CN110407739B - 一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(4,6‑二芳基‑四氢吡啶‑3‑基)(芳基)甲酮的制备方法，包括以下步骤：(1)将芳基丙炔醇、查尔酮衍生物、酸和溶剂混合，加热，回流条件下反应；(2)向反应完成的反应体系中加入胺类化合物，回流条件下反应9～17小时，得到所述(4,6‑二芳基‑四氢吡啶‑3‑基)(芳基)甲酮。与现有技术相比，本发明具有合成方法具有方法简单、条件温和、产率较高、原子利用率可达100％等优点，这种合成方法极大的优化了合成此类化合物的合成，同时也为类似结构化合物的合成提供了一种全新的合成思路。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法。
背景技术
在已经报道出的一些文献中我们了解到4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮类化合物是有机合成中的一种重要骨架，关于同一类化合物(2,4,6-三苯基-3,4-二氢吡啶-1,3(2H)-二基)双(苯甲酮)的合成，Piper和Wright通过起始原料苯乙烯基氰化物和苯基格式试剂的格式反应、两次自身加成和一次的肖特-鲍曼反应最后合成目标化合物。E.Piper and Geoger F Wright,JOC,1950,DIO:DOI:10.1021/ja01160a068)。通过以上的反应路线我们看出这种合成方法的步骤较多，而且需要格式试剂参与反应，相对而言反应条件较于严苛(式-1)。
Pavel等人在1979年报道了N保护的(4,6-二芳基-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的合成方法，但起始原料1,3,5-三苯基-2-甲烯基-1,5-戊二酮比较复杂，较难获得((Pavel’,G.V.and Tilichenko,M.N.；Khim.Geterotsikl.Soedin.ChemischerInformationsdienst 1979,10，式-2)。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种全新的,100％原子经济型的(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)将芳基丙炔醇、查尔酮衍生物、酸和溶剂混合，加热，回流条件下反应；
(2)向反应完成的反应体系中加入胺类化合物，回流条件下反应9～17小时，得到所述(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮。
其中，所述芳基丙炔醇的分子式为：
为一种3位芳基取代的炔丙醇；
所述查尔酮衍生物的分子式为：
所述胺类化合物的分子式为：R4NH2；
所述(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的分子式为：
本发明的具体反应方程式为：
本发明通过串联的Meyer-Schuster重排反应/共轭加成/第二次共轭加成反应得到目标产物(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮，是一种全新的一锅法合成方法，这种方法原料易得，操作简单；采用连串反应，Meyer-Schuster重排反应产生的中间产物不断被消耗，有利于反应正向进行，促进了反应物芳基丙炔醇的转化；通过优选反应的温度、时间，催化剂的种类和比例，关键在于筛选出了原料的类别，炔醇在反应中容易转变成亲核基团使得该反应可以很好地进行，保证了一锅中两种反应均可以顺利进行，从而获得较高的目标产物收率。
本发明中步骤(2)中与胺类化合物的反应时间十分关键，反应时间过短，则反应不完全，形成大量的链状结构的中间产物；反应时间过长，则副反应增加，目标化合物进一步转化为一些小分子量的环状化合物，也会影响目标产物的收率。
更具体地，所述R1为苯基、取代苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，优选为苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、4-苯基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-萘基或3-噻吩基；
所述R2为苯基、取代苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，优选为4-氟-苯基、4-氯-苯基、苯基、4-甲基-苯基、4-苯基-苯基或4-甲氧基-苯基；
所述R3为苯基、取代苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，优选为4-氯-苯基、苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基或2-甲氧基-苯基；
所述R4为磺酰基或酰基，优选为苯磺酰基、4-硝基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、4-氟-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、4-甲基-苯磺酰基或苯甲酰基。
所述芳基丙炔醇、查尔酮衍生物、胺类化合物和酸的摩尔比为1:(1.00～2.00):(1.00～2.00):(0.10～1.00)。
本发明中，可以通过调控芳基丙炔醇和酸的摩尔比和反应时间控制主要产物的结构：
所述芳基丙炔醇和酸的摩尔比1:(0.1～0.4)，步骤(2)中反应时间为9～11小时，主要产物的分子式为式I；
所述芳基丙炔醇和酸的摩尔比1:(0.4～0.8)，步骤(2)中反应时间为12～17小时，主要产物的分子式为式II。
本发明中，酸作为催化剂，具体为路易斯酸，优选为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪或三氯化铁中的一种或几种。
所述溶剂为二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃或甲醇中的一种或几种。本发明是在回流条件下进行反应，回流温度就是所用溶剂的沸点，因此，本发明的反应温度与所选溶剂有关，反应温度为40～110℃。
所述步骤(1)中，芳基丙炔醇在溶剂中的摩尔浓度为1:5mol/L～1:10mol/L。
所述步骤(2)反应完成后向反应液中加入水淬灭反应。
本发明中，反应物胺投料后的反应时间是最为关键的步骤，当炔醇与查尔酮恰好反应完时，向反应体系中加入胺，控制步骤(2)的反应时间则可得到不同的产物；反应物与催化剂酸的配比是最为重要的参数，当该配比中催化剂酸的比例太小时，反应持续的时间延长，产率降低，该配比中催化剂的比例太大时，容易催化炔醇的自身耦合反应，从而影响主反应的产率。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明的方法原料易得，操作简单，条件温和，方便生产，容易扩大生产；
