CN110437220A - 三氮唑类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有式(A)所示结构的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，该类化合物可以有效地抑制激酶，尤其是FLT3激酶，进而调节下游的多条通路的激活，可以用于制备防治FLT3激酶相关的多种疾病的药物，比如白血病、肿瘤、银屑病、***增生、代谢疾病。

Description

三氮唑类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种三氮唑类化合物及其应用。
背景技术
蛋白激酶可以催化蛋白质中酪氨酸、丝氨酸以及苏氨酸残基部位羟基的磷酸化，在细胞信号转导途径发挥重要作用，管理调控一系列重要的细胞功能。蛋白激酶的过量或不当表达，在许多疾病的发生和发展过程中起着重要的作用。针对蛋白激酶，发展小分子抑制剂，在治疗疾病中具有特殊的应用。
FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3，也叫Flk2)即FMS样酪氨酸激酶3，属于PDGFR(the platelet growth factor receptor)家族一员，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶。FLT3在血液干细胞的增值和分化等方面起着重要的调节作用。在急性髓细胞白血病(AML)中，发现FLT3的活化突变或者过度表达(Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistry(2004)4(3):255-271,Kiyoi et al.Int J Hemato(2005)82:85-92)。
最常见的FLT3突变是内部串联重复(internal tandem duplication)突变。此外，另外一些重要突变发生在酪氨酸激酶域(tyrosine kinase domain,TKD)，主要是活化环中的点突变(point mutation in the activation loop,PM点突变)。这些突变能引起FLT3自动磷酸化，从而激活下游的信号传导，使得具有此类突变的白血病患者临床预后较差。
目前，激酶抑制剂已成为治疗一些相关疾病的重要手段。抑制一些关键激酶的活性是治愈相关疾病或者减缓疾病进程的重要方法。针对野生型和突变型FLT3的靶向抑制也成为研究热点。通过开发小分子酪氨酸激酶抑制剂，与FLT3激酶竞争ATP结合位点而抑制其活性，从而作为治疗急性髓细胞白血病的靶向药物，已经取得了重要的进展。目前已有多类FLT3激酶小分子抑制剂进入临床研究，包括Quizartinib等。但在治疗中发现，患者会对药物产生一定的耐药性。并且，现有药物如Quizartinib等，具有较大的副作用。因此，开发新型的FLT3激酶小分子抑制剂，治疗急性髓细胞白血病等相关疾病，具有较大的研究空间。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一类新的三氮唑类化合物，该类化合物对FLT3激酶具有较好的抑制活性。
具体技术方案如下：
具有式(A)所示结构的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物：
其中，X、Y分别独立地选自：C或者N；
Z选自：-C(R6)2-、-NR6-、-C(R6)＝C(R6)-、或者没有任何原子；
Ar1、Ar2分别独立地选自：芳环或者杂芳环；
R1选自：氢、卤素、芳基、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、杂环基取代的C1-12烷氧基、氨基砜基、C1-12氨基羰基、C1-12烷基氨基砜基、C1-12烷硫基、C1-12烷基亚砜基、C1-12烷基砜基、C1-12烷基取代的芳基、C1-12烷基取代的杂芳基、C1-12烷基芳基羰基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷氧基、C3-7杂环氨酰基、C2-12烯基取代的C1-12烷基、炔基取代的C1-12烷基、硝基、磺酸酯基、酯基、C3-7杂环烷基取代的C1-12烷氨基、C1-12烷基胺基取代的C1-12烷氨基，其中芳基和杂环烷基任选被0-3个R3基团取代；
R2选自：氢、卤素、氰基、酰氨基、磺酰氨基、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氨基砜基、C1-12氨基羰基、C1-12烷基氨基砜基、C1-12烷硫基、C1-12烷基亚砜基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基取代的芳基、C1-12烷基取代的杂芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷氧基、C3-7杂环氨酰基、芳基巯基、芳基亚砜基、芳基砜基、C1-12酰胺基、C2-12烯基取代的C1-12烷基、炔基取代的C1-12烷基、酯基，其中芳基和杂环烷基任选被0-3个R1基团取代；
R3选自：氢、卤素、芳基、三氟甲基、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氨基砜基、C1-12氨基羰基、C1-12烷基氨基砜基、C1-12烷硫基、C1-12烷基亚砜基、C1-12烷基砜基、C1-12烷基取代的芳基、C1-12烷基取代的杂芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷氧基、C3-7杂环氨酰基、C2-12烯基取代的C1-12烷基、炔基取代的C1-12烷基、硝基、磺酸酯基、酯基，其中芳基和杂环烷基任选被0-3个R1基团取代；
R4选自：取代或未取代的五到七元杂环、杂芳环、并杂环、并杂芳环、芳环；
R6选自：氢、C1-12烷基。
在其中一些实施例中，所述Ar1、Ar2分别独立选自：C6-10芳环或者C5-10杂芳环。
在其中一些实施例中，所述Ar1、Ar2分别独立选自：苯环、萘环、吡啶环、苯并吡啶环、嘧啶环、苯并噻唑环、吲哚环、喹啉环、异喹啉环、哒嗪环、苯并吡唑环、苯并咪唑环、苯并三氮唑环、苯并呋喃环、吡啶并吡唑环、吡啶并咪唑环、吡啶并噻唑环。
在其中一些实施例中，Z选自：-NR6-；R6选自：氢、C1-6烷基。
在其中一些实施例中，其特征在于，所述R4选自式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(VIII)、(IX)：
其中，X、Y、Z分别独立地选自：C、N、O、S；R5在芳环或杂环任意位置单取代或多取代；
R5选自：氢、卤素、芳基、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氨基砜基、C1-12氨基羰基、C1-12烷基氨基砜基、C1-12烷硫基、C1-12烷基亚砜基、C1-12烷基砜基、C1-12烷基取代的芳基、C1-12烷基取代的杂芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷氧基、C3-7杂环氨酰基、C2-12烯基取代的C1-12烷基、炔基取代的C1-12烷基、硝基、磺酸酯基、酯基，其中芳基和杂环烷基任选被0-3个R1基团取代。
在其中一些实施例中，所述R4选自：
在其中一些实施例中，所述R5选自：氢、C1-12烷基、卤代取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基。
在其中一些实施例中，所述R5选自：氢、C1-6烷基、卤代取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在其中一些实施例中，所述R4选自：
在其中一些实施例中，所述R1选自：氢、卤素、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基取代的C1-12烷氧基、C3-7杂环烷基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷酰基、氨基砜基、C1-12氨基羰基、C1-12烷基氨基砜基、C1-12烷基砜基、C1-12烷基取代的C6-10芳基、C1-12烷基取代的C5-10杂芳基、C1-12烷基芳基羰基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C1-12烷氧基、C3-7杂环烷氧基、C3-7杂环氨酰基、硝基、磺酸酯基、酯基、C3-7杂环烷基取代的C1-12烷氨基、C1-12烷基胺基取代的C1-12烷氨基。
在其中一些实施例中，所述R1选自：氢、卤素、C1-12烷氧基、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、C1-12烷基胺基取代的C1-12烷氧基、C3-7杂环烷基取代的C1-12烷氧基、磺酸酯基、酯基、硝基、C3-7杂环烷基取代的C1-12烷氨基、C1-12烷基胺基取代的C1-12烷氨基。
在其中一些实施例中，所述R1选自：氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C5-6杂环烷基取代的C1-6烷氧基、氨基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基取代的C1-6烷氧基、甲磺酸酯基、硝基、C3-7杂环烷基取代的C1-6烷氨基、C1-6烷基胺基取代的C1-6烷氨基。
在其中一些实施例中，所述R1选自：氢、卤素、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、甲基、2-吗啉代乙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、甲磺酸酯基、2-四氢吡咯-1-基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氨基、2-二甲基氨基乙氨基。
在其中一些实施例中，所述R2选自：所述R2选自：氢、卤素、氰基、C1-12烷硫基、C1-12烷基磺酰基、酰胺基、磺酰氨基。
在其中一些实施例中，所述R2选自：氢、卤素、氰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基。
在其中一些实施例中，所述R2选自：氢、卤素、氰基、甲硫基、甲磺酰基。
在其中一些实施例中，所述R3选自：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在其中一些实施例中，所述R3选自：氢、卤素、甲氧基、甲基。
在其中一些实施例中，Z为NH；
Ar1、Ar2均为苯环；
R4选自：
R1选自：氢、2-吗啉代乙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、卤素、甲氧基、硝基、甲基、3-二甲基氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基；
R2选自：氢、卤素、氰基、甲硫基、甲磺酰基；
R3选自：氢、卤素、甲氧基、甲基。
在其中一些实施例中，所述三氮唑类化合物选自如下化合物：
本发明还提供了上述化合物的应用。
具体技术方案如下：
上述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物在制备激酶抑制剂中的应用。
在其中一些实施例中，所述激酶为FLT3激酶。
在其中一些实施例中，所述FLT3激酶包括：野生型FLT3激酶、突变型FLT3激酶。
在其中一些实施例中，所述突变型FLT3激酶包括FLT3/ITD、FLT3/835Y、FLT3/F691L、FLT3/K663Q、FLT3/D835V和FLT3/D835H突变型激酶中的一种或多种。
上述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物在制备预防或治疗FLT3激酶相关疾病的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述FLT3激酶相关疾病包括：肿瘤、银屑病、***增生、代谢疾病。
在其中一些实施例中，所述肿瘤包括：白血病、乳腺癌、***癌、卵巢癌、睾丸癌、胃癌、肺癌、肝癌、食道癌、黑色素瘤、结肠癌、***癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑癌。
