CN110437247A - 一种具有保肝护肝作用的混源萜类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有保肝护肝作用的混源萜类化合物，混源萜类化合物具有如式(I)和式(Ⅱ)所示结构：

Description

一种具有保肝护肝作用的混源萜类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种混源萜类化合物及在制备保肝护肝药物中的用途。
背景技术
肝脏是体内以代谢功能为主的一个重要器官，并具有储存肝糖、合成分泌性蛋白质等作用，同时又是人体消化***中最大的消化腺，产生胆汁分泌至肠道辅助消化，担负人体的重要生理功能。然而由于用药、饮酒、饮食不当、过度疲劳等因素，极易造成肝脏损伤，其中尤以药物引起肝脏损伤最为严重，是最常见最严重的药物不良反应之一，已上升至全球死亡原因的第五位，迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。肝脏一旦损伤，进而会引起多种肝脏疾病，如代谢异常、肝炎、肝纤维化、肝癌等，严重威胁人类健康。
混源萜(meroterpenoids)又称为杂萜，是指其生源途径部分来源于萜类的天然产物，该类化合物主要来源为真菌。其中以四酮混源萜报道最多，结构变化多样，根据其聚酮部位的不同前体还可以分为苔色酸、3-甲基苔色酸、5-甲基苔色酸、 3,5-二甲苔色酸混源萜等。产紫青霉Penicillium purpurogenum，别名Talaromyces purpureogenus，为丝孢科，青霉属，二轮青霉组，产紫青霉系真菌，分布于土壤或腐败有机物上，为常见的植物内生真菌和海洋真菌，该真菌化学成分复杂多样，具有较高的研究价值。有研究报道从P.purpurogenum的发酵产物中可获得生源途径为3，5-二甲基苔色酸类混源萜，但国内外学者对于该类成分的生物活性研究相对较少，且主要集中在抗菌、抗炎和抗肿瘤三方面，尚未见到有关于该类混源萜化合物对于保肝护肝作用的报道。
发明内容
本发明的发明人经过大量研究惊奇地发现混源萜类化合物具有优异的保肝护肝作用。
本发明的技术方案中，概述如下：
本发明提供的混源萜类化合物从结香的一株内生真菌的发酵产物中分离得到。所述混源萜类化合物对扑热息痛引起的肝细胞损伤具有显著的保护作用，提示混源萜类化合物可作为保肝护肝药物。
本发明的第一个目的是提供一种混源萜类化合物在制备保肝护肝药物中的应用，具有如式(I)所示结构：
其中：R1为H或OH；R2为H或COOCH3；
当10-11位为双键时，13位为一个H，且10位和13位为基团的两端；
当10-11位为单键时，10位为羰基，13位为两个H或羰基；
当14-15位为单键时，14位和15位分别为基团的两端；
当14-15位为双键时，R3位H。
其中如式(I)所述的化合物及其可药用盐在制备保肝护肝药物中的应用，优选如A所示结构：
其中如式(I)所述的化合物及其可药用盐在制备保肝护肝药物中的应用，优选如B所示结构：
R1为H或OH；R2为H或COOCH3。
当14-15位为单键时，14位和15位分别为基团的两端；
当14-15位为双键时，R3为H；
其中结构式A和B所述的化合物及其可药用盐在制备保肝护肝药物中的应用，优选自如下化合物：
本发明的第二个目的是提供一种混源萜类化合物，具有如式(Ⅱ)所示结构：
本发明的第三个目的是提供式(Ⅱ)所示混源萜类化合物及其可药用盐在制备保肝护肝药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供包含上述式(I)或式(Ⅱ)所示混源萜类化合物及其可药用盐的真菌次生代谢产物提取物在制备保肝护肝药物中的应用。
本发明的第五个目的是提供一种药物组合物，其特征在于，含有上述式(I) 或式(Ⅱ)所示混源萜类化合物及其可药用盐，和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
对于本领域普通技术人员而言，本发明混源萜类化合物可根据现有技术来制备成口服药物制剂、注射剂等。
本发明的优点：实验证明本发明的式(I)和式(Ⅱ)所示混源萜类化合物可通过真菌发酵获得，不仅产量高，而且绿色环保，利于可持续的工业化生产。实验证明本发明的式(I)和式(Ⅱ)所示混源萜类化合物在10μM浓度与扑热息痛共同作用于HepG2细胞，混源萜类化合物对扑热息痛引起的HepG2细胞损伤具有显著保护作用，与模型组比较有统计学差异，提示式(I)和式(Ⅱ)所示混源萜类化合物可用作保肝护肝药物，具有良好的研究开发前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
混源萜类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)从瑞香科结香属中药结香Edgeworthia chrysantha中分离得到的一株内生真菌，该菌的纯菌种利用NCBI-BlastN 2.0.6+，通过核酸序列的比对鉴定为产紫青霉Penicillium purpurogenum。
(2)制备菌种液体种子液：培养液配方为马铃薯200g，酵母膏10g，蛋白胨 6g，葡萄糖30g，KH2PO4 2g，MgSO4 0.5g，定容至1L，调pH 6.8。分装至500mL 三角瓶，每瓶约装150mL，115℃，68kPa，灭菌30分钟。接种菌种后，于28℃， 155转/分钟，培养3天。随后培养液稀释100倍后做种子液备用。
