CN111362957B - 一种埃克替尼关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种埃克替尼关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：本发明分别使用三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)和N‑Boc‑3,4‑二羟基苯胺为原料，分别经过冠醚环合反应，卤代反应，氨化反应(酰胺化反应)，在经过喹啉环合反应，最后经过氯化反应得到埃克替尼的关键中间体4‑氯‑喹唑啉并[6.7‑6]‑12‑冠‑4；新设计的合成路线避免有原有路线需要使用到强酸溶液，避免了操作危险而且以及会产生大量的酸性废液，新路线不但操作简单而且反应收率高。

Description

一种埃克替尼关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于具有药物的合成技术领域，具体涉及一种埃克替尼关键中间体的制备方法。
背景技术
埃克替尼(凯美纳、盐酸埃克替尼)是贝达药业股份有限公司基于厄洛替尼，完全由 我国科学工作者和肿瘤临床专家自主研发的抗肿瘤1.1类新药，与2011年6月被国家食品 药品监督管理局批准上市，用于治疗EGFR突变的NSCLC患者。埃克替尼所体现重大意 义不仅在于比厄洛替尼和吉非替尼具有良好的安全性，在毒副反应上有明显优势，皮疹和 腹泻发生率较低，让更多患者受益，更重要的是的打破了国外药企对小分子靶向药物市场 的垄断，使我国有了物美价廉、安全性更好的EGFR抑制剂，极大地减轻了患者的经济压 力，给我国晚期NSCLC患者带来更多希望。
其中4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4是制备埃克替尼的关键中间体，其生产成本的高低 及品质的好坏直接影响着埃克替尼，目前4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4的制备方法非常有 限，主要是以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料，经过环合，消化，还原，成环等路线得 到，该方法需要使用到强酸溶液，不但操作危险而且会产生大量的酸性废液，对环境有很 大危害，因此发现新的4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4的制备方法具有很重要的意义。我们 通过与南开大学和济南爱思医药科技有限公司进行交流合作，开发了一条全新的合成路线， 能够解决已有工艺的很多缺点。
发明内容
本发明所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于该制备方法为以下两种方 式：
(1)由3,4-二羟基苯甲酸乙酯经过冠醚环合，氯代反应，氨基取代，喹啉环合反应得 到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
步骤(1)所诉的冠醚环合为：在超临界反应釜中，把一定量的三缩三乙二(对甲苯磺 酸酯)和3,4-二羟基苯甲酸乙酯置于反应釜中，然后对整个体系抽真空后开启搅拌，向反 应釜内通入氨气，使反应釜内的压力达到常压，然后通入二氧化碳，二氧化碳逐渐成为液 态，把三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)和3,4-二羟基苯甲酸乙酯充分溶解，反应釜内的温度升高至一定温度，反应一定时间后停止反应，缓慢放出二氧化碳，反应釜内呈现浑浊固体，然后向其中加入一定量的甲醇和丙酮的混合液，在0℃条件下搅拌一段时间后抽滤烘干得到3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；所诉的三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)与3,4-二羟基苯甲酸乙酯的投料量摩尔比为1:1～1.1；所诉的反应温度为30～50℃。
步骤(1)所诉的氯代反应为：把一定量的3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯溶于二氯 乙烷中，在40℃条件下搅拌一段时间，然后分批加入N-氯代琥珀酰亚胺，加完后缓慢升温至一定温度，反应一段时间后，降至室温，过滤反应液，滤液倒入冰水中，加入饱和的 氢氧化钠溶液，分出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相， 用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯；所诉的3,4-(苯并-12- 冠-4)苯甲酸乙酯与3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯的投料量摩尔比为1:1～1.1；所诉的反应温度为55～65℃