在其中一些实施例中，所述FLT3激酶相关疾病为急性髓细胞白血病。
本发明的另一个目的还在于提供一种激酶抑制剂，具体技术方案如下：
一种激酶抑制剂，其有效组分包括如上所述的三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物。
在其中一些实施例中，所述激酶抑制剂可抑制FLT3激酶的活性。
在其中一些实施例中，所述FLT3激酶包括：野生型FLT3激酶、突变型FLT3激酶。
在其中一些实施例中，所述突变型FLT3激酶包括FLT3/ITD、FLT3/835Y、FLT3/F691L、FLT3/K663Q、FLT3/D835V和FLT3/D835H突变型激酶中的一种或多种。
本发明的另一个目的还在于提供一种预防或治疗FLT3激酶相关疾病的药物组合物，具体技术方案如下：
一种预防或治疗FLT3激酶相关疾病的药物组合物，其有效组分包括如上所述的三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物。
在其中一些实施例中，所述药物组合物由如上所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，以及药学上可接受的辅料制备得到。
一种预防或治疗FLT3激酶相关疾病的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物。
在其中一些实施例中，所述FLT3激酶相关疾病包括：肿瘤、银屑病、***增生、代谢疾病中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述肿瘤包括：白血病、乳腺癌、***癌、卵巢癌、睾丸癌、胃癌、肺癌、肝癌、食道癌、黑色素瘤、结肠癌、***癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑癌。
基于上述技术方案，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、酸、酯、代谢物或前药，可以有效地抑制激酶，尤其是FLT3激酶，包括FLT-ITD突变的激酶以及Kit激酶等，进而调节下游的多条通路的激活，可以用于制备防治FLT3激酶相关的多种疾病的药物，比如白血病、肿瘤、银屑病、***增生、代谢疾病。
具体实施方式
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环***的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环***为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。短语“任选被一个或多个取代基取代”被认为与短语“任选被至少一个取代基取代”相当且在此情况下优选的实施方案将具有0-3个取代基。
本文所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-5烷基”中“C1-5”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个碳原子的基团。例如，“C1-5烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
本文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5元-7元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实施例包括但不限于：咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、l,4－二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘。
除非另有定义，烷基、环烷基、芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(C1-6)烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。
本发明包括式A、式Ⅰ和Ⅱ化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式A、式Ⅰ和Ⅱ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐.得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
Berg等，“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.1977：66：1－19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式A、式Ⅰ和Ⅱ的定义下允许有多取代基的化合物上。
如发明所述式Ⅰ和Ⅱ化合物，可以由芳基乙炔和芳基叠氮为起始原料，通过铜催化的1,3-偶极环加成关键步骤合成1,2,3-三氮唑母核结构，并进一步通过简单的取代反应等构建取代基结构。或者通过多组分的反应一步构建1,2,3-三氮唑母核结构，并进一步通过简单的取代反应等构建取代基结构。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
式A、式Ⅰ或Ⅱ化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用式A、式Ⅰ或Ⅱ化合物。当式A、式Ⅰ或Ⅱ化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式A、式Ⅰ或Ⅱ化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式A、式Ⅰ或Ⅱ化合物与其它一种或几种已知药物。当式A、式Ⅰ或Ⅱ化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式A、式Ⅰ或Ⅱ化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式A、式Ⅰ或Ⅱ化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：
***受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂、细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
在一个实施方案中，可以与式A、式Ⅰ或Ⅱ化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、***、磷酸***、戊酸***、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈***酚、钦-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、***制剂、17-β-***、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟***、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-la、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈***酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化***、6-琉基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、***磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替***龙、***、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、***、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、干扰素r-lb、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西洋、R-154、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素αl、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来麟酸或它们的组合。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-101)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成路线A:
步骤a:4-叠氮苯酚(化合物2)的制备
对碘苯酚(22g,0.1mol)，NaN3(13g,0.2mol)，抗坏血酸钠(1g,5mmol)，CuI(1.9g,10mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(1.32g，15mmol)，加入乙醇-水(7：3)的混合溶液300ml，在氩气保护下，回流反应2h。原料完全转化后用水稀释，乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥后浓缩，即可得到化合物2(13.3g)。
步骤b:4-硝基苯乙炔(1-ethynyl-4-nitrobenzene)(化合物4)的制备
将4-硝基碘苯(20g,80mmol)，三甲基乙炔基硅(11g,112mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.56g,0.8mmol)和CuI(0.15g,0.8mmol)在氩气保护下于60℃反应3.5h，反应完成后，使用硅藻土过滤，滤液用水稀释，使用乙酸乙酯萃取2-3次，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品溶于四氢呋喃中，加入1M四丁基氟化铵(98mL)溶液搅拌反应1小时。待原料全部转化后，使用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，反应体系用二氯甲烷萃取2次，收集合并有机相，减压浓缩，使用石油醚/乙酸乙酯过硅胶柱得化合物4(5.9g，产率50％)。
步骤c：4-(4-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯酚(化合物5)的制备
4-(4-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenol(5)
化合物2(13.5g,0.1mol)，化合物4(14.7g,0.1mol)以及CuI(1.9g,10mmol)于DMF(100mL)中，60℃下反应4h,待反应完成后将反应混合液倒入水中，使用乙酸乙酯萃取2-3次，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱快速分离得化合物5(28g)。
步骤d:4-(2-(4-(4-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯氧基)乙基)吗啉(化合物6)的制备
4-(2-(4-(4-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)ethyl)morpholine(6)
化合物5(10.5g,37.2mmol)，N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(8.3g,44.6mmol)和碳酸铯(36g,112mmol)于DMF(100mL)中60℃下搅拌过夜。反应完成后将反应混合液倒入水中，使用乙酸乙酯萃取2-3次，收集有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩并使用硅胶柱分离得纯的化合物6(13.2g)。
步骤e：4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(化合物7)的制备
4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)aniline(7)
