CN110448721B - 一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶及其制备方法和应用，先将多巴胺接枝到明胶主链上生成明胶接枝多巴胺GT‑DA；利用多巴胺在碱性条件下的自聚合在CNT表面制备聚多巴胺涂层，得到CNT‑PDA；将GT‑DA和CS配成GT‑DA/CS溶液，将CNT‑PDA配成CNT‑PDA分散液；在引发剂作用下，通过GT‑DA/CS溶液和CNT‑PDA分散液中的多巴胺的自聚合，得到抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶。本发明将多巴胺接枝到明胶主链上所制备的水凝胶拥有良好的抗氧化性能，本发明的水凝胶还具有良好的生物相容性、黏附、止血、光热抗菌、药物缓释等特性。

Description

一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶及其制备 方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
受损组织的再生是重建组织完整性和恢复组织正常功能的最基本要求。众所周知，感染是伤口愈合的主要障碍之一，并且已经成为重症患者死亡原因中不断增长的一个因素。感染的治疗给医疗***甚至整个社会带来了巨大的负担，目前，临床上应对感染的主要策略仍然是使用抗生素。因此，研发出不仅能够有效且准确地将抗生素递送到伤口部位，而且还可以调控伤口愈合的活性因子的释放的抗菌药物递送***依然充满挑战。为了找到不仅可以避免伤口感染，而且对于伤口修复过程具有促进作用的伤口敷料，目前已经开发出许多具有持续药物释放性能的现代伤口敷料，如半透膜、薄透泡沫、水状胶体和水凝胶等。其中，得益于优异的亲水性，水凝胶可以通过吸收伤口渗出物和保持伤口环境的湿润达到降低感染风险的效果，展现出了改善受损组织修复的良好潜力。
作为蛋白质衍生物的明胶(GT)，由于其非免疫原性，细胞粘附行为和凝血特性，已与大量合成或天然大分子组合被用于制造伤口敷料。但是，基于明胶的水凝胶也存在一定的缺陷。例如：机械强度弱、降解速度快等。
在伤口修复过程中过量的活性氧(ROS)通常会通过改变或降解ECM蛋白，破坏真皮成纤维细胞和降低角质形成细胞的功能等影响修复效果。
研究人员发现人体具有内源性生物电***。完整的人体皮肤表面比深层皮肤携带更多的负电荷。然而，当皮肤出现缺陷或伤口时，表皮较深处的细胞和伤口处细胞带正电。伤口处正电荷和周围完整皮肤的负电荷组合产生了皮肤电池。当伤口组织被润湿时，这种生物电流有利于伤口愈合。导电材料在伤口愈合中的促进作用也已在此前的研究中得到证实。
由于优异的机械，热学和电子特性，碳纳米管(CNTs)在过去几十年中引领了纳米技术的研究热潮。然而，单个CNT之间的强疏水相互作用使得未修饰的CNT难以分散在水中。从而限制了其在导电生物支架合成中的应用。
发明内容
为了克服上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶及其制备方法和应用；该方法原料来源广泛、制备工艺简单、制备成本低廉；经该方法制得的水凝胶敷料具有良好的生物相容性、粘附性、止血性、机械性能、导电性、抗氧化性、抗菌性能以及促进感染伤口修复的效果，能够应用于皮肤损伤治疗领域。
本发明制备方法通过以下技术方案来实现：
包括以下步骤：
(1)将多巴胺接枝到明胶主链上生成明胶接枝多巴胺GT-DA；
(2)利用多巴胺在碱性条件下的自聚合在CNT表面制备聚多巴胺涂层，得到CNT-PDA；
(3)将GT-DA和CS配成GT-DA/CS溶液，将CNT-PDA配成CNT-PDA分散液；在引发剂作用下，通过GT-DA/CS溶液和CNT-PDA分散液中的多巴胺的自聚合，得到抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶。
进一步地，步骤(1)中，明胶接枝多巴胺的制备步骤包括：
(1A)将明胶溶解于缓冲溶液中，50～60℃搅拌使其充分溶解得到明胶溶液，其中明胶的质量浓度为3～6％；
(1B)向步骤(1A)所得明胶溶液中加入盐酸多巴胺，室温搅拌溶解得到混合液，混合液中盐酸多巴胺的浓度为44～88mg/mL；