(2)整个反应路径具有100％原子利用率，没有副产物产生，绿色环保；
(3)通过优化反应条件，反应收率较高，可以获得73％以上的目标产物收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，反应方程式为：
其中，可以通过加入酸的量以及反应时间控制具体是合成(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮4还是(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮5，因此具体分为两种制备方法。
方法一：(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮4的制备
通用的(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮4的制备方法，具体包括如下步骤：在一个10mL封管中依次加入芳基丙炔醇(0.10mmol)，溶剂(0.50～1.00mL)，酸(0.01～0.04mmol)和查尔酮衍生物(0.10～0.20mmol)，加热，回流条件下反应，通过TLC监测反应，待芳基丙炔醇反应完全后，加入胺类化合物(0.10～0.20mmol)，在回流条件下进行反应，反应持续时间大约9～11h，然后向反应液中加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取有机相，所得的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析纯化。
方法二：(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮5的制备
通用的(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮5的制备方法，具体包括如下步骤：在一个10mL封管中依次加入芳基丙炔醇(0.10mmol)，溶剂(0.50～1.00mL)，酸(0.04～0.10mmol)，加热，回流条件下反应，通过TLC监测反应，待芳基丙炔醇反应完全后，加入胺类化合物(0.10～0.20mmol)，在回流条件下进行反应。通过TLC监测反应，反应持续时间大约12～17h。然后向反应液中加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取有机相，所得的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析纯化。
其中，R1为苯基、取代苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，优选为苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、4-苯基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-萘基或3-噻吩基；
R2为苯基、取代苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，优选为4-氟-苯基、4-氯-苯基、苯基、4-甲基-苯基、4-苯基-苯基或4-甲氧基-苯基；
R3为苯基、取代苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，优选为4-氯-苯基、苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基或2-甲氧基-苯基；
R4为磺酰基或酰基，优选为苯磺酰基、4-硝基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、4-氟-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、4-甲基-苯磺酰基或苯甲酰基。
本发明中，酸作为催化剂，具体为路易斯酸，其选择可以列举为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪或三氯化铁。
溶剂的选择可以列举为二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃或甲醇。
以下为本发明的具体实施方式。
实施例中所用到的各原料均为市售产品，因此不需要提供其他内容。
本发明各实施例中所用的催化剂、二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和无水硫酸钠等均为国药试剂。
本发明各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下：
搅拌器为：上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器；
循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA；
旋转蒸发仪为：上海豫康旋转蒸发仪W.S 206B；
油泵为：上海豫康2XZ-2型旋片式真空泵；
制备型HPLC为：岛津LC-20A。
实施例1
(4,6-二苯基-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基丙炔醇、溶剂、催化剂、查尔酮类化合物和胺的种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50mL)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)和查尔酮(0.12mmol)和对甲基苯磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C31H29NO3S([M+H]+):494.1790；found:494.1791。
计算目标产物的收率为73％。
实施例2
(4,6-二苯基-1-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(1.0mL)，三氟甲磺酸铜(0.03mmol)，查尔酮(0.12mmol)和苯磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C30H26NO3S([M+H]+):480.1633；found:480.1632。
计算目标产物的收率为70％。
实施例3
4,6-二苯基-1-(对甲氧苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50mL)，三氟甲磺酸铁(0.03mmol)，查尔酮(0.12mmol)和对甲氧基苯磺酰胺(0.15mmol，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C31H28NO4S([M+H]+):510.1937；found:510.1936。