化合物6(9.8g,24.9mmol)，铁粉(6.96g,125mmol)和NH4Cl(5.3g,100mmol)在90％乙醇溶液中回流反应6小时直至原料全部转化。使用硅藻土过滤，并用热的乙醇溶液洗涤滤饼2次，母液浓缩后倒入饱和的Na2CO3溶液中，使用DCM萃取两次，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物7(8.2g)。
步骤f.1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(CL-101)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea(CL-101)
化合物7(150mg,0.41mmol)，苯基(5-叔丁基异噁唑-3-氨基)甲酸酯(化合物8，128mg,0.48mmol)和三乙胺(123mg,1.21mmol)于5mlDMF中60℃下搅拌反应4小时。将反应混合液倒入水中，并使用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离得化合物CL-101(170mg)。
化合物CL-101也可以按照合成方法B进行合成：
合成方法B：
步骤a：4-(4-(4-胺基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯酚(化合物10)的制备
4-(4-(4-aminophenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenol(10)
对碘苯酚(22g,0.1mol)，NaN3(13g,0.2mol)，对氨基苯乙炔(11.7g,0.1mol)，抗坏血酸钠(1g,5mmol)，CuSO4·5H2O(2.5g,10mmol)，碳酸钾(27.6g，20mmol)，加入DMSO-水(9：1)的混合溶液100ml，在氩气保护下，80℃反应10h。原料完全转化后用水稀释，乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥后浓缩，即可得到化合物10(20g,产率：80％)。
步骤b：1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(化合物11)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(4-hydroxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
化合物10(252mg,1mmol)、苯基(5-叔丁基异噁唑-3-氨基)甲酸酯(化合物8，260mg,1mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)，于DMF(5mL)中60℃下搅拌反应4小时。将反应混合液倒入水中，并使用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱分离得化合物11(376mg,产率：90％)。
步骤c：CL-101的制备
化合物11(94mg,0.2mmol)，N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(45mg,0.3mmol)，碳酸钾(110mg,0.8mmol)和Bu4NI(7.4mg,0.02mmol)，于DMF(2mL)中60℃下搅拌过夜。反应完成后将反应混合物倒入水中，使用乙酸乙酯萃取2-3次，收集有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩并使用硅胶柱分离得化合物CL-101(95.6mg,产率：90％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58(s,1H),9.12(s,H),8.98(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(s,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H),1.31(s,9H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ185.4,163.7,163.6,156.5,152.2,144.1,135.3,131.2,129.9,126.7,124.0,123.9,120.7,97.9,71.4,71.0,62.2,58.8,37.7,33.6.ESI-MS m/z 532.1(M+H)+。
实施例2：1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-(2-二甲基氨基)乙氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-102)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.70(s,1H),9.35(s,H),9.11(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,4H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),4.25(t,J＝5.6Hz,2H),3.04(t,J＝5.6Hz,4H),2.50(s,6H),1.28(s,9H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ180.6,158.8,158.5,151.9,147.5,139.5,130.8,126.4,125.0,122.0,119.3,119.1,116.0,93.0,65.1,57.0,44.8,32.9,28.8.ESI-MS m/z 490.1(M+H)+。
实施例3：1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-(2-哌啶-1-基)乙氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-103)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58(s,1H),9.11(s,H),8.97(s,1H),7.82-7.88(m,4H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,4H),2.45-2.51(m,4H),1.48-1.52(m,4H),1.38-1.40(m,2H),1.30(s,9H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ180.7,159.0,158.8,151.8,147.4,139.3,130.5,126.4,125.1,122.0,119.3,119.2,115.9,92.9,66.5,57.7,54.9,33.0,28.8,26.0,24.4.ESI-MSm/z 530.2(M+H)+。
实施例4：4-(4-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)甲磺酸酯(命名为CL-104)的制备
4-(4-(4-(3-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)ureido)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenylmethanesulfonate
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.56(s,1H),9.26(s,H),8.96(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),3.47(s,3H),1.30(s,9H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ180.7,158.8,151.8,149.0,147.8,139.5,135.9,126.5,124.8,124.4,122.1,119.6,119.3,38.0,33.0,28.8.ESI-MSm/z 497.1(M+H)+。
实施例5：1-(5-甲基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-105)的制备
1-(5-methylisoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.77(s,1H),9.60(s,H),9.14(s,1H),7.85-7.89(m,4H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),4.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.80-3.85(m,4H),2.04-3.47(m,6H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ170.6,159.0,158.1,151.9,147.6,139.6,131.1,126.4,124.9,122.0,119.3,119.0,116.2,96.1,64.0,55.6,52.5,45.9,12.6.ESI-MS m/z 490.2(M+H)+。
实施例6：1-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-3-(噻唑-2-基l)脲(命名为CL-106)的制备
1-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)-3-(thiazol-2-yl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.61(s,1H),9.13(s,H),9.12(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝3.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(m,4H).ESI-MS m/z 492.2(M+H)+。
实施例7：2-(3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲基)噻吩-3-羧酸甲酯(命名为CL-107)的制备
Methyl 2-(3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)ureido)thiophene-3-carboxylate
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.51(s,1H),10.46(s,H),9.12(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.60(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ165.2,158.9,151.5,151.0,147.4,139.4,130.6,126.5,125.2,123.9,122.0,119.2,119.1,116.1,115.9,110.4,66.6,66.2,57.4,54.1,52.0.ESI-MS m/z 548.1(M+H)+。
实施例8：2-(3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲基)噻唑-5-羧酸乙酯(命名为CL-108)的制备
ethyl2-(3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)ureido)thiazole-5-carboxylate
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.16(s,1H),9.26(s,H),9.12(s,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ164.3,161.9,158.9,152.0,147.3,145.3,138.6,130.6,126.4,125.7,122.0,120.8,119.5,119.4,115.9,66.6,66.2,61.2,57.4,54.1,14.7.ESI-MS m/z 564.1(M+H)+。