(1C)在步骤(1B)所得混合液中加入EDC和NHS，得到反应液，反应液在30～50℃持续搅拌反应6～18小时，反应液中EDC和NHS的浓度分别为44～89mg/mL和27～54mg/mL；
(1D)待步骤(1C)反应结束后，将所得溶液透析后冻干，得到明胶接枝多巴胺。
进一步地，步骤(1A)中，缓冲液是磷酸盐缓冲液或2-吗啉代乙磺酸缓冲液，缓冲液的pH值在5～6；步骤(1D)中，采用去离子水透析48～72小时；通过盐酸和氢氧化钠水溶液调节步骤(1C)的反应液和步骤(1D)的去离子水的pH值始终在5～6。
进一步地，步骤(2)中，CNT-PDA的具体制备步骤包括：
(2A)将CNT分散在缓冲溶液中，得到浓度为0.5～2mg/mL的CNT分散液；
(2B)将盐酸多巴胺加入步骤(2A)的CNT分散液中，得到反应液，反应液在室温搅拌12～48小时，反应液中盐酸多巴胺的浓度为0.5～2mg/mL；
(2C)步骤(2B)反应结束的反应液经过后处理，得到CNT-PDA。
进一步地，步骤(2A)的CNT分散在Tris缓冲溶液中，并于0～4℃超声0.5～2h，Tris缓冲液的pH为8～9；步骤(2C)的后处理是先在5000～10000rpm离心5～20分钟，弃上清液，用蒸馏水和乙醇各洗涤三次，30～60℃干燥24～72小时。
进一步地，步骤(3)中，制备抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的具体制备步骤包括：
(3A)将GT-DA/CS溶解在缓冲液中，配制成质量浓度为5～20％的GT-DA/CS溶液；
(3B)将CNT-PDA分散在缓冲液中，配制成质量浓度在1％～4％的CNT-PDA分散液；
(3C)按每1mL CNT-PDA分散液加入到7.5mLGT-DA/CS溶液中的比例将两者混匀，加入0.25～0.65mol引发剂，反应得到抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶；步骤(3C)中反应10～200s。
进一步地，步骤(3A)和步骤(3B)中，缓冲液均为PBS；CS在GT-DA/CS中的质量占比为5％～10％。
进一步地，其特征在于，引发剂包括浓度为0.1～0.3mol/mL的H2O2和浓度为0.2～0.5mg/mL辣根过氧化物酶，每1mLCNT-PDA分散液对应加入0.5mL H2O2和1mL辣根过氧化物酶。
如上所述的制备方法制得的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶。
如上所述的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶在制备伤口敷料中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明公开的制备方法，以蛋白质衍生物明胶(GT)作为基础，通过化学接枝多巴胺到主链上赋予其组织粘附性能以及抗氧化能力；将壳聚糖(CS)加入到水凝胶体系中改善水凝胶的机械性能并弥补其降解快的缺点；将CNT引入水凝胶体系赋予其导电性；同时利用多巴胺在碱性条件下的自聚合在CNT表面进行聚多巴胺涂层，增强其水溶性、导电性和生物相容性。
进一步地，本发明以H2O2/HRP作为催化体系，不仅降低了传统氧化法带来的生物安全性问题，而且使产物具有与传统化学方法相似或相对更好的机械性能。
经本发明方法制得的水凝胶具有以下优点：
(1)将多巴胺接枝到明胶主链上所制备的水凝胶拥有良好的抗氧化性能。
(2)基于壳聚糖本身的止血性能，将其引入水凝胶，不仅增加了水凝胶的止血性能，也提高了其机械性能，改善了其降解快的不足。
(3)由于多巴胺或聚多巴胺基团与损伤组织的物理结合和化学交联，在GT中加入邻苯二酚基团(来源于多巴胺)也会增强基于GT-DA/CS水凝胶的生物黏附性能。此外，良好的粘附性能也能使水凝胶迅速密封伤口，从而达到良好的止血效果。
(4)在水凝胶中引入CNT，增加了水凝胶的导电性，从而有助于促进伤口修复的过程。
(5)利用多巴胺在碱性溶液中会自聚合在CNT表面形成一层聚多巴胺(PDA)涂层，避免了传统氧化改性CNT策略带来的缺点。增强了CNT水溶性、导电性和生物相容性。