步骤(1)所诉的氨基取代为：把一定量的6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯和三(三 苯基膦)氯化钴和DBU和碳酸铯加入到无水甲苯中，搅拌均匀后，通过氮气对反应瓶置换 多次气体，然后缓慢升温至回流，然后降至室温，缓慢滴加溶有叠氮基三甲基硅烷和碘化 钾的甲苯溶液，滴加完后升温至50℃，保持该温度反应一段时间，然后降温至回流，然后 向分水器中加入溶有氨基磺酸铵的水溶液，甲苯回流进入分水器与水混合，通过分水器缓 慢向反应液中滴加混合液，再通过回流体系不断循环，持续反应一段时间后降至室温，然 后向滤液中滴加稀盐酸，使滤液中的pH达到1～2，置于10℃条件下缓慢搅拌，逐渐有固体析出，过滤后收集滤饼烘干后得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐；所诉的6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯与三(三苯基膦)氯化钴与DBU的投料量质量比为10:0.1～0.2:0.3；所诉的6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯与碳酸铯的投料量摩尔比为 2:1；所诉的6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯与叠氮基三甲基硅烷和碘化钾的投料量 摩尔比为1:1～1.2:1～1.2；所诉的6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯与氨基磺酸铵的投料 量摩尔比为1:1。
步骤(1)所诉的喹啉环合反应为：在反应瓶中，把一定量的6-氨基-3,4-(苯并-12-冠 -4)苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺中，再加入甲酸铵，在氮气氛围下，缓慢加热至一定温度，反应至原料反应完全，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分出有机相，浓 缩后得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；所诉的6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯 盐酸盐与甲酸铵的投料量摩尔比为1:3；所诉的温度为120～170℃。
(2)、由N-Boc-3,4-二羟基苯胺经过冠醚环合，氯代反应，甲酰胺取代，喹啉环合反应 得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
步骤(2)所诉的冠醚环合反应为：把一定量的N-Boc-3,4-二羟基苯胺和无水氢氧化钡 加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加热至一定温度搅拌一段时间，然后再缓慢加 入溶有三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在该温度条件下继续反应 至原料反应完全，真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，然后把浓缩物加入二氯甲烷中，在加入三 氟乙酸和浓硫酸后在0～10℃范围搅拌一段时间，加入水过滤后分出有机相，水相再用二氯 甲烷萃取反应液多次，合并有机相，再用饱和氢氧化钠调节pH至中性，分出有机相浓缩 后得到3,4-(苯并-12-冠-4)苯胺；所诉的N-Boc-3,4-二羟基苯胺与无水氢氧化钡的投料量 摩尔比为1:1～1.2；所诉的反应温度为70～100℃。
步骤(2)所诉的氯代反应为：把一定量的3,4-(苯并-12-冠-4)苯胺溶于二氯乙烷中， 搅拌溶解后加入N-氯代琥珀酰亚胺，然后缓慢升温至70℃，反应一段时间后，TLC监控原料反应完全，降至室温，过滤反应液，滤液倒入冰水中，加入饱和的氢氧化钠溶液，分 出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相，用无水硫酸镁干燥 后浓缩得到6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯胺；所诉的3,4-(苯并-12-冠-4)苯胺与N-氯代琥 珀酰亚胺的投料量摩尔比为1:1.5。
步骤(2)所诉的甲酰胺取代为：在密闭的反应瓶中加入一定量的6-氨基-3,4-(苯并-12- 冠-4)苯基氯、氯化镍、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、锌粉和N,N-二甲基甲酰胺，通在氧气 保护下，升温至一定温度，搅拌反应一段时间后置于-5℃条件下，缓慢滴加溶有一定量的 聚碳化二亚胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，保持氧气氛围，滴加完后升值室温搅拌反应一段 时间，反应结束后，向反应液中加入水，然后用稀盐酸调节反应液pH为7～8，过滤反应液，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相多次，然后浓 缩有机相，最后剩余物经过柱层析纯化得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酰胺；所诉的6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯基氯与氯化镍与1,1'-双(二苯基膦)二茂铁与锌粉的投料量摩 尔比为1:0.5:0.1:1～2；所诉的6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯基氯与聚碳化二亚胺的投料量 摩尔比为1:3～5；所诉的反应温度为50～70℃。
步骤(2)所诉的喹啉环合反应为：将一定量的6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酰胺 加入原甲酸三乙酯中，加热至回流原料反应完全后，冷却到室温后，过滤得到粗产品，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4。