计算目标产物的收率为69％。
实施例4
4,6-二苯基-1-(对氟苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量别分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(1.00mL)，三氟甲磺酸(0.03mmol)，查尔酮(0.15mmol)和对氟苯磺酰胺(0.15mmol)，加入胺后的反应时间为10小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C30H25FNO3S([M+H]+):498.1539；found:498.153。
计算目标产物的收率为72％。
实施例5
4,6-二苯基-1-(对氯苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(0.80mL)，三氯化铁(0.04mmol)，查尔酮(0.20mmol)和对氯苯磺酰胺(0.14mmol)，加入胺后的反应时间为11小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C30H25ClNO3S([M+H]+):514.1244；found:514.1244。
计算目标产物的收率为61％。
实施例6
4,6-二苯基-1-(对溴苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，二氧六环(0.50mL)，三氟甲磺酸银(0.03mmol)，查尔酮(0.04mmol)和对溴苯磺酰胺(0.2mmol)，加入胺后的反应时间为11小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C30H25BrNO3S([M+H]+):558.0739；found:558.0738。
计算目标产物的收率为63％。
实施例7
4,6-二苯基-1-(对硝基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，四氢呋喃(0.50mL)，三氟甲磺酸钪(0.30mmol)，查尔酮(0.12mmol)和对硝基苯磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C30H25N2O5S([M+H]+):525.1484；found:525.1483。
计算目标产物的收率为59％。
实施例8
4,6-二苯基-1-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，甲苯(0.50mL)，三氟甲磺酸铋(0.03mmol)，查尔酮(0.15mmol)和甲基磺酰胺(0.15mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C25H24NO3S([M+H]+):418.1477；found:418.1477。
计算目标产物的收率为51％。
实施例9
4,6-二苯基-1-(苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，甲醇(1.00mL)，三氟甲磺酸铋(0.04mmol)，查尔酮(0.13mmol)和苯甲酰胺(0.13mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C31H26NO2([M+H]+):444.1964；found:444.1963。
计算目标产物的收率为53％。
实施例10
4,6-二苯基-1-(苯甲苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(对甲苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：对甲基苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50mL)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，查尔酮(0.12mmol)和对苯甲磺酰胺(0.20mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C32H30NO3S([M+H]+):508.1946；found:508.1945。
计算目标产物的收率为67％。
实施例11
4,6-二苯基-1-(苯甲苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(萘基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：萘丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50mL)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，查尔酮(0.12mmol)和对苯甲磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C35H3NO3S([M+H]+):544.1946；found:544.1945。
计算目标产物的收率为66％。
实施例12
4,6-二苯基-1-(苯甲苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基(噻吩基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基丙炔醇、溶剂、催化剂、查尔酮类化合物和胺的种类及其用量分别为：芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类化合物和胺的用量和种类分别为：噻吩丙炔醇(0.10mmol)，苯(0.50mL)，三氯化铁(0.03mmol)，查尔酮(0.12mmol)和对苯甲磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C29H26NO3S2([M+H]+):500.1354；found:500.1354。
计算目标产物的收率为68％。
实施例13
(6-(4-氯-苯基)-4-苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类衍生物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，二氧六环(0.50mL)，三氟甲磺酸铜(0.03mmol)，查尔酮衍生物(0.12mmol)和对苯甲磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C31H27ClNO3S([M+H]+):528.1400；found:528.1399。
计算目标产物的收率为67％。
实施例14
