并用包含蛋白酶抑制剂混合物(1/200；Calbiochem.)和磷酸酶抑制剂(20mM对-硝基苯基磷酸酯(PNPP)、20mMβ-磷酸甘油和300nM冈田酸)的冰冷的蛋白质裂解缓冲液培养细胞颗粒。利用标准技术进行蛋白质印迹(WB)分析。将印迹与抗体检测β-连环蛋白(1/2,500；BD转导)、p53(DO-1&1801杂交瘤混合物；来自各自上清液1:20的稀释物)、CKIα(C-19；1/1,000；Santa Cruz Biotechnology)和磷酸-组蛋白H2AX(S139；1/1,000；Millipore)培养。二级抗体为HRP-连接的山羊抗-小鼠、山羊抗-兔子和兔子抗-山羊抗体(全部为1/10,000；Jackson)。使用ECL(GE Healthcare)显影印迹。信号强度相当于β-连环蛋和p53稳定化化及H2AX的磷酸化(γH2AX-DNA损伤标记物)-CKIα抑制的指示物(Elyada et al.,Nature 1991)，其通过ImageJ软件分析。相对信号强度描绘在表1(也参见图1)中，其中值1对应于伪(DMSO)-处理的细胞信号。
表1-本发明的化合物的活性
Claims (46)
1.具有式(I)的化合物、或其立体异构体或盐：
其中：
R1和R2各自独立地选自H；和直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C1-C5烷氧基，直链或支链C1-C5酰基，C5-C15芳基和C3-C7杂芳基，各自任选地被卤素、羟基、酯、醚、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基和酰胺中的至少一个取代；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的、不饱和的或芳族的环，其可以任选地包括N、O、NH、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一个取代；
R3和R4各自独立地选自H和任选地被卤素、羟基、烷氧基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、酯和酰胺中的至少一个取代的直链或支链C1-C8烷基；或
R1或R2与R3以及它们各自连接的碳原子和氮原子一起形成4-7元饱和的、不饱和的或芳族的环，其可以任选地包括N、NH、O、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、羰基和卤素中的至少一个取代；
W、X、Y和Z各自选自CH、CR5、CR5c、NH、N和S；条件是W、X、Y和Z中至少一个选自NH、N和S；和条件是当W为N且Z为N时，则X为CR5c；
n为选自0和1的整数；
R5选自OH、NH2和卤素；R5c选自OH和NH2；
R8选自H和卤素；和直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C2-C8烯基和直链或支链C2-C8炔基，各自任选地被至少一个卤素取代；
R6选自直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C2-C8烯基、直链或支链C2-C8炔基、C5-C10环烷基和饱和的或不饱和的4-6元杂环，各自任选地被直链或支链C1-C8烷基、C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤中的至少一个取代；
R7选自直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C2-C8烯基、和直链或支链C2-C8炔基，各自独立地被C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤中的至少一个取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H和任选地被卤素、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、酯、醚和酰胺中的至少一个取代的直链或支链C1-C8烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H和任选地被卤素、羟基、酯和酰胺中的至少一个取代的直链或支链C1-C5烷氧基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H和任选地被卤素、羟基、酯、醚和酰胺中的至少一个取代的C1-C5酰基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H和任选地被卤素、羟基、酯、醚和酰胺中的至少一个取代的C5-C15芳基。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为H。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3和R4为H。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R5为卤素。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R5为NH2。
10.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R5为OH。
11.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R8选自H、Cl和直链或支链C1-C4烷基。
12.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R8为H。
13.权利要求前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2中至少一个为H。
14.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6选自直链或支链C1-C8烷基、C5-C10环烷基，和饱和的或不饱和的4-6元杂环；和R7选自直链或支链C1-C8烷基，被下述中的至少一个取代：C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤。
15.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6选自直链或支链C1-C8烷基、C5-C10环烷基和4-6元饱和的杂环。
16.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R7为被C3-C7环烷基和羟基中的至少一个取代的直链或支链C1-C8烷基。
17.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6选自直链支链C1-C8烷基、饱和的和不饱和的或芳族4-6元杂环，各自任选地被直链或支链C1-C8烷基、C3-C7环烷基、卤素、羟基和CF3中的至少一个取代。
18.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R7为被至少一个C3-C7环烷基取代的直链或支链C1-C8烷基。