实验结果表明：可以通过改变水凝胶中CNT-PDA的含量来调节本发明所制备的水凝胶的孔隙率、流变性、机械性能、导电性、溶胀性和降解性等。实验结果验证了CNT-PDA赋予水凝胶的广谱光热抗菌活性，多巴胺赋予水凝胶的组织粘附、止血以及抗氧化等性能。此外，包封了多西环素的水凝胶的药物释放和抑菌圈实验表明，该水凝胶具有持续的药物释放特性和良好的抗菌性能。溶血实验和L929细胞共培养实验证实其具有良好的体外生物相容性。组织学结果：胶原代谢、肉芽组织厚度、表皮再生、毛囊和血管再生以及TGF-β和CD31免疫荧光染色结果证实了水凝胶良好的促进感染皮肤伤口愈合的作用。因此，该系列多功能水凝胶敷料在促进感染性皮肤伤口愈合领域有着良好的应用前景。
附图说明
图1(a)是水凝胶的溶胀曲线图；图1(b)是水凝胶的降解曲线图；图1(c)是水凝胶溶胀前和溶胀后的SEM图像，比例尺：50μm；图1(d)是水凝胶的流变特性图。
图2(a)是不同水凝胶的生物粘附性能；图2(b)是GT-DA/CS/CNT2水凝胶的止血能力；图2(c)是水凝胶的电导率；图2(d)是不同浓度的GT-DA/CS/CNT2水凝胶的DPPH清除率；图2(e)是多西环素释放曲线。
图3(a)是光强度为1.0W/cm2时水凝胶的ΔT-NIR光照时间图；图3(b)是NIR光照增强的水凝胶对金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性；图3(c)是其对大肠杆菌的体外抗菌活性；图3(d)是体内金黄色葡萄球菌的抗菌活性试验的细菌存活率；
图4(a)是细胞相容性评估，*P<0.05；图4(b)是溶血率的定量数据。
图5(a)是TegadermTM薄膜，GT-DA/CS/CNT0，GT-DA/CS/CNT2和GT-DA/CS/CNT2/Doxy水凝胶在3天，7天和14天的伤口愈合情况统计图。*P<0.05；图5(b)是新生皮肤组织中的羟脯氨酸含量。*P<0.05；图5(c)是第7天不同组的肉芽组织厚度；图5(d)是7天后伤口处再生的表皮厚度；图5(e)是7天和14天后血管再生情况统计；图5(f)是14天后毛囊的相对数量统计。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细说明。
本发明抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的制备包括以下步骤：
(1)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的作用下将多巴胺接枝到明胶主链上生成明胶接枝多巴胺(GT-DA)；
明胶接枝多巴胺的制备步骤包括：
(1A)将明胶溶解于缓冲溶液中，50～60℃搅拌10～30min使其充分溶解，其中明胶的浓度为3～6wt％，缓冲液可以是磷酸盐缓冲液(PBS)和2-吗啉代乙磺酸(MES)缓冲液中的任意一种，缓冲液的pH在5～6；
(1B)向步骤(1A)所得溶液中加入盐酸多巴胺，室温搅拌10～30min，使其充分溶解，其中盐酸多巴胺的浓度为44～88mg/mL；
(1C)在步骤(1B)所得溶液中加入EDC和NHS，30～50℃持续搅拌6～18小时，其中EDC和NHS的浓度分别为44～89mg/mL和27～54mg/mL；加入EDC和NHS后，应使用盐酸(1M)和氢氧化钠水溶液(1M)维持反应pH在5～6。
(1D)待步骤(1C)结束后，将所得溶液透析48～72小时，冻干，即得到明胶枝接多巴胺(GT-DA)。透析时去离子水的pH应使用盐酸(1M)和氢氧化钠水溶液(1M)保持在5～6。
(2)利用多巴胺在碱性条件下的自聚合制备聚多巴胺(PDA)涂层的CNT(CNT-PDA)；
合成具有PDA涂层的功能性CNT的具体制备步骤包括：
(2A)将CNT分散在Tris缓冲溶液中并于0-4℃超声0.5～2h，其中CNT的浓度为0.5～2mg/mL，Tris缓冲液的pH为8～9；
(2B)将盐酸多巴胺加入步骤(2A)的溶液中，室温搅拌12～48小时，其中盐酸多巴胺的浓度为0.5～2mg/mL；