(3)、把一定量的4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4和N,N-二甲基甲酰胺加入到二氯亚 砜中，搅拌均匀后缓慢升温回流，反应结束后，用甲苯带出二氯亚砜，然后用甲苯洗涤所 得到的固体，烘干后得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4。
本发明的技术优势：新设计的合成路线避免有原有路线需要使用到强酸溶液，避免了 操作危险而且以及会产生大量的酸性废液，新路线不但操作简单而且反应收率高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明 上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的 范围。
实施例1
Figure BDA0002459494820000041
在超临界反应釜中，把三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)50g和3,4-二羟基苯甲酸乙酯20g 置于反应釜中，然后对整个体系抽真空后开启搅拌，向反应釜内通入氨气，使反应釜内的 压力达到常压，然后通入二氧化碳，反应釜里面压力增大，达到12MPa，二氧化碳逐渐成为液态，把三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)和3,4-二羟基苯甲酸乙酯充分溶解，反应釜内的 温度升高至50℃，反应一定时间后停止反应，缓慢放出二氧化碳，反应釜内呈现浑浊固体， 然后向其中加入甲醇70mL和丙酮30mL的混合液，在0℃条件下搅拌10min，抽滤后烘干 得到3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯27.2g，可以有效的避免酯水解副产物和二聚体副产 物的出现，提高了反应收率；1H NMR(400Hz,DMSO-d6):7.62(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H), 7.56(s,1H),7.14(d,J＝4.0Hz,1H),4.28(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),4.18-4.14(m,4H),3.75-3.67(m,4H),3.61(s,4H),1.30(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H)。
实施例2
Figure RE-GDA0002499651300000042
把3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯30g溶于二氯乙烷300mL中，在40℃条件下搅拌20min，然后分三批加入N-氯代琥珀酰亚胺15g，每批5g时间间隔1h，加完最后一批NCS 后缓慢升温至55℃，反应一段时间后，TLC监控原料反应完全，降至室温，过滤反应液， 滤液倒入冰水1000mL中，加入饱和的氢氧化钠溶液200mL，分出有机相，有机相再用稀 盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6-氯-3,4-(苯 并-12-冠-4)苯甲酸乙酯30g，1H NMR(400Hz,DMSO-d6):7.34(s,1H),6.95(s,1H),4.26(dd, J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),4.01(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.98-3.96(m,2H),3.81(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.69-3.66(m,2H),3.61(s,4H),1.28(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,3H)；LC-MS(ESI)： 331[M+H]+。
实施例3
Figure RE-GDA0002499651300000051
把3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯30g溶于二氯乙烷300mL中，在40℃条件下搅拌20min，然后一次性加入N-氯代琥珀酰亚胺15g，缓慢升温至60℃，反应一段时间后，TLC 监控原料反应完全，降至室温，过滤反应液，滤液倒入冰水1000mL中，加入饱和的氢氧 化钠溶液200mL，分出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相， 用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯22g，1H NMR(400Hz, DMSO-d6):7.34(s,1H),6.95(s,1H),4.26(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),4.01(t,J1＝4.0Hz, J2＝4.0Hz,2H),3.98-3.96(m,2H),3.81(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.69-3.66(m,2H),3.61(s, 4H),1.28(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,3H)；LC-MS(ESI)：331[M+H]+。
实施例4
Figure BDA0002459494820000052