(3)菌株固体发酵：每1L三角瓶装大米150g、纯净水180mL。115℃，68 kPa，灭菌30分钟。每瓶加种子液20mL，室温培养40天。
(4)提取分离：每瓶固体发酵物加500mL乙酸乙酯浸泡后超声30分钟，重复 3遍，得总浸膏50g。总浸膏经中压硅胶柱色谱(石油醚-丙酮50:1，20:1，10:1， 7:3)洗脱，得组分A-D。选取组分B再经常压硅胶柱色谱(石油-醚丙酮100:1， 50:1，20:1，10:1，5:1，1:1，丙酮，甲醇)洗脱，得组分B1-8。B8(2.1g)经Flash 柱色谱(C18，30％，40％，50％，60％，65％，70％，75％，80％，90％，95％甲醇-水梯度洗脱)，得组分B8-1～B8-10。组分B8-5经HPLC半制备色谱分离(ES-C18 色谱柱，50％甲醇-水，280nm)得组分B8-5-1(5min)，B8-5-2(10min)，B8-5-3 (25min)，B8-5-4(29min)，B8-5-5(33min)，B8-5-6(36min)。B8-5-3经HPLC 半制备色谱纯化(ES-C18色谱柱，55％乙腈-水，210nm，19min)得组分B8-5-3-1， B8-5-3-1经HPLC半制备色谱纯化(Thermo C18色谱柱，60％甲醇-水，210nm) 得化合物1(19min，200mg)。B8-5-4经HPLC半制备色谱纯化(ES-C18色谱柱， 46％乙腈-水，210nm)得化合物5(24min，10mg)，B8-5-5经HPLC半制备色谱纯化(ES-C18色谱柱，50％乙腈-水，210nm)得化合物Ⅱ(15min，32mg)， B8-5-6经HPLC半制备色谱纯化(ES-C18色谱柱，47％乙腈-水，210nm)得化合物2(22min，20mg)。组分B8-7经HPLC半制备色谱纯化(ES-C18色谱柱， 46％乙腈-水，254，280nm)得化合物3(19min，22mg)和化合物4(17min，83mg)。通过理化常数和现代波谱学手段(MS、NMR)，结合文献相关数据，鉴定了化合物1-5和Ⅱ的结构，如下式所示：
化合物1黄色粉末；HR-ESI-MS，[M+H]+m/z 443.1721(calcd for C24H27O8，443.1628)；[α]20 D+243.6(c 0.047，MeOH)；CD(MeOH)272.0(Δε+22.088)；IR (νmax)3467，2985，2940，2880，1787，1687，1454，1396，1326，1300，12901， 1157，1118，1088，995，956，914，868cm-1；UV(MeOH)λmax(logε)210(4.03)， 267(3.90)；1H NMR(500MHz，acetone-d6)和13C NMR(125MHz，acetone-d6) 数据见表1。
化合物2白色粉末；ESI-MS m/z 443[M+H]+；[α]20 D+48.0(c 0.73，MeOH)；1H NMR(500MHz，acetone-d6)和13C NMR(125MHz，acetone-d6)数据见表1。
化合物3方晶；HR-ESI-MS，[M+H]+m/z 503.1927(calcd for C26H31O10，503.1912)；[α]20 D-126.43(c 0.140，MeOH)；CD(MeOH)232.5(Δε-10.237)，266.5(Δε+4.835)，326.5(Δε-0.480)；IR(νmax)3000，2969，1779，1755，1723， 1451，1420，1392，1346，1313，1283，1229，1139，1010，977，956，919cm-1； UV(MeOH)λmax(logε)206(3.99)，229(4.11)，287(2.79)；1H NMR(500 MHz，acetone-d6)和13C NMR(125MHz，acetone-d6)数据见表1。
化合物4白色粉末；[α]20 D+107.2(c 0.13，MeOH)；ESI-MS m/z 487[M+H]+；1H NMR(500MHz，acetone-d6)和13C NMR(125MHz，acetone-d6)数据见表2。
化合物5方晶；HR-ESI-MS，[M+H]+m/z 459.1655(calcd for C24H27O9，459.165)；[α]20 D+107.6(c 0.420，MeOH)；CD(MeOH)225.5(Δε-20.514)，292(Δε+13.719)；IR(νmax)3378，3068，2989，2943，1793，1714，1643，1454，1389，1319，1291， 1172，1121，974cm-1；UV(MeOH)λmax(logε)196(3.70)，212(3.77)， 270(4.01)；1H NMR(500MHz，acetone-d6)和13CNMR(125MHz，acetone-d6) 数据见表2。