实施例9：4-溴-N-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)苯甲酰胺(命名为CL-109)的制备
合成方法与实施例1基本相同，制备得到中间体(实施例1中所述的化合物7)与相应的酰氯在二氯甲烷中室温搅拌获得。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.46(s,1H),9.14(s,1H),7.88-7.95(m,6H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(t,J＝4.4Hz,4H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ165.0,158.7,147.3,139.7,134.1,131.8,130.6,130.4,126.4,126.0,125.8,122.0,121.5,119.9,116.1,66.6,66.2,57.3,54.2.ESI-MS m/z 548.1(M+H)+。
实施例10：1-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲(命名为CL-10)的制备
1-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)-3-(pyridin-2-yl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.70(s,1H),9.51(s,1H),9.12(s,1H),8.29-8.31(m,1H),7.83-7.89(m,5H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.47-7.50(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.01-7.04(m,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ158.9,153.3,152.6,147.5,147.4,139.5,139.1,130.6,126.4,125.1,122.0,119.5,119.3,118.0,115.9,112.4,66.6,66.2,57.4,54.1.ESI-MS m/z 486.1(M+H)+。
实施例11：(E)-3-(3,5-二-(三氟甲基)-苯基)-N-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)丙烯酰胺(命名为CL-111)的制备
(E)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)acrylamide
合成方法与实施例9基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.66(s,1H),9.15(s,1H),8.35(s,2H),8.14(s,1H),7.77-7.95(m,7H),7.17-7.23(m,2H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H).ESI-MS m/z 632.2(M+H)+。
实施例12：1-(4-甲基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-112)的制备
1-(4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例9基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.10(s,1H),9.04(s,1H),8.95(s,1H),7.96-7.97(m,1H),7.83-7.86(m,3H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H).ESI-MS m/z 567.2(M+H)+。
实施例13：1-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)脲(命名为CL-113)的制备
1-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.09(s,1H),8.83(s,1H),8.73(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(s,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.76(s,6H),3.62(s,3H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ158.9,153.3,152.9,147.6,140.1,139.5,136.2,132.9,130.6,126.4,122.0,119.1,118.9,115.9,96.4,66.6,66.2,60.6,57.4,56.1,54.1.ESI-MS m/z 575.2(M+H)+。
实施例14：1-(4-乙基苯基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-114)的制备
1-(4-ethylphenyl)-3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.62(s,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),7.39(d,J＝8.84Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),3.13(t,J＝4.4Hz,4H),2.27(t,J＝5.6Hz,2H),2.04-2.12(m,6H),0.70(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ158.8,153.0,147.6,140.3,137.8,137.7,130.6,128.5,126.4,124.3,122.0,119.1,118.9,118.8,115.9,66.6,66.2,57.4,54.1,28.0,16.3.ESI-MS m/z 513.2(M+H)+。
实施例15：1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-115)的制备
1-(4-(tert-butyl)phenyl)-3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.88(s,1H),9.62(s,1H),9.14(s,1H),7.81-7.86(m,4H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.50(m,4H),1.26(s,9H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ158.9,153.0,147.6,144.6,140.3,137.5,130.6,126.4,125.9,124.3,122.0,119.1,118.7,118.5,115.9,66.6,66.2,57.3,54.0,34.2,31.7.ESI-MS m/z541.2(M+H)+。
实施例16：1-(4-(1-(3-溴-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲(命名为CL-116)的制备
1-(4-(1-(3-bromo-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)-3-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.59(s,1H),9.19(s,1H),9.00(s,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.26(t,J＝5.6Hz,2H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.54(t,J＝4.4Hz,4H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 610.2(M+H)+。
实施例17：1-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-3-(5-三氟甲基噻唑-2-基)-脲(命名为CL-117)的制备
1-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)-3-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.08(s,1H),9.28(s,1H),9.13(s,1H),7.83-7.90(m,5H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.50(m,4H).ESI-MS m/z 560.1(M+H)+。
实施例18：1-(5-叔丁基噻唑-2-基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-118)的制备
1-(5-(tert-butyl)thiazol-2-yl)-3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.75(s,1H),9.13(s,1H),9.03(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.50(m,4H),1.26(s,9H).ESI-MS m/z 560.1(M+H)+。
实施例19：1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-氯-4-(2-四氢吡咯-1-基))乙氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-119)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-chloro-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58(s,1H),9.01(s,1H),8.87(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),6.53(s,1H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.53-2.59(m,4H),1.70-1.74(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 550.2(M+H)+。
实施例20：1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-(3-二甲基氨基丙氧基)-3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-120)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(4-(3-(dimethylamino)propoxy)-3-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.61(s,1H),9.15(s,1H),9.05(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(s,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),3.90(s,3H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,6H),1.87-1.93(m,2H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 534.2(M+H)+.