在带有分水器的密闭的反应瓶中，把6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯30g和三(三 苯基膦)氯化钴3.5g和DBU10g和碳酸铯16g加入到无水甲苯400mL中，搅拌均匀后，通过氮气对反应瓶置换三次气体，然后缓慢升温至回流，回流搅拌反应40min，然后降至室温，缓慢滴加溶有叠氮基三甲基硅烷14g和碘化钾1.7g的甲苯溶液100mL，滴加完后升温 至50℃，保持该温度反应4h，然后升温至回流，然后向分水器中加入溶有氨基磺酸铵12g 的水溶液30mL，甲苯回流进入分水器与水溶液混合，通过分水器缓慢向反应液中滴加混 合液，滴加初期注意反应液会放热，注意控制搅拌和温度防止大量瀑沸，控制稳定后就是 通过回流体系不断循环，持续反应2h，降至室温，然后向滤液中滴加稀盐酸，使滤液中的 pH达到1～2，置于10℃条件下缓慢搅拌，逐渐有固体析出，过滤后在石油醚中重结晶， 然后再次过滤收集滤饼烘干后得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐31g；1H NMR(400Hz,DMSO-d6):7.31(s,1H),6.49(s,2H),6.32(s,1H),4.20(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),4.01(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.95-3.94(m,2H),3.79(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H), 3.64-3.60(m,6H),1.28(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,3H)；13C NMR(400Hz,DMSO-d6):167.25, 157.19,150.04,139.63,122.06,101.49,101.35,74.71,71.56,70.23,69.65,69.15,68.82,59.97, 14.77。
实施例5
Figure BDA0002459494820000061
在带有分水器的密闭的反应瓶中，把6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯30g和三(三 苯基膦)氯化钴7.0g和DBU10g和碳酸铯16g加入到无水甲苯300mL中，搅拌均匀后，通过氮气对反应瓶置换三次气体，然后缓慢升温至回流，回流搅拌反应20min，然后降至室温，缓慢滴加溶有叠氮基三甲基硅烷14g和碘化钾1.7g的甲苯溶液100mL，滴加完后升温 至50℃，保持该温度反应3h，然后升温至回流，然后向分水器中加入溶有氨基磺酸铵12g 的水溶液30mL，甲苯回流进入分水器与溶液水混合，通过分水器缓慢向反应液中滴加混 合液，滴加初期注意反应液会放热，注意控制搅拌和温度防止大量瀑沸，控制稳定后就是 通过回流体系不断循环，持续反应1.5h，降至室温，然后向滤液中滴加稀盐酸，使滤液中 的pH达到1～2，置于10℃条件下缓慢搅拌，逐渐有固体析出，过滤后在石油醚中重结晶， 然后再次过滤收集滤饼烘干后得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐26.5g； 1H NMR(400Hz,DMSO-d6):7.31(s,1H),6.49(s,2H),6.32(s,1H),4.20(dd,J1＝8.0Hz, J2＝4.0Hz,2H),4.01(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.95-3.94(m,2H),3.79(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.64-3.60(m,6H),1.28(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,3H)；13C NMR(400Hz,DMSO-d6):167.25, 157.19,150.04,139.63,122.06,101.49,101.35,74.71,71.56,70.23,69.65,69.15,68.82,59.97, 14.77。
实施例6
Figure BDA0002459494820000062
在反应瓶中，把6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯盐酸盐35g加入甲酰胺290mL 中，再加入甲酸铵20g，在氮气氛围下，缓慢加热至165℃，反应7h，TLC监控原料反应完全，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯200mL和水100mL，分出有机相，浓缩后 得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(24.4g)；1H NMR(400Hz,DMSO-d6):12.07(s,1H), 7.99(s,1H),7.61(s,1H),7.23(s,1H),4.26-4.19(m,4H),3.78-3.69(m,4H),3.62(s,4H)；13C NMR(400Hz,DMSO-d6):160.45,156.86,150.04,146.30,144.79,117.11,113.77,112.10,73.22,71.02,70.94,70.53,69.24,68.94。
实施例7
Figure BDA0002459494820000071