(2C)将步骤(2B)所得溶液5000～10000rpm离心5～20分钟，弃上清，用蒸馏水和乙醇各洗涤三次，30～60℃干燥24～72小时，所得产物即为PDA涂层的CNT(CNT-PDA)。
(3)取一定量GT-DA和壳聚糖(CS)溶解在溶剂中，制成GT-DA/CS溶液，在引发剂作用下，通过GT-DA/CS溶液和CNT-PDA分散液中多巴胺的自聚合得到具有抗菌性、导电性、抗氧化性的可注射复合水凝胶敷料。具体制备步骤包括：
(3A)将GT-DA/CS溶解在PBS中，配制成一定浓度的溶液，其中CS在GT-DA/CS中的质量占比为5wt％～10wt％，GT-DA/CS的浓度范围为5～20wt％；
(3B)将CNT-PDA分散在PBS中，配制成分散液，其中CNT-PDA的浓度范围为1wt％～4wt％；
(3C)将1mL CNT-PDA分散液加入到7.5mL GT-DA/CS溶液中，经充分混匀后，依次加入0.5mL引发剂A和1mL引发剂B，经过10～200s的溶胶-凝胶转变，即得到本发明所述水凝胶；引发剂A为H2O2，其浓度为0.1～0.3mol/mL；引发剂B为辣根过氧化物酶(HRP)，其浓度为0.2～0.5mg/mL。
本发明制得的抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶能够应用在感染的皮肤组织损伤修复中，如伤口敷料方面。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
(1)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的作用下将多巴胺接枝到明胶主链上生成明胶接枝多巴胺(GT-DA)：
在50℃下搅拌，将明胶(0.5g，来自猪皮的A型，Sigma-Aldrich)溶解于10mL磷酸盐缓冲液(PBS，pH＝5.0)中。然后向其中加入多巴胺盐酸盐(0.741g，Sigma-Aldrich)，室温搅拌30min，使其充分溶解。再加入EDC(0.749g，Sigma-Aldrich)和NHS(0.45g，Sigma-Aldrich)。在37℃下，持续搅拌12小时。最后将上述反应溶液在去离子水中透析48小时，然后冻干，即得到明胶-枝接-多巴胺。加入EDC和NHS后，以及透析时去离子水，均使用盐酸(1M)和氢氧化钠水溶液(1M)维持pH在5。
(2)利用多巴胺在碱性条件下的自聚合制备聚多巴胺(PDA)涂层的CNT(CNT-PDA)：
将30mg CNT分散在30mL且pH为8.5的Tris缓冲溶液中，并于2℃超声处理2小时。然后，将多巴胺盐酸盐(30mg)加入上述溶液中，于室温下搅拌48小时使其充分反应，并附着于CNT表面。再将上述溶液于8000rpm离心10分钟，弃上清，用蒸馏水和乙醇各洗涤沉淀三次，在40℃烘箱干燥12小时，所得产物即为带有PDA涂层的CNT(CNT-PDA)。
(3)在引发剂作用下，通过GT-DA/CS和CNT-PDA中的多巴胺的自聚合得到具有抗菌性、导电性、抗氧化性的可注射复合水凝胶敷料：
(3A)将GT-DA/CS(95：5)溶解在PBS中，配制成13.3wt％的溶液。
(3B)将CNT-PDA分散在PBS中，配制成1wt％的CNT-PDA分散液。
(3C)将1mL上述CNT-PDA分散液加入到7.5mL的GT-DA/CS溶液中。完全混匀后，加入0.5mL H2O2(0.1mol/mL)和1mL HRP(0.25mg/mL)，经过50s的溶胶-凝胶转化，即制备出了10wt％GT-DA/CS，0.1wt％CNT-PDA的水凝胶，将其命名为GT-DA/CS/CNT1。
实施例2
与实施例1不同的是，将步骤(3)第(3B)步中1wt％CNT-PDA替换成2wt％，制得水凝胶也命名为GT-DA/CS/CNT2。
实施例3
与实施例1不同的是，将步骤(3)第(3A)步中13.3wt％GT-DA/CS替换成20wt％，制得水凝胶也命名为(GT-DA/CS)15/CNT1。
实施例4
与实施例1不同的是，将步骤(3)第(3A)步中GT-DA/CS(95：5)替换成GT-DA/CS(90：10)，制得水凝胶也命名为GT-DA 90/CS/CNT1。
实施例5