实施例21：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-121)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-chloro-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.56(s,1H),8.95(s,1H),8.87(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8Hz,J＝2.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(t,J＝4.8Hz,4H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 566.2(M+H)+。
实施例22：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-溴-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-122)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-bromo--4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.57(s,1H),8.96(s,1H),8.84(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.56-7.63(m,3H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7Hz,J＝2.7Hz,1H),6.53(s,1H),4.24(t,J＝5.7Hz,2H),3.60(t,J＝5.7Hz,4H),2.73(t,J＝5.7Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 610.2(M+H)+。
实施例23：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基-2-三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-123)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.57(s,1H),8.97(s,1H),8.84(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.49-7.52(m,1H),7.46-7.48(m,1H),6.53(s,1H),4.30(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 600.2(M+H)+.
实施例24：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-124)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-fluoro--4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58(s,1H),8.98(s,1H),8.90(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(t,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.22-7.25(m,1H),7.01-7.04(m,1H),6.53(s,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 550.2(M+H)+。
实施例25：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-125)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)-2-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.59(s,1H),9.00(s,1H),8.99(s,1H),7.81-7.88(m,4H),7.51-7.61(m,3H),6.54(s,1H),4.31(t,J＝7.2Hz,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,4H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 577.2(M+H)+。
实施例26：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-甲氧基-4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-126)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(2-methoxy-4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.12(s,1H),9.18(s,1H),8.77(s,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),6.51(s,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.99(s,3H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 562.2(M+H)+。
实施例27：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-127)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(2-fluoro-4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.94(s,1H),9.20(s,1H),8.96(s,1H),8.26(t,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.77-7.81(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(t,J＝4.8Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 550.1(M+H)+。
实施例28：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氯-4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-128)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(2-chloro-4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.31(s,1H),9.23(s,1H),8.80(s,1H),8.31(t,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(s,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 566.2(M+H)+。
实施例29：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-甲基-4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)脲(命名为CL-129)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(2-methyl-4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.94(s,1H),9.11(s,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(s,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),2.23(s,3H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 546.2(M+H)+。
实施例30：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-氟-4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-130)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(3-fluoro-4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.68(s,1H),9.18(s,1H),8.89(d,J＝3.2Hz,1H),8.08(t,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,2H),7.70(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(s,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),2.23(s,3H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 550.2(M+H)+。
实施例31：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-131)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(3-chloro-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58(s,1H),9.18(s,1H),8.98(s,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.83-7.89(m,3H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.27(t,J＝5.6Hz,2H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 566.2(M+H)+。
实施例32：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-132)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(3-methoxy-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.57(s,1H),9.15(s,1H),8.96(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 562.2(M+H)+。
实施例33：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氟苯基)-脲(命名为CL-133)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-chloro-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-fluorophenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.92(s,1H),8.95(s,2H),8.26(t,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.52(s,1H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 584.2(M+H)+。
实施例34：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-134)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(3-methyl-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58(s,1H),9.09(s,1H),8.97(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),2.26(s,3H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 546.2(M+H)+。
实施例35：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(3-三氟甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-135)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(3-trifluoromethyl-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.59(s,1H),9.28(s,1H),8.97(s,1H),8.16-8.21(m,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.53-7.56(m,1H),6.53(s,1H),4.33(t,J＝5.6Hz,2H),3.57(t,J＝4.4Hz,4H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 600.2(M+H)+。