在反应瓶中，把N-Boc-3,4-二羟基苯胺22.5g和无水氢氧化钡17g加入到N,N-二甲基 甲酰胺150mL中，在氮气保护下加热至90℃搅拌30min，然后再缓慢加入溶有三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)50g的N,N-二甲基甲酰胺溶液150mL，在90℃条件下继续反应5h，TLC 监控原料反应完全，真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺220mL，然后把浓缩物加入二氯甲烷 100mL中，加入三氟乙酸5mL和浓硫酸2mL后在0～10℃范围搅拌3h，加入混酸时会放热， 需注意控制温度和搅拌，加入水50mL，过滤后分出有机相，水相再用二氯甲烷50mL萃 取反应液4次，合并有机相，再用饱和氢氧化钠调节pH至中性，分出有机相浓缩后经硅 胶柱层析分离得到3,4-(苯并-12-冠-4)苯胺17g；LC-MS(ESI)：240[M+H]+。
实施例8
Figure BDA0002459494820000072
在反应瓶中，把N-Boc-3,4-二羟基苯胺22.5g和无水氢氧化钡20g加入到N,N-二甲基 甲酰胺150mL中，在氮气保护下加热至90℃搅拌30min，然后再缓慢加入溶有三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)50g的N,N-二甲基甲酰胺溶液150mL，在90℃条件下继续反应4h，TLC 监控原料反应完全，真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺220mL，然后把浓缩物加入二氯甲烷 100mL中，加入三氟乙酸5mL和浓硫酸3mL后在0～10℃范围搅拌3h，加入混酸时会放热， 需注意控制温度和搅拌，加入水50mL，过滤后分出有机相，水相再用二氯甲烷50mL萃 取反应液4次，合并有机相，再用饱和氢氧化钠调节pH至中性，分出有机相浓缩后得到 3,4-(苯并-12-冠-4)苯胺22.4g；LC-MS(ESI)：240[M+H]+。
实施例9
Figure BDA0002459494820000073
把3,4-(苯并-12-冠-4)苯胺24g溶于二氯乙烷300mL中，搅拌溶解后分批加入N-氯代琥珀酰亚胺20g，每批5g时间间隔1h，加完最后一批NCS后缓慢升温至70℃，反应一 段时间后，TLC监控原料反应完全，降至室温，过滤反应液，滤液倒入冰水1000mL中， 加入饱和的氢氧化钠溶液200mL，分出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性， 再次分出有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6-氯-3,4-(苯并-12-冠-4)苯胺24.7g，1H NMR(400Hz,DMSO-d6):7.08(s,1H),6.85(s,1H),6.24(s,2H),4.07-4.03(m,4H),3.91(dd, J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.85(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.59-3.56(m,2H),3.51(t,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H)；LC-MS(ESI)：274[M+H]+。
实施例10
Figure BDA0002459494820000081
在密闭的反应瓶中加入6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯基氯27g、氯化镍6.5g、1,1'-双 (二苯基膦)二茂铁3.2g、锌粉13g和N,N-二甲基甲酰胺300mL，通在氧气保护下，升温至 50℃，搅拌反应2h，然后置于-5℃条件下，缓慢滴加溶有聚碳化二亚胺13g的N,N-二甲基甲酰胺溶液150mL，保持氧气氛围，滴加完后升值室温搅拌反应6h，反应结束后，向反应 液中加入水300mL，然后用稀盐酸调节反应液pH为7～8，过滤反应液，滤饼可以收集后 再次使用，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相多次， 然后浓缩有机相，最后剩余物经过石油醚重结晶纯化得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲 酰胺23.7g，元素分析计算值[C13H18N2O5]:C,55.31；H,6.43；N,9.92.实测值:C,55.43；H, 6.47；N,9.89。
实施例11
Figure BDA0002459494820000082
在密闭的反应瓶中加入6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯基氯27g、氯化镍6.5g、1,1'-双 (二苯基膦)二茂铁5.5g、锌粉6.5g和N,N-二甲基甲酰胺300mL，通在氧气保护下，升温至 50℃，搅拌反应2h，然后置于-5℃条件下，缓慢滴加溶有聚碳化二亚胺13g的N,N-二甲基 甲酰胺溶液150mL，保持氧气氛围，滴加完后升值室温搅拌反应6h，反应结束后，向反应液中加入水300mL，然后用稀盐酸调节反应液pH为7～8，过滤反应液，然后用二氯甲烷 萃取多次，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相多次，然后浓缩有机相，最后剩余 物经过柱层析纯化得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酰胺17.5g；元素分析计算值[C13H18N2O5]:C,55.31；H,6.43；N,9.92.实测值:C,55.43；H,6.47；N,9.89。