(1)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的作用下将多巴胺接枝到明胶主链上生成明胶接枝多巴胺(GT-DA)：
在55℃下搅拌，将明胶(0.3g，来自猪皮的A型，Sigma-Aldrich)溶解于10mLMES缓冲液(pH＝5.25)中。然后向其中加入多巴胺盐酸盐(0.44g，Sigma-Aldrich)，室温搅拌20min，使其充分溶解。再加入EDC(0.44g，Sigma-Aldrich)和NHS(0.27g，Sigma-Aldrich)。在30℃下，持续搅拌6小时。最后将上述反应溶液在去离子水中透析60小时，然后冻干，即得到明胶-枝接-多巴胺。加入EDC和NHS后，以及透析时去离子水，均使用盐酸(1M)和氢氧化钠水溶液(1M)维持pH在5.5。
(2)利用多巴胺在碱性条件下的自聚合制备聚多巴胺(PDA)涂层的CNT(CNT-PDA)：
将15mg CNT分散在30mL且pH为9的Tris缓冲溶液中，并于4℃超声处理1小时。然后，将多巴胺盐酸盐(15mg)加入上述溶液中，于室温下搅拌24小时使其充分反应，并附着于CNT表面。再将上述溶液于5000rpm离心5分钟，弃上清，用蒸馏水和乙醇各洗涤沉淀三次，在30℃烘箱干燥24小时，所得产物即为带有PDA涂层的CNT(CNT-PDA)。
(3)在引发剂作用下，通过GT-DA/CS和CNT-PDA中的多巴胺的自聚合得到具有抗菌性、导电性、抗氧化性的可注射复合水凝胶敷料：
(3A)将GT-DA/CS(95：5)溶解在PBS中，配制成13.3wt％的溶液。
(3B)将CNT-PDA分散在PBS中，配制成1wt％的CNT-PDA分散液。
(3C)将1mL上述CNT-PDA分散液加入到7.5mL的GT-DA/CS溶液中。完全混匀后，加入0.5mL H2O2(0.2mol/mL)和1mL HRP(0.5mg/mL)，经过35s的溶胶-凝胶转化，即制备出了10wt％GT-DA/CS，0.1wt％CNT-PDA的水凝胶。
实施例6
(1)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的作用下将多巴胺接枝到明胶主链上生成明胶接枝多巴胺(GT-DA)：
在60℃下搅拌，将明胶(0.6g，来自猪皮的A型，Sigma-Aldrich)溶解于10mL MES缓冲液(pH＝6)中。然后向其中加入多巴胺盐酸盐(0.88g，Sigma-Aldrich)，室温搅拌10min，使其充分溶解。再加入EDC(0.89g，Sigma-Aldrich)和NHS(0.54g，Sigma-Aldrich)。在50℃下，持续搅拌18小时。最后将上述反应溶液在去离子水中透析72小时，然后冻干，即得到明胶-枝接-多巴胺。加入EDC和NHS后，以及透析时去离子水，均使用盐酸(1M)和氢氧化钠水溶液(1M)维持pH在6。
(2)利用多巴胺在碱性条件下的自聚合制备聚多巴胺(PDA)涂层的CNT(CNT-PDA)：
将60mg CNT分散在30mL且pH为8的Tris缓冲溶液中，并于0℃超声处理0.5小时。然后，将多巴胺盐酸盐(60mg)加入上述溶液中，于室温下搅拌12小时使其充分反应，并附着于CNT表面。再将上述溶液于10000rpm离心20分钟，弃上清，用蒸馏水和乙醇各洗涤沉淀三次，在60℃烘箱干燥72小时，所得产物即为带有PDA涂层的CNT(CNT-PDA)。
(3)在引发剂作用下，通过GT-DA/CS和CNT-PDA中的多巴胺的自聚合得到具有抗菌性、导电性、抗氧化性的可注射复合水凝胶敷料：
(3A)将GT-DA/CS(92：8)溶解在PBS中，配制成5wt％的溶液。
(3B)将CNT-PDA分散在PBS中，配制成4wt％的CNT-PDA分散液。
(3C)将1mL上述CNT-PDA分散液加入到7.5mL的GT-DA/CS溶液中。完全混匀后，加入0.5mL H2O2(0.3mol/mL)和1mL HRP(0.2mg/mL)，经过40s的溶胶-凝胶转化，即制备出了3.75wt％GT-DA/CS，0.4wt％CNT-PDA的水凝胶。