实施例36：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-136)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.57(s,1H),8.97(s,1H),8.86(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.53(s,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.23(s,6H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 524.2(M+H)+。
实施例37：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-氯-4-(3-吗啉代丙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-137)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-chloro-4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.43(t,J＝6.0Hz,2H),2.39-2.41(m,4H),1.88-1.95(m,2H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z580.2(M+H)+。
实施例38：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-138)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(-4-(2-morpholinoethoxy)-3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58(s,1H),9.27(s,1H),8.97(s,1H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(s,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,2H),3.57(t,J＝4.4Hz,4H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 577.2(M+H)+。
实施例39：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)-3-氟苯基)-脲(命名为CL-139)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-chloro-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-3-fluorophenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.98(s,1H),9.20(s,1H),8.68(d,J＝3.2Hz,1H),8.10(t,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.68(m,3H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 584.1(M+H)+。
实施例40：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-甲基-4-(1-(4-(2-吗啉代乙氧基)-苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)-苯基)-脲(命名为CL-140)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(3-methyl-4-(1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58(s,1H),8.89(s,2H),7.88(d,J＝9.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.44(m,2H),7.17(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(s,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.49-2.51(m,4H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 546.2(M+H)+。
实施例41：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-氯-4-(2-吗啉代乙氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-141)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-chloro-4-((2-morpholinoethyl)amino)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.42(s,1H),8.83(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),5.98(s,2H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H),3.64(t,J＝4.4Hz,4H),2.46-2.53(m,6H),1.28(s,9H).ESI-MS m/z565.1(M+H)+。
实施例42：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1-(2-氯-4-(2-二甲基氨基)乙基氨基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-142)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(1-(2-chloro-4-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.33(s,1H),8.89(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),5.98(s,2H),3.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.45-2.50(m,2H),2.21(s,6H),1.28(s,9H).ESI-MS m/z 523.1(M+H)+。
实施例43：1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)脲(命名为CL-201)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)urea
合成路线A：
步骤a:对乙炔基苯酚(4-ethynylphenol)(化合物12)的合成
对碘苯酚(22g,100mmol)，三甲基乙炔基硅(13.7g,140mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(700mg,1mmol)，CuI(190mg,1mmol)于DMF(150mL)中，氩气保护下60℃反应4小时。过滤，滤液用水稀释，乙酸乙酯萃取2-3次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品溶于THF，加入1M四丁基氟化铵(100mL)搅拌1小时，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，反应混合液用二氯甲烷萃取3次，收集合并有机相，浓缩，使用石油醚/乙酸乙酯过硅胶柱得化合物12(9.4g,80％)。
步骤b:1-叠氮基-4-硝基苯(1-azido-4-nitrobenzene)(化合物13)的合成
4-硝基碘苯(23g,92mmol)，NaN3(8.9g,137mmol)，CuI(1.75g,9.2mmol)，L-抗坏血栓钠(1.82g，9.2mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(1.2g，13.7mmol)在DMSO：H2O(体积比为9:1,200mL)中反应5h。反应完成后将反应混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并使用石油醚/乙酸乙酯过硅胶柱得化合物13(11.7g,产率78％)。
步骤c:4-(1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯酚(4-(1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenol)(化合物14)的合成
化合物12(8.4g，71.1mmol)，化合物13(11.7g,71.1mmol)，CuI(1.35g,7.1mmol)于DMF(100mL)中60℃下反应4小时。反应完成后加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱快速分离得化合物14(18g)。ESI-MS m/z283.1(M+H+)。
步骤d:4-(2-(4-(1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯氧基)乙基)吗啉(4-(2-(4-(1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenoxy)ethyl)morpholine)(化合物15)的合成
化合物14(17.5g,62mmol)，N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(13.8g,74.4mmol)，碳酸铯(60g,186mmol)于DMF(200mL)中60℃下搅拌过夜，直至反应完成。加入水(200mL)，使用乙酸乙酯萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩并快速过硅胶柱得化合物15(20g)。ESI-MS m/z 396.1(M+H+)。
步骤e:4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯胺(4-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)aniline)(化合物16)的合成
化合物15(16.4g,41.5mmol)，铁粉(11.6g,208mmol)，NH4Cl(8.9g,167mmol)于90％乙醇中回流反应5小时直至原料全部转化。硅藻土过滤，并用热的乙醇溶液洗涤滤饼，母液浓缩后倒入饱和的Na2CO3溶液中，使用DCM萃取两次，有机相收集，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物16(13.6g,90％)。ESI-MS m/z 366.1(M+H+)。
步骤f.1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)脲(命名为CL-201)的制备
化合物16(200mg,0.54mmol)，化合物8(170mg,0.65mmol)，三乙胺(164mg,1.62mmol)于DMF(5mL)中60℃下搅拌反应5小时。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，使用硅胶柱分离的化合物CL-201(240mg)。
合成路线B：类似于化合物CL-101合成方法B。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.64(s,1H),9.12(s,H),9.10(s,1H),7.86-7.89(m,4H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(s,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(t,J＝4.8Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H),1.31(s,9H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ180.7,158.8,158.7,151.8,147.6,139.8,131.8,130.0,127.1,121.1,119.6,118.9,115.4,93.0,66.4,65.6,57.3,53.9,33.0,28.8.ESI-MS m/z 532.1(M+H)+。
实施例44：1-(4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-3-(噻唑-2-基)脲(命名为CL-202)的制备
1-(4-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)-3-(thiazol-2-yl)urea
