CN110437092A - 一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法 - Google Patents

一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其步骤以(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑1‑环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或常压，生成目标产物(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑1‑环丙基甲酰胺(Ⅱ)；本发明将现有技术的三步合成反应减少为一步反应，直接由甲酸酯反应生成酰胺，节省了反应步骤、缩短了反应周期，反应条件更温和，没有高温高压的反应条件，大大降低安全隐患。同时用到的原料和试剂廉价，易于购买，反应收率高，进而使得本发明反应成本低，易于实现工业生产。

Description

一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成和化学医药制备技术领域，具体是指一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，是第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12 受体拮抗剂。(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺是合成抗凝血药物替卡格雷的重要中间体，其合成方法研究一直都非常活跃，已有许多文献和专利报道。目前为止，已有文献报道(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺的合成工艺路线主要有以下三种：
路线一：WO2008018822A1报道了该化合物的合成，该路线以(1R,2R)-2- (3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(中间体Ⅰ)为原料，经过水解成羧酸，在氯化亚砜作用下做成酰氯，然后滴入氨水中生成(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1- 环丙基甲酰胺(中间体Ⅱ)。该路线步骤多，周期长，废水量大。
路线二：CN103664697报道了该化合物的另一种合成路线，该路线以(1R， 2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷腈为原料，在酸性条件下水解生成(1R,2R)-2- (3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(中间体Ⅱ)。该路线所用原料(1R，2R)-2- (3,4-二氟苯基)环丙烷腈生产成本高，原料贵，实现生产后成本偏高。
路线三：WO2008018822A1报道了其他路线合成该化合物，该路线以(1R,2R) -2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(中间体Ⅰ)为原料，加入甲酸甲酯、甲醇钠甲醇溶液、氨气甲醇溶液，在0.2MPa压力下反应，生成(1R,2R)-2-(3,4- 二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(中间体Ⅱ)。该合成方案需要用到压力容器，规模化生产存在安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，步骤如下：以(1R,2R) -2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或常压，生成目标产物(1R,2R)-2-(3,4- 二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)，反应式如下所示：
结构式(Ⅰ)所示(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯的E选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基中的一种；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氨基钠中的一种。
优选地，以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在甲酸乙酯和碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或者常压，生成目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)；
所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与甲酸乙酯的摩尔比为1:0.2～1:1；所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与碱的摩尔比为1:0.2～1:5。
优选地，以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在相转移催化剂、甲酸乙酯和碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或常压，生成目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)；
所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或聚乙二醇400中的一种；所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.04～1:0.1。
具体而言，先将起始原料(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ) 溶于甲酰胺，再依次加入相转移催化剂、甲酸乙酯和碱，在反应温度40～100℃的条件下常压反应2～20小时，反应结束后，降温至0～5℃，滴加醋酸的水溶液，搅拌均匀，再依次过滤、水淋洗，滤干后的湿品用二氯甲烷回流打浆，然后降温，过滤，得到目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)。
具体而言，先将起始原料(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ) 溶于甲酰胺，再依次加入相转移催化剂、甲酸乙酯和碱，先在反应温度40～100℃、常压的条件下保温1～2小时，再在负压条件下反应2～10小时，反应结束后，降温至0～5℃，滴加醋酸的水溶液，搅拌均匀，再依次过滤、水淋洗，滤干后的湿品用二氯甲烷回流打浆，然后降温，过滤，得到目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)。
优选地，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与甲酰胺的质量体积比为1:1～1:8。
优选地，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.05，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与甲酸乙酯的摩尔比为1:0.5，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与碱的摩尔比为1:2。
优选地，所述醋酸与所述碱的摩尔比为1:0.8～1:1.2。
优选地，调制醋酸的水溶液的水与甲酰胺的体重量积比为1.5:1～3:1。
优选地，所述二氯甲烷与所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)的重量体积比为2:1～8:1。
与现有技术相比，本发明将现有技术的三步合成反应减少为一步反应，直接由甲酸酯反应生成酰胺，节省了反应步骤、缩短了反应周期，反应条件更温和，没有高温高压的反应条件，大大降低安全隐患。同时，用到的原料和试剂廉价，易于购买，反应收率高，进而使得本发明反应成本低，易于实现工业生产。
附图说明