本发明中拥有粘附、止血、导电、抗氧化的可注射水凝胶敷料，性能稳定，其抗菌性能在体内外抗菌测试中均表现良好，机械性能和导电性在测试中均表现优异，空白凝胶和负载多西环素的凝胶均对小鼠皮肤创口有优于商用敷料(TegadermTM)的促进愈合作用，而且该方法制备的水凝胶能够显著促进成纤维细胞(L929)的粘附、增殖，显示出良好的生物相容性，下面结合附图及实验数据详细分析：
附图部分实验选取GT-DA/CS浓度10wt％，GT-DA与CS质量比为95：5，H2O2浓度为0.2mol/mL和HRP浓度为0.5mg/mL为代表，根据水凝胶中CNT-PDA的浓度从0wt％到1wt％，2wt％，4wt％，一次将样品命名为GT-DA/CS/CNT0，GT-DA/CS/CNT1，GT-DA/CS/CNT2和GT-DA/CS/CNT4。
图1(a)水凝胶的溶胀行为测试结果表明随着水凝胶中CNT-PDA含量的增加，水凝胶的溶胀率逐渐增加。
图1(b)水凝胶的降解行为测试结果表明随着水凝胶中CNT-PDA含量的增加，水凝胶的降解速率逐渐减慢。
图1(c)显示溶胀前和溶胀后冻干的水凝胶SEM图像，显示具有互连的均匀孔径微结构。
图1(d)通过流变学测试获得的储存模量(G')和损耗模量(G”)的交叉点的时间被认为是成胶时间。当CNT-PDA的质量百分比从0wt％增加到1wt％，2wt％和4wt％时，成胶时间从120s逐渐减少到60s，36s和17s，表明CNT-PDA在水凝胶网络中的浓度越高越有利于提高凝胶化效率。同时，随着水凝胶中CNT-PDA含量的增加，水凝胶的最终强度(储存模量)也逐渐增加。
图2(a)为本发明制得的水凝胶敷料的粘附测试实验结果，通过实验估算了这些水凝胶对皮肤的粘附性能。测试结果表明本发明所制的水凝胶具有很好的生物黏附性能。并且增加CNT-PDA浓度从1wt％2wt％4wt％提高了合成水凝胶的粘附性能。
图2(b)本发明制得的水凝胶敷料的止血性能测试结果，实验显示和不采取任何措施的对照组相比，水凝胶具有显著的降低血液损失的效果。
图2(c)为本发明制得的水凝胶敷料的电导率测试结果，GT-DA/CS/CNT0水凝胶具有2.5×10-2S/m的最低电导率。当添加CNT-PDA时，GT-DA/CS/CNT 1，GT-DA/CS/CNT2的电导率从6.2×10-2提高到6.7×10-2和7.2×10-2S/m。说明CNT-PDA的加入显著提升了水凝胶的导电性。
图2(d)为本发明制得的水凝胶敷料的自由基清除实验结果，3mg/mL共聚物清除了近86.5％的自由基，当水凝胶浓度增加到5mg/mL时，几乎所有自由基都被清除。证明了GT-DA/CS/CNT水凝胶的抗氧化活性。
图2(e)为本发明制得的水凝胶敷料的药物释放测试结果，在开始时，四个水凝胶组多西环素均相对较快地释放，并且几乎一半的药物在前20小时内释放。之后，尽管多西环素的释放速度减慢，但整个药物释放过程持续近100小时，最终将近80％的多西环素从水凝胶种释放。整个实验显示了水凝胶良好的药物缓释性能。
图3(a)为本发明制得的水凝胶敷料的光热性能测试结果，在NIR照射10分钟(1.0W/cm2)后，GT-DA/CS/CNT0水凝胶温度升高约10℃，这一结果来源于氧化儿茶酚基团形成的醌具有一定的光热能力。当加入到水凝胶中的CNT-PDA浓度从1wt％增加到2wt％和4wt％时，光照10min后，ΔTs分别从17.2℃增加到21.3℃和23.3℃。所有结果证实了含有CNT-PDA的GT-AD/CS/CNT水凝胶的优异光热效应。
图3(b)和图3(c)为本发明制得的水凝胶敷料体外对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的光热抗菌效果测试，结果显示3min照射就能显著降低细菌存活率，5min几乎杀死大部分细菌，10min可以100％杀死所有的细菌。实验结果显示了水凝胶良好的体外光热抗菌性能。
图3(d)本发明制得的水凝胶敷料体内对金黄色葡萄球菌光热抗菌效果测试，结果显示10min照射可以显著降低伤口部位细菌存活率，证明了水凝胶良好的体内光热抗菌性能。
图4(a)为本发明制得的水凝胶敷料的体外细胞相容性结果，共培养1天和3天，所有组之间细胞存活率没有显示出明显差异，表明GT-DA/CS/CNT水凝胶的无毒性。共培养5天后，尽管整个水凝胶组平均细胞增殖低于TCP，但只有GT-DA/CS/CNT4水凝胶与TCP表现出显著差异(P<0.05)。证明了水凝胶良好的细胞相容性。