合成方法与实施例43基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.82(s,1H),9.45(s,H),9.13(s,1H),7.85-7.89(m,4H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.61(t,J＝4.4Hz,4H),2.75(m,2H),2.50-2.52(m,4H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ160.1,158.9,152.5,147.6,139.6,131.9,127.1,123.4,121.2,119.7,118.9,115.4,112.9,66.5,65.7,57.4,554.0.ESI-MS m/z 492.2(M+H)+。
实施例45：2-(3-(4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)脲)噻唑-5-羧酸乙酯(命名为CL-203)的制备
2-(3-(4-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)ureido)thiazole-5-carboxylate
合成方法与实施例43基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.27(s,1H),9.44(s,1H),9.13(s,1H),8.09(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(t,J＝4.4Hz,4H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ164.3,161.9,158.9,147.6,139.0,132.3,127.1,123.4,121.2,120.8,120.1,118.9,115.4,66.6,65.8,61.2,57.5,54.1,14.7.ESI-MS m/z 564.2(M+H)+。
实施例46：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(4-(4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)脲(命名为CL-204)的制备(命名为CL-204)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(4-(4-(3-(dimethylamino)propoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例43基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.73(s,1H),9.37(s,H),9.11(s,1H),7.84-7.87(m,4H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(s,1H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.22(s,6H),1.90-1.94(m,2H),1.30(s,9H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ180.7,159.1,158.5,151.9,147.6,139.7,131.8,129.1,127.1,123.3,121.1,119.6,118.9,115.3,93.0,66.2,56.0,45.4,33.0,28.8,27.1..ESI-MS m/z 504.2(M+H)+。
实施例47：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)脲(命名为CL-205)的制备(命名为CL-205)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(2-fluoro-4-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例43基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.93(s,1H),9.16(s,H),9.02(s,1H),8.33-8.35(m,1H),7.91-7.95(m,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.48-2.50(m,4H),1.31(s,9H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ180.9,158.7(d,J＝45.2Hz),152.3(d,J＝242.3Hz),151.5,147.7,131.8(d,J＝10.0Hz),127.5(d,J＝10.6Hz),127.1,123.1,121.6,119.0,116.4,115.5,108.0(d,J＝24.2Hz),92.8,66.7,65.9,57.5,54.1,33.0,28.8.ESI-MS m/z 550.2(M+H)+。
实施例48：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)脲(命名为CL-206)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(2,6-difluoro-4-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例43基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.96(s,1H),9.25(s,H),8.46(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(s,1H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.50(m,4H),1.29(s,9H).ESI-MSm/z 568.2(M+H)+。
实施例49：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-甲基-4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)脲(命名为CL-207)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(3-fluoro-4-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例43基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.76(s,1H),9.32(s,H),8.98(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.76-7.82(m,2H),7.38(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(s,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.50(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 550.1(M+H)+。
实施例50：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-甲基-4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)脲(命名为CL-208)的制备
1-(2-bromo-4-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)-3-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)urea
合成方法与实施例43基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.41(s,1H),9.21(s,H),8.72(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(s,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.50(m,4H),1.31(s,9H).ESI-MS m/z 610.1(M+H)+。
实施例51：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氯-4-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)脲(命名为CL-101)的制备(命名为CL-209)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(2-chloro-4-(4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)urea
合成方法与实施例43基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.34(s,1H),9.20(s,H),8.88(s,1H),8.42(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(s,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.52(m,4H),1.31(s,9H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ180.9,159.0,158.6,151.6,147.7,136.0,132.3,127.1,123.2,123.1,122.1,121.0,119.6,119.0,115.5,92.9,66.7,65.9,57.5,54.1,33.0,28.8.ESI-MS m/z 566.2(M+H)+。
实施例52：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5-甲硫基-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-301)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(5-(methylthio)-1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
中间体17的合成按照文献报道(Wang,W.et alAngew.Chem.Int.Ed.2016,55,649-653.)的方法，化合物CL-301合成与实施例1基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.60(s,1H),9.02(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(s,1H),4.20(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H),2.12(s,3H),130(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ180.7,159.8,158.8,151.8,147.5,139.7,129.2,127.9,127.8,127.7,124.9,119.0,115.4,92.9,66.7,66.2,57.4,54.1,33.0,28.8,18.5.ESI-MS m/z 578.2(M+H)+。
实施例53：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5-甲基砜基-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-302)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(5-(methylsulfonyl)-1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
化合物CL-302由CL-301在二氯甲烷中用mCPBA氧化得到。化合物CL-301(200mg，0.34mmol),mCPBA(180mg,1mmol)溶于5ml二氯甲烷中，室温下搅拌反应3h。原料可反应完全，用乙酸乙酯，碳酸钠水溶液萃取2次，用饱和食盐水洗两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，使用硅胶柱分离得化合物CL-302。
ESI-MS m/z 610.2(M+H)+。
实施例54：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5-碘-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-303)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(5-iodo-1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
化合物CL-303的合成方法与实施例52基本相同。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.57(s,1H),9.44(s,1H),9.13(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),762(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(t,J＝4.4Hz,4H),2.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.52(m,4H),1.30(s,9H).ESI-MS m/z 658.1(M+H)+。