(6-(4-苯-苯基)-4-苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类衍生物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，二氧六环(1.00mL)，三氟甲磺酸铁(0.02mmol)，查尔酮衍生物(0.12mmol)和对苯甲磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C37H32NO3S([M+H]+):570.2103；found:570.2102。
计算目标产物的收率为69％。
实施例15
(4-(4-溴-苯基)-6-苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类衍生物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(1.00mL)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，查尔酮衍生物(0.12mmol)和对苯甲磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C31H27BrNO3S([M+H]+):572.0895；found:572.0894。
计算目标产物的收率为66％。
实施例16
(4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类衍生物和胺的用量和种类分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(0.80mL)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，查尔酮衍生物(0.12mmol)和对苯甲磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C32H30NO4S([M+H]+):524.1896；found:524.1897。
计算目标产物的收率为67％。
实施例17
(4,6-二苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基)(3-甲氧基-苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、酸、查尔酮类衍生物和胺的用量和种类分别为：3-甲氧基苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(1.00mL)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，查尔酮衍生物(0.12mmol)和对苯甲磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为9小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C32H30NO4S([M+H]+):524.1896；found:524.1898。
计算目标产物的收率为65％。
实施例18
(4,6-二苯基-2,3,4,5-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法二，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、催化剂、查尔酮类化合物和胺的种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50mL)，三氟甲磺酸铋(0.06mmol)和查尔酮(0.12mmol)和对甲基苯磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为12小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C24H22NO([M+H]+):340.1701；found:340.1700。
计算目标产物的收率为51％。
实施例19
(4,6-二苯基-2,3,4,5-四氢吡啶-3-基)(对甲苯)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法二，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、催化剂、查尔酮类化合物和胺的种类及其用量分别为：对甲基苯丙炔醇(0.10mmol)，1,4-二氧六环(0.5mL)，三氟甲磺酸铁(0.06mmol)和查尔酮(0.10mmol)和对甲基苯磺酰胺(0.20mmol)，加入胺后的反应时间为15小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C25H24NO([M+H]+):354.1858；found:354.1856。
计算目标产物的收率为53％。
实施例20
(6-(4-氯苯基)-4-苯基-2,3,4,5-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法二，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、催化剂、查尔酮类化合物和胺的种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，甲醇(0.50mL)，三氟甲磺酸铜(0.06mmol)和查尔酮衍生物(0.20mmol)和对甲基苯磺酰胺(0.10mmol)，加入胺后的反应时间为15小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C24H21ClNO([M+H]+):374.1312；found:374.1311。
计算目标产物的收率为48％。
实施例21
(4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-2,3,4,5-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法二，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、催化剂、查尔酮类化合物和胺的种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，四氢呋喃(0.50mL)，三氟甲磺酸铋(0.06mmol)和查尔酮衍生物(0.10mmol)和对甲基苯磺酰胺(0.10mmol)，加入胺后的反应时间为17小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C25H24NO2([M+H]+):370.1807；found:370.1806。
计算目标产物的收率为47％。
实施例22