图4(b)为本发明制得的水凝胶敷料的体外溶血实验结果，将阳性组(0.1％triton)的溶血率设定为100％时，所有水凝胶组的溶血率均小于4％，显示了良好的血液相容性。
图5(a)为本发明制得的水凝胶敷料的感染皮肤创伤修复实验中的伤口闭合率统计结果，经过3天的治疗后，与TegadermTM薄膜组相比，GT-DA/CS/CNT0，GT-DA/CS/CNT2和GT-DA/CS/Doxy水凝胶的伤口闭合度明显更高(P<0.05)。显示出GT-DA/CS/CNT水凝胶更好的伤口愈合效果。此外，GT-DA/CS/CNT2/Doxy水凝胶也比GT-DA/CS/CNT0和GT-DA/CS/CNT2水凝胶的伤口面积显著减小(P<0.05)，证明抗生素对修复感染伤口有着积极作用。
图5(b)为本发明制得的水凝胶敷料的感染皮肤创伤修复实验中的羟脯氨酸含量统计结果。胶原沉积是皮肤创面愈合过程中不可缺少的过程，是评价愈合效果的重要指标。因此，我们以新生皮肤组织中羟脯氨酸的含量作为胶原沉积的代表来检测其修复效果。如图5(b)所示，胶原沉积水平从第3天到第7天有较大增加，第14天略有升高。此外，与TegadermTM膜组相比，所有水凝胶组在修复过程的第3天和第7天都显示出更高的胶原水平。而且GT-DA/CS/CNT2/Doxy、GT-DA/CS/CNT2组第7天胶原沉积明显高于GT-DA/CS/CNT0组(p<0.05)，显示出水凝胶组，尤其是添加了导电组分的水凝胶有显著的促进胶原代谢的作用。
图5(c)为本发明制得的水凝胶敷料的感染皮肤创伤修复实验中的肉芽组织厚度统计结果。肉芽组织的厚度可以反映创面修复的质量。如图5(c)所示，三种水凝胶组肉芽组织较对照组厚(P<0.05)。此外，GT-DA/CS/CNT2/Doxy水凝胶肉芽组织较GT-DA/CS/CNT0和GT-DA/CS/CNT2水凝胶肉芽组织较厚，说明其创伤愈合效果更好。
图5(d)为本发明制得的水凝胶敷料的感染皮肤创伤修复实验中的表皮厚度统计。结果显示，所有水凝胶组在第7天呈现出比TegadermTM膜更厚的表皮(P<0.05)，尤其是GT-DA/CS/CNT2和GT-DA/CS/CNT2/Doxy组。GT-DA/CS/CNT2组与GT-DA/CS/CNT0组相比，由于添加了CNT-PDA而呈现出更厚的表皮厚度。
图5(e)为本发明制得的水凝胶敷料的感染皮肤创伤修复实验中的血管再生统计。结果显示处理后第7天至第14天缺损皮肤伤口中血管再生呈现增加趋势。且GT-DA/CS/CNT2和GT-DA/CS/CNT2/Doxy水凝胶组比TegadermTM膜组和GT-DA/CS/CNT0组具有更好的改善血管形成速度的效果(P<0.05)。
图5(f)为本发明制得的水凝胶敷料的感染皮肤创伤修复实验中的毛囊再生统计。与TegadermTM膜组相比，水凝胶组真皮组织中的毛囊数量更多，显示了更好的修复效果。
本发明公开了一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的制方法备及其在伤口敷料方面的应用。首先，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的作用下将多巴胺接枝到明胶上生成明胶接枝多巴胺(GT-DA)；其次，利用多巴胺在碱性条件下的聚合制备聚多巴胺(PDA)涂层的CNT(CNT-PDA)；最后，将GT-DA/CS溶液和CNT-PDA分散液混合，利用H2O2/HRP作为引发剂，通过多巴胺的聚合得到所述水凝胶。通过改变CNT-PDA的浓度可以对水凝胶的孔隙率、降解、溶胀、流变、机械和导电性能等进行精细调节。本发明的水凝胶敷料具有良好的生物相容性、黏附、止血、抗氧化、光热抗菌、药物缓释等特性。

Claims (9)

1.一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将多巴胺接枝到明胶主链上生成明胶接枝多巴胺GT-DA；
步骤(1)中，明胶接枝多巴胺的制备步骤包括：
(1A)将明胶溶解于缓冲溶液中，50～60℃搅拌使其充分溶解得到明胶溶液，其中明胶的质量浓度为3～6％；