图1本发明实施例1制备的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺 (Ⅱ)的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例做详细说明。
实施例1
一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，包括如下步骤：
在室温下，将(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸乙酯(Ⅰ)(20g，88.496mmol，1.0eq)溶解于甲酰胺(100ml)中，加入四丁基溴化铵(1.43g， 4.425mmol，0.05eq)，加入甲酸乙酯(3.278g，44.248mmol，0.5eq)，搅拌下缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(36.8g，176.992mmol，2.0eq)，升温至 55℃，保温2小时，然后反应瓶密封抽负压至-0.08MPa～-0.09MPa，保温5小时， TLC(PE/EA，5:1，V/V)跟踪反应结束，反应液降温至0～5℃，滴加配置好的醋酸(10.63g，176.992mmol，2.0eq)水(200ml)溶液，搅拌30分钟，过滤， 100ml水分两次淋洗，抽干，将湿品投入反应瓶中，加入二氯甲烷(80ml)，搅拌升温至回流，搅拌1小时，降温至10～15℃，过滤，40ml预冷的二氯甲烷淋洗，干燥，得目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)13.81g (收率80.2％)，纯度98.4％。
实施例2
一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，包括如下步骤：
在室温下，将(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸乙酯(Ⅰ)(40g，176.992mmol，1.0eq)溶解于甲酰胺(200ml)中，加入四丁基溴化铵(2.86g， 8.85mmol，0.05eq)，加入甲酸乙酯(6.56g，88.496mmol，0.5eq)，在搅拌下缓慢加入乙醇钠的乙醇溶液(20wt％)(120.44g，353.984mmol，2.0eq)，升温至60℃，保温2小时，然后反应瓶密封抽负压至-0.08MPa～-0.09MPa，保温5.5 小时，TLC(PE/EA，5:1，V/V)跟踪反应结束，反应液降温至0～5℃，滴加配置好的醋酸(21.26g，353.984mmol，2.0eq)水(400ml)溶液，搅拌30分钟，过滤，150ml水分两次淋洗，抽干，将湿品投入反应瓶中，加入二氯甲烷(160ml)，搅拌升温至回流，搅拌1小时，降温至10～15℃，过滤，60ml预冷的二氯甲烷淋洗，干燥，得目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)27.65g (收率79.3％)，纯度98.3％。
图1本发明制备的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)的1HNMR图谱。
上述实施例仅是本发明的较优实施方式，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修饰、修改及替代变化，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，步骤如下：以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或常压，生成目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)，反应式如下所示：
结构式(Ⅰ)所示(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯的E选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基中的一种；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氨基钠中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在甲酸乙酯和碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或者常压，生成目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)；
所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与甲酸乙酯的摩尔比为1:0.2～1:1；所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与碱的摩尔比为1:0.2～1:5。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在相转移催化剂、甲酸乙酯和碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或常压，生成目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)；
所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或聚乙二醇400中的一种；所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.04～1:0.1。
4.根据权利要求3所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，先将起始原料(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)溶于甲酰胺，再依次加入相转移催化剂、甲酸乙酯和碱，在反应温度40～100℃的条件下常压反应2～20小时，反应结束后，降温至0～5℃，滴加醋酸的水溶液，搅拌均匀，再依次过滤、水淋洗，滤干后的湿品用二氯甲烷回流打浆，然后降温，过滤，得到目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)。
5.根据权利要求3所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，先将起始原料(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)溶于甲酰胺，再依次加入相转移催化剂、甲酸乙酯和碱，先在反应温度40～100℃、常压的条件下保温1～2小时，再在负压条件下反应2～10小时，反应结束后，降温至0～5℃，滴加醋酸的水溶液，搅拌均匀，再依次过滤、水淋洗，滤干后的湿品用二氯甲烷回流打浆，然后降温，过滤，得到目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与甲酰胺的质量体积比为1:1～1:8。
7.根据权利要求4或5所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.05，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与甲酸乙酯的摩尔比为1:0.5，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与碱的摩尔比为1:2。
8.根据权利要求4或5所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，所述醋酸与所述碱的摩尔比为1:0.8～1:1.2。
9.根据权利要求4或5所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，调制醋酸的水溶液的水与甲酰胺的体重量积比为1.5:1～3:1。
10.根据权利要求4或5所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷与所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)的重量体积比为2:1～8:1。
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