实施例12
Figure BDA0002459494820000091
在密闭的反应瓶中加入6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯基氯27g、氯化镍6.5g、1,1'-双 (二苯基膦)二茂铁3.2g、锌粉13g和N,N-二甲基甲酰胺300mL，通在氧气保护下，升温至 50℃，搅拌反应2h，然后置于-5℃条件下，缓慢滴加溶有聚碳化二亚胺21g的N,N-二甲基甲酰胺溶液200mL，保持氧气氛围，滴加完后升值室温搅拌反应4h，反应结束后，向反应 液中加入水350mL，然后用稀盐酸调节反应液pH为7～8，过滤反应液，然后用二氯甲烷 萃取多次，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相多次，然后浓缩有机相，最后剩余 物经过石油醚重结晶纯化得到6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酰胺26.1g；元素分析计算 值[C13H18N2O5]:C,55.31；H,6.43；N,9.92.实测值:C,55.43；H,6.47；N,9.89。
实施例13
Figure BDA0002459494820000092
将6-氨基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酰胺28g加入原甲酸三乙酯250g，加热至回流1h， TLC监控原料反应完全后，冷却到室温后，过滤得到粗产品，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤得 到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(25.7g)；1H NMR(400Hz,DMSO-d6):12.07(s,1H),7.99 (s,1H),7.61(s,1H),7.23(s,1H),4.26-4.19(m,4H),3.78-3.69(m,4H),3.62(s,4H)；13C NMR (400Hz,DMSO-d6):160.45,156.86,150.04,146.30,144.79,117.11,113.77,112.10,73.22, 71.02,70.94,70.53,69.24,68.94。
实施例14
Figure BDA0002459494820000093
在反应瓶中，把4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(29g)和N,N-二甲基甲酰胺2.9g加 入到二氯亚砜150mL中，搅拌均匀后缓慢升温至回流，反应3h后，真空浓缩，然后加入 甲苯100mL，再次真空浓缩，用甲苯带出未反应完的二氯甲烷三次，最后一次加入甲苯100mL，抽滤，滤饼烘干后得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4(27.1g)；1H NMR(400Hz,DMSO-d6):8.91(s,1H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),4.39-4.35(m,4H),3.81(d,J＝4.0Hz,2H), 3.74(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.62(s,4H)；13C NMR(400Hz,DMSO-d6):159.08,153.12, 149.46,119.47,111.69,111.31,73.77,71.51,70.90,70.52,69.11,68.66。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在 不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发 明保护的范围内。

Claims (8)

1.一种埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于该埃克替尼关键中间体的具体制备步骤为：
（1）由3,4-二羟基苯甲酸乙酯经过冠醚环合，氯代反应，氨基取代，喹啉环合反应得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；或
（1’）由N-Boc-3,4-二羟基苯胺经过冠醚环合，氯代反应，甲酰胺取代，喹啉环合反应得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
（2）4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4与二氯亚砜反应得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；