化合物Ⅱ黄色色粉末；HR-ESI-MS，[M+H]+m/z 489.2129(calcd for C26H33O9，489.2119)；[α]20 D+162.8(c 0.040，MeOH)；CD(MeOH)279.5(Δε+21.542)；IR (νmax)3568，3402，2995，2954，2881，1792，1746，1722，1701，1658，1445， 1379，1308，1222，1184，1152，1121，975，955，881，801，724，563，513cm-1； UV(MeOH)λmax(logε)211(3.92)，278(3.91)；1HNMR(500MHz，acetone-d6) 和13C NMR(125MHz，acetone-d6)数据见表2。
表1化合物1-3 1H-NMR(500MHz)和13C-NMR(125MHz)数据(acetone-d6中测定)
表2化合物4-5和Ⅱ1H-NMR(500MHz)和13C-NMR(125MHz)数据(acetone-d6中测定)
实验例1：化合物对体外对乙酰氨基酚(APAP)引起人肝细胞损伤保护作用评价
1.化合物对HepG2细胞增殖的影响
采用MTT方法。人肝癌HepG2细胞(该细胞较好的保留了人正常肝细胞的特性，常用于肝损伤研究)，接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入不同浓度的待测样品或化合物，同时设溶剂对照组，每个药物浓度设3个平行孔。药物作用细胞48h后，弃去培养液，每孔加入MTT(0.5mg/mL)液100μL，继续培养4h，弃去MTT液，每孔加入DMSO 150μL，混和振荡器振荡，于酶标仪570 nm波长处测定吸光度值。细胞存活率(％)＝(给药细胞OD平均值/溶剂对照细胞OD平均值)×100％。
2.化合物对扑热息痛引起体外肝细胞损伤的保护作用
采用MTT方法。HepG2细胞接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入无毒浓度的待测样品及对乙酰氨基酚(APAP，终浓度8mM)，同时设阳性药物对照组(双环醇，bicyclol)、溶剂空白对照组及模型组。继续作用细胞48h。弃去培养液，每孔加入MTT(0.5mg/mL)液100μL，继续培养4h，弃去MTT液，每孔加入DMSO 150μL，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值。细胞存活率(％)＝(给药组OD平均值/溶剂对照组OD平均值)×100％。活性结果见表1。
细胞毒性：考察了菌株发酵总提物及化合物1-5在10μM浓度作用HepG2细胞48h，对HepG2细胞增殖均无显著影响，细胞存活率均大于90％。选择此浓度用于后续实验。
对APAP引起肝细胞损伤的保护作用：结果见表3，APAP 8mM作用HepG2 细胞48h，对HepG2细胞产生显著损伤，细胞存活率为19.89％。在目前实验方案下，6个样品在10μM浓度与APAP合用，均对后者引起的HepG2细胞损伤有显著保护作用，与模型组比较有统计学差异。阳性对照药双环醇(bicyclol)10μM 对APAP引起的肝细胞损伤有显著保护作用。
表3样品对APAP引起HepG2细胞损伤的保护作用
***P＜0.001，与空白对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01与APAP模型组比较。
本发明的化合物，按照常规技术手段，与药学上可接受的载体、和/或赋形剂，制成适用于口服或注射等应用形式制剂，例如，按常规技术，加入药物可接受的载体和/或赋形剂制成片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、针剂等。
含有本发明化合物的组合物具有药理活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的混源萜类化合物及其异构体、或其可药用盐在制备保肝护肝药物中的应用
其中：
R1为H或OH；
R2为H或COOCH3；
当10-11位为双键时，13位为一个H，10位和13位为基团的两端；
当10-11位为单键时，10位为羰基，13位为两个H或羰基；
当14-15位为单键时，14位和15位分别为基团的两端；
当14-15位为双键时，R3位H。
2.如权利要求1所述的化合物及其异构体、或其可药用盐在制备保肝护肝药物中的应用，其特征在于，具有如A所示结构：
3.如权利要求1所述的化合物及其异构体、或其可药用盐在制备保肝护肝药物中的应用，其特征在于，具有如B所示结构：
其中
R1为H或OH；R2为H或COOCH3；
当14-15位为单键时，14位和15位分别为基团的两端；
当14-15位为双键时，R3为H。
4.如权利要求2或3所述的化合物及其异构体、或其可药用盐在制备保肝护肝药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自：
5.一种如式(Ⅱ)所示的混源萜类化合物及其可药用盐：
6.权利要求5的混源萜类化合物及其可药用盐在制备保肝护肝药物中的应用。
7.包含权利要求1-5任一项的混源萜类化合物及其异构体、或其可药用盐的真菌次生代谢产物提取物在制备保肝护肝药物中的应用。
8.一种药物组合物在制备保肝护肝药物中的应用，其特征在于，含有利要求1-5任一项的混源萜类化合物及其异构体、或其可药用盐，和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
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