实施例55：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5-氰基-1-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-脲(命名为CL-304)的制备
1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(5-cyano-1-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)urea
化合物CL-304由CL-303与CuCN在DMF中100℃偶联得到。
ESI-MS m/z 557.1(M+H)+。
实施例56活性测试实验
用Z-lyte荧光共振能量转移法检测本发明三氮唑类化合物的激酶抑制活性、CCK-8法测试本发明三氮唑类化合物对癌细胞增殖的抑制活性：
所用的蛋白激酶FLT3，FLT3-ITD及其相应的底物试剂盒均购自Thermo FisherScientific公司。所有反应在384微孔板上进行，酶反应体积为10微升。反应缓冲液成分为50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％BRIJ-35。
所用于对照试验的化合物如下：
Staurosporine：星形孢菌素(Staurosporine)是一种典型的三磷酸腺苷竞争力的激酶抑制剂，它与许多激酶有较高的结合亲和力，但几乎没有选择性，作为一种常用的研究工具用于对照试验。
Cabozantinib：是一种有效的VEGFR2抑制剂，也能有效抑制c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，用于FLT3激酶的对照试验，购买自Selleck公司。
一、激酶抑制活性测试具体步骤如下：
首先在微孔板内加入5μl适量的蛋白激酶与5μl相应底物(反应终浓度为2μM)混合液，然后用Echo520超声波微量液体转移***(美国Labcyte公司)加入一系列梯度稀释的化合物，最后加入相应浓度的ATP，振荡混匀5min后，置于29℃恒温箱内反应1.5h；然后加入5μl相应浓度的检测液(Development Reagent)，振荡混匀5min，置于29℃恒温箱内反应1h；最后加入5μl终止液(Stop Reagent)，振荡混匀后用PE公司的Envision Multilabel Reader多功能酶标仪进行检测，激发光波长为400nm，发射光波长分别为445nm和520nm。实验分别设置测试孔(加化合物，酶，底物和ATP)，0％磷酸化孔(加DMSO，底物和ATP)100％磷酸化孔(只加磷酸化底物)，0％抑制率孔(加DMSO，酶，底物和ATP)。根据荧光比值计算化合物对酶反应的抑制率，用GraphPad软件进行分析计算出化合物的IC50值。化合物对FLT3及突变激酶的抑制结果如表1所示。
二、抑制癌细胞增殖的活性检测(CCK-8)，步骤如下：
1)细胞接种：处于细胞对数生长期的各种肿瘤细胞分别按同样密度接种在不同96孔板中(3000-10000个细胞/100μl/孔)。
2)工作液配制：以细胞培养所需相应培养基作为稀释液(含或不含溶媒DMSO)，稀释受试物和对照化合物储备液，获得所需浓度为终浓度3倍的系列浓度的工作液，各浓度组中的溶媒DMSO含量与溶媒对照组相一致。
3)共孵育：接种24hr后，向96孔板加入化合物系列浓度的母液100μl/孔，混匀后共培养72hr。所有组别至少3个复孔，每个化合物6个浓度。空白对照组：只加培养基，不加细胞和药物，排除培养基对比色的干扰。
4)吸光度测定：从96孔板吸走培养基后，每孔加入10μlCCK-8溶液，共培养4hr后，充分振荡使其均匀，在酶标仪上测定A450及A650处的吸光值。
5)数据处理：得到的A450-A650原始数据，得到各处理孔的细胞存活率(计算方法如下)；然后将细胞存活率数据及其对应的化合物浓度输入GraphPad Prism 5Demo软件，使用非线性回归模型计算化合物对不同细胞的IC50值。细胞存活率的计算：细胞存活率(％)＝[(As-Ac)/(Ab-Ac)]×100％](As：实验孔；Ab：溶媒对照孔；Ac：空白孔)。结果如表1所示。
表1化合物对FLT3激酶野生型、突变型的抑制及对癌细胞的抑制
由上表结果可知：本发明的三氮唑类化合物(尤其是化合物CL-102、CL-103、CL-118、CL-201、CL-101、CL-112、CL-113、CL-116、CL-131、CL132、CL-135、CL-120、CL-205等)对野生型、突变型的FLT3激酶均具有较强的抑制活性，且在细胞水平也可有效抑制MV4-11肿瘤细胞的增殖。部分化合物对于野生型FLT3激酶具有很好的抑制活性，但对突变型FLT3激酶的抑制活性相对较弱，如(CL-303、CL-104、CL-106、CL-115、CL-105)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对以下实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (16)

1.具有式(A)所示结构的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物：
其中，X、Y分别独立地选自：C或者N；
Z选自：-C(R6)2-、-NR6-、-C(R6)＝C(R6)-、或者没有任何原子；
Ar1、Ar2分别独立地选自：芳环或者杂芳环；
R1选自：氢、卤素、芳基、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、杂环基取代的C1-12烷氧基、氨基砜基、C1-12氨基羰基、C1-12烷基氨基砜基、C1-12烷硫基、C1-12烷基亚砜基、C1-12烷基砜基、C1-12烷基取代的芳基、C1-12烷基取代的杂芳基、C1-12烷基芳基羰基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷氧基、C3-7杂环氨酰基、C2-12烯基取代的C1-12烷基、炔基取代的C1-12烷基、硝基、磺酸酯基、酯基、C3-7杂环烷基取代的C1-12烷氨基、C1-12烷基胺基取代的C1-12烷氨基，其中芳基和杂环烷基任选被0-3个R3基团取代；R1在Ar2环的任意位置单取代或多取代；
R2选自：氢、卤素、氰基、酰氨基、磺酰氨基、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氨基砜基、C1-12氨基羰基、C1-12烷基氨基砜基、C1-12烷硫基、C1-12烷基亚砜基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基取代的芳基、C1-12烷基取代的杂芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷氧基、C3-7杂环氨酰基、芳基巯基、芳基亚砜基、芳基砜基、C1-12酰胺基、C2-12烯基取代的C1-12烷基、炔基取代的C1-12烷基、酯基，其中芳基和杂环烷基任选被0-3个R1基团取代；
R3选自：氢、卤素、芳基、三氟甲基、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氨基砜基、C1-12氨基羰基、C1-12烷基氨基砜基、C1-12烷硫基、C1-12烷基亚砜基、C1-12烷基砜基、C1-12烷基取代的芳基、C1-12烷基取代的杂芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷氧基、C3-7杂环氨酰基、C2-12烯基取代的C1-12烷基、炔基取代的C1-12烷基、硝基、磺酸酯基、酯基，其中芳基和杂环烷基任选被0-3个R1基团取代；R3在Ar1环的任意位置单取代或多取代；
R4选自：取代或未取代的五到七元杂环、杂芳环、并杂环、并杂芳环、芳环；
R6选自：氢、C1-12烷基。
2.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，所述三氮唑类化合物具有式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)所示结构：
3.根据权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，所述Ar1、Ar2分别独立选自：苯环、萘环、吡啶环、嘧啶环、苯并噻唑环、吲哚环、喹啉环、异喹啉环、哒嗪环、苯并吡唑环、苯并咪唑环、苯并三氮唑环、苯并呋喃环、吡啶并吡唑环、吡啶并咪唑环、吡啶并噻唑环。
4.根据权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，Z选自：-NR6-；R6选自：氢、C1-6烷基。
5.根据权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，所述R4选自式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(VIII)、(IX)：
其中，X、Y、Z分别独立地选自：C、N、O、S；R5在芳环或杂环任意位置单取代或多取代；
R5选自：氢、卤素、芳基、C1-12烷基、卤素取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、氨基取代的C1-12烷氧基、C1-12烷基胺基、C1-12烷酰基、氨基取代的C1-12烷基、氨基砜基、C1-12氨基羰基、C1-12烷基氨基砜基、C1-12烷硫基、C1-12烷基亚砜基、C1-12烷基砜基、C1-12烷基取代的芳基、C1-12烷基取代的杂芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷氧基、C3-7杂环氨酰基、C2-12烯基取代的C1-12烷基、炔基取代的C1-12烷基、硝基、磺酸酯基、酯基，其中芳基和杂环烷基任选被0-3个R1基团取代。
6.根据权利要求5所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，所述R4选自：
所述R5选自：氢、C1-6烷基、卤代取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基。
7.根据权利要求6所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，所述R4选自：
8.根据权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，所述R1选自：氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C5-6杂环烷基取代的C1-6烷氧基、氨基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基取代的C1-6烷氧基、甲磺酸酯基、硝基、C3-7杂环烷基取代的C1-6烷氨基、C1-6烷基胺基取代的C1-6烷氨基；及/或，
所述R2选自：氢、卤素、氰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基；及/或，
所述R3选自：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
9.根据权利要求8所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，所述R1选自：氢、卤素、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、甲基、2-吗啉代乙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、甲磺酸酯基、2-四氢吡咯-1-基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-吗啉代乙氨基、2-二甲基氨基乙氨基；及/或，
所述R2选自：氢、卤素、氰基、甲硫基、甲磺酰基；及/或，
所述R3选自：氢、卤素、甲氧基、甲基。
10.根据权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，
Z为NH；
Ar1、Ar2均为苯环；
R4选自：
R1选自：氢、2-吗啉代乙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、卤素、甲氧基、硝基、甲基、3-二甲基氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基；
R2选自：氢、卤素、氰基、甲硫基、甲磺酰基；
R3选自：氢、卤素、甲氧基、甲基。
11.根据权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物，其特征在于，所述三氮唑类化合物选自如下化合物：
12.权利要求1-11任一项所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物在制备FLT3激酶抑制剂中的应用。
13.权利要求1-11任一项所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物在制备预防或治疗FLT3激酶相关疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述FLT3激酶相关疾病为白血病。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述FLT3激酶相关疾病为急性髓细胞白血病。
16.一种预防或治疗FLT3激酶相关疾病的药物组合物，其特征在于，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括权利要求1-11任一项所述的三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子或其代谢产物或其溶剂化物。
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