步骤（1）所述的氨基取代为：把一定量的6-氯-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯和三(三苯基膦)氯化钴和DBU和碳酸铯加入到无水甲苯中，搅拌均匀后，通过氮气对反应瓶置换多次气体，然后缓慢升温至回流，然后降至室温，缓慢滴加溶有叠氮基三甲基硅烷和碘化钾的甲苯溶液，滴加完后升温至50℃，保持该温度反应一段时间，然后降温至回流，然后向分水器中加入溶有氨基磺酸铵的水溶液，甲苯回流进入分水器与水混合，通过分水器缓慢向反应液中滴加混合液，再通过回流体系不断循环，持续反应一段时间后降至室温，然后向滤液中滴加稀盐酸，使滤液中的pH达到1~2，置于10℃条件下缓慢搅拌，逐渐有固体析出，过滤后收集滤饼烘干后得到6-氨基-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯盐酸盐；所述的6-氯-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯与三(三苯基膦)氯化钴与DBU的投料量质量比为10:0.1~0.2:0.3；所述的6-氯-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯与碳酸铯的投料量摩尔比为2:1；所述的6-氯-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯与叠氮基三甲基硅烷和碘化钾的投料量摩尔比为1:1~1.2:1~1.2；所述的6-氯-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯与氨基磺酸铵的投料量摩尔比为1:1；
步骤（1’）所述的甲酰胺取代为：在密闭的反应瓶中加入一定量的6-氨基-3,4-（苯并-12-冠-4）苯基氯、氯化镍、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、锌粉和N,N-二甲基甲酰胺，在氧气保护下，升温至一定温度，搅拌反应一段时间后置于-5℃条件下，缓慢滴加溶有一定量的聚碳化二亚胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，保持氧气氛围，滴加完后升至室温搅拌反应一段时间，反应结束后，向反应液中加入水，然后用稀盐酸调节反应液pH为7~8，过滤反应液，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相多次，然后浓缩有机相，最后剩余物经过柱层析纯化得到6-氨基-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酰胺；所述的6-氨基-3,4-（苯并-12-冠-4）苯基氯与氯化镍与1,1'-双(二苯基膦)二茂铁与锌粉的投料量摩尔比为1:0.5:0.1:1~2；所述的6-氨基-3,4-（苯并-12-冠-4）苯基氯与聚碳化二亚胺的投料量摩尔比为1:3~5；所述的一定温度为50~70℃。
2.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的冠醚环合为：在超临界反应釜中，把一定量的三缩三乙二（对甲苯磺酸酯）和3,4-二羟基苯甲酸乙酯置于反应釜中，然后对整个体系抽真空后开启搅拌，向反应釜内通入氨气，使反应釜内的压力达到常压，然后通入二氧化碳，二氧化碳逐渐成为液态，把三缩三乙二（对甲苯磺酸酯）和3,4-二羟基苯甲酸乙酯充分溶解，反应釜内的温度升高至一定温度，反应一定时间后停止反应，缓慢放出二氧化碳，反应釜内呈现浑浊固体，然后向其中加入一定量的甲醇和丙酮的混合液，在0℃条件下搅拌一段时间后抽滤烘干得到3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯；所述的三缩三乙二（对甲苯磺酸酯）与3,4-二羟基苯甲酸乙酯的投料量摩尔比为1:1~1.1；所述的一定温度为30~50℃。
3.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的氯代反应为：把一定量的3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯溶于二氯乙烷中，在40℃条件下搅拌一段时间，然后分批加入N-氯代琥珀酰亚胺，加完后缓慢升温至一定温度，反应一段时间后，降至室温，过滤反应液，滤液倒入冰水中，加入饱和的氢氧化钠溶液，分出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6-氯-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯；所述的3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯与3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯的投料量摩尔比为1:1~1.1；所述的一定温度为55~65℃。
4.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的喹啉环合反应为：在反应瓶中，把一定量的6-氨基-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯盐酸盐加入甲酰胺中，再加入甲酸铵，在氮气氛围下，缓慢加热至一定温度，反应至原料反应完全，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分出有机相，浓缩后得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4；所述的6-氨基-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酸乙酯盐酸盐与甲酸铵的投料量摩尔比为1:3；所述的一定温度为120~170℃。
5.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1’）所述的冠醚环合反应为：把一定量的N-Boc-3,4-二羟基苯胺和无水氢氧化钡加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加热至一定温度搅拌一段时间，然后再缓慢加入溶有三缩三乙二（