19.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的环，其任选地包括N、O、NH、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、羟基、卤素和氰基中的至少一个取代。
20.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的环。
21.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成包括N和O中至少一个的4-7元饱和的环。
22.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地包括N和O中至少一个的4-7元芳族环。
23.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3和R4为H。
24.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1或R2与R3和它们连接的碳和氮原子一起形成4-7元饱和的环，其任选地包括N、NH、O、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、羟基、羰基和卤素中的至少一个取代。
25.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1或R2与R3和它们连接的碳和氮原子一起形成包括NH、O和C＝O中的至少一个的4-7元饱和的环。
26.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中n为1。
27.根据权利要求1至25中任一项的化合物，其中n为0。
28.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中W、X、Y和Z之一为N。
29.根据权利要求1至27中任一项的化合物，其中W、X、Y和Z中两个为N。
30.根据权利要求27的化合物，其中W、X、Y和Z中两个独立地选自NH、N和S。
31.根据前述权利要求中任一项的化合物，选自下述，其中R1-R8为如上述本文定义的：
32.根据前述权利要求中任一项的化合物，选自下述：
33.药物组合物，包括至少一种根据权利要求1至32中任一项的化合物。
34.一种抑制需要其的对象中酪蛋白激酶I(CKI)和白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK1)中至少一个的方法，包括向所述对象给药至少一种根据权利要求1至32中任一项的化合物。
35.一种抑制需要其的对象中酪蛋白激酶I(CKI)的方法，包括向所述对象给药至少一种根据权利要求1至32中任一项的化合物。
36.一种抑制需要其的对象中白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK1)中至少一个的方法，包括向所述对象给药至少一种根据权利要求1至32中任一项的化合物。
37.一种治疗需要其的对象中与恶性病症相关的病症、症状或疾病的方法，包括向所述对象给药少一种根据权利要求1至32中任一项的化合物。
38.根据权利要求37的方法，其中所述恶性病症为癌症。
39.根据权利要求38的方法，其中所述癌症具有WT p53。
40.根据权利要求39的方法，其中所述WT p53为化合物功效的生物标记。
41.根据权利要求38的方法，其中所述癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌、***癌和结肠直肠癌。
42.根据权利要求37的方法，其中所述恶性病症选自血液学恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、黑素瘤、ER阴性乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性粒性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和头颈癌。
43.根据权利要求34至42中任一项的方法，进一步包括在所述对象中诱导癌症免疫疗法应答。
44.一种诱导需要其的对象中免疫疗法应答的方法，包括向所述对象给药少一种根据权利要求1至32中任一项的化合物。
45.一种治疗需要其的对象中炎性和免疫相关病症的方法，包括向所述对象给药至少一种根据权利要求1至32中任一项的化合物。
46.具有式(I)的化合物、或其立体异构体或盐：
其中：
R1和R2各自独立地选自H；和直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C1-C5烷氧基，直链或支链C1-C5酰基，C5-C15芳基和C3-C7杂芳基，各自任选地被卤素、羟基、酯、醚、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基和酰胺中的至少一个取代；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和的、不饱和的或芳族的环，其可以任选地包括N、O、NH、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一个取代；
R3和R4各自独立地选自H和任选地被卤素、羟基、烷氧基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、酯和酰胺中的至少一个取代的直链或支链C1-C8烷基；或
R1或R2与R3以及它们各自连接的碳原子和氮原子一起形成4-7元饱和的、不饱和的或芳族环，其可以任选地包括N、NH、O、C＝N、C＝O和SO2中的至少一个，并且可以任选地被直链或支链C1-C5烷基、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、羟基、羰基和卤素中的至少一个取代；
W、X、Y和Z各自独立地选自CH、CR5、NH、N和S；条件是W、X、Y和Z中至少一个选自NH、N和S；条件是和当W为N且Z为N时，则R8不是H；
n为选自0和1的整数；
R5选自OH、NH2和卤素；
R8选自H和卤素；和直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C2-C8烯基和直链或支链C2-C8炔基，各自任选地被至少一个卤素取代；
R6选自直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C2-C8烯基、直链或支链C2-C8炔基、C5-C10环烷基和饱和的或不饱和的4-6元杂环；各自任选地被直链或支链C1-C8烷基、C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤中的至少一个取代；和
R7选自直链或支链C1-C8烷基，直链或支链C2-C8烯基，和直链或支链C2-C8炔基；各自独立地被C3-C7环烷基、4-6元杂环、C5-C15芳基、C3-C7杂芳基、卤素、羟基和C1-C5烷基卤中的至少一个取代。
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