(4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-2,3,4,5-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法二，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、催化剂、查尔酮类化合物和胺的种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，四氢呋喃(0.50mL)，三氟甲磺酸铋(0.1mmol)和查尔酮衍生物(0.10mmol)和对甲基苯磺酰胺(0.10mmol)，加入胺后的反应时间为17小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C25H24NO2([M+H]+):370.1807；found:370.1806。
计算目标产物的收率为36％。
对比例1
(4,6-二苯基-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法一，具体的芳基丙炔醇、溶剂、催化剂、查尔酮类化合物和胺的种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50mL)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)和查尔酮(0.12mmol)和对甲基苯磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为4小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C31H29NO3S([M+H]+):494.1790；found:494.1791。
同时检测到产物中有大量副产物，检测数据为HRMS calculated for C31H30NO4S([M+H]+):512.1896；found:512.1895。表明，产物中含有大量的未闭环的副产物，该副产物的分子式为：
计算目标产物的收率为45％，将对比例1和实施例1中数据进行对比，可以发现当反应时间较短，中间链状产物还未进一步闭环形成目标产物，导致目标产物的收率较低。
对比例2
(4,6-二苯基-2,3,4,5-四氢吡啶-3-基)(苯基)甲酮的制备方法，该目标产物的分子式为：
制备方法的过程参照方法二，具体的芳基取代的炔丙醇、溶剂、催化剂、查尔酮类化合物和胺的种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50mL)，三氟甲磺酸铋(0.06mmol)和查尔酮(0.12mmol)和对甲基苯磺酰胺(0.12mmol)，加入胺后的反应时间为18小时。
对合成得到的产物进行表征，获得核磁数据为HRMS calculated for C24H22NO([M+H]+):340.1701；found:340.1700。
计算目标产物的收率为41％。将对比例2和实施例18(收率为58％)中数据进行对比，可以发现当反应时间过长，合成得到的目标产物的收率反而降低，表明目标产物会由于时间过长进一步在催化剂的作用下生成一些小分子量的环状化合物，也会影响目标产物的收率；本实施例通过TLC检测步骤(1)得到的中间体(2-甲烯-1,3,5-三芳基-1,5-戊二酮)的含量，发现反应17小时后该中间体能够完全转化，当反应时间进一步增长，碳化加剧，导致目标产物产率的降到。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (8)
1.一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将芳基丙炔醇、查尔酮衍生物、酸和溶剂混合，加热，回流条件下反应；
(2)向反应完成的反应体系中加入胺类化合物，回流条件下反应9～17小时，得到所述(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮；
所述芳基丙炔醇的分子式为：
所述查尔酮衍生物的分子式为：
所述酸为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸钪中的一种或几种；
所述(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的分子式为：
和/或
所述R1为苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、4-苯基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-萘基或3-噻吩基；
所述R2为4-氟-苯基、4-氯-苯基、苯基、4-甲基-苯基、4-苯基-苯基或4-甲氧基-苯基；
所述R3为4-氯-苯基、苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基或2-甲氧基-苯基；
所述R4为苯磺酰基、4-硝基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、4-氟-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、4-甲基-苯磺酰基或苯甲酰基。
2.根据权利要求1所述的一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物的分子式为：R4NH2。
3.根据权利要求1所述的一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述芳基丙炔醇、查尔酮衍生物、胺类化合物和酸的摩尔比为1:(1.00～2.00):(1.00～2.00):(0.10～1.00)。
4.根据权利要求3所述的一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述芳基丙炔醇和酸的摩尔比1:(0.1～0.4)，步骤(2)中反应时间为9～11小时，主要产物的分子式为式I。
5.根据权利要求3所述的一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述芳基丙炔醇和酸的摩尔比1:(0.4～0.8)，步骤(2)中反应时间为12～17小时，主要产物的分子式为式II。
6.根据权利要求1所述的一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃或甲醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，芳基丙炔醇在溶剂中的摩尔浓度为1:5mol/L～1:10mol/L。
8.根据权利要求1所述的一种(4,6-二芳基-四氢吡啶-3-基)(芳基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)反应完成后向反应液中加入水淬灭反应。
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