(1B)向步骤(1A)所得明胶溶液中加入盐酸多巴胺，室温搅拌溶解得到混合液，混合液中盐酸多巴胺的浓度为44～88mg/mL；
(1C)在步骤(1B)所得混合液中加入EDC和NHS，得到反应液，反应液在30～50℃持续搅拌反应6～18小时，反应液中EDC和NHS的浓度分别为44～89mg/mL和27～54mg/mL；
(1D)待步骤(1C)反应结束后，将所得溶液透析后冻干，得到明胶接枝多巴胺；
上述过程以蛋白质衍生物明胶作为基础，通过化学接枝多巴胺到主链上赋予其组织粘附性能以及抗氧化能力；
(2)利用多巴胺在碱性条件下的自聚合在CNT表面制备聚多巴胺涂层，得到CNT-PDA；
(3)将GT-DA和CS配成GT-DA/CS溶液，将CNT-PDA配成CNT-PDA分散液；在引发剂作用下，通过GT-DA/CS溶液和CNT-PDA分散液中的多巴胺的自聚合，得到抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1A)中，缓冲液是磷酸盐缓冲液或2-吗啉代乙磺酸缓冲液，缓冲液的pH值在5～6；步骤(1D)中，采用去离子水透析48～72小时；通过盐酸和氢氧化钠水溶液调节步骤(1C)的反应液和步骤(1D)的去离子水的pH值始终在5～6。
3.根据权利要求1所述的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，CNT-PDA的具体制备步骤包括：
(2A)将CNT分散在缓冲溶液中，得到浓度为0.5～2mg/mL的CNT分散液；
(2B)将盐酸多巴胺加入步骤(2A)的CNT分散液中，得到反应液，反应液在室温搅拌12～48小时，反应液中盐酸多巴胺的浓度为0.5～2mg/mL；
(2C)步骤(2B)反应结束的反应液经过后处理，得到CNT-PDA。
4.根据权利要求3所述的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2A)的CNT分散在Tris缓冲溶液中，并于0～4℃超声0.5～2h，Tris缓冲液的pH为8～9；步骤(2C)的后处理是先在5000～10000rpm离心5～20分钟，弃上清液，用蒸馏水和乙醇各洗涤三次，30～60℃干燥24～72小时。
5.根据权利要求1所述的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，制备抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的具体制备步骤包括：
(3A)将GT-DA/CS溶解在缓冲液中，配制成质量浓度为5～20％的GT-DA/CS溶液；
(3B)将CNT-PDA分散在缓冲液中，配制成质量浓度在1％～4％的CNT-PDA分散液；
(3C)按每1mL CNT-PDA分散液加入到7.5mL GT-DA/CS溶液中的比例将两者混匀，加入0.25～0.65mol引发剂，反应得到抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶。
6.根据权利要求5所述的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(3A)和步骤(3B)中，缓冲液均为PBS；CS在GT-DA/CS中的质量占比为5％～10％。
7.根据权利要求1或5所述的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶的制备方法，其特征在于，引发剂包括浓度为0.1～0.3mol/mL的H2O2和浓度为0.2～0.5mg/mL辣根过氧化物酶，每1mL CNT-PDA分散液对应加入0.5mL H2O2和1mL辣根过氧化物酶；步骤(3C)中反应10～200s。
8.如权利要求1所述的制备方法制得的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶。
9.如权利要求8所述的一种抗菌粘附导电止血抗氧化的可注射复合水凝胶在制备伤口敷料中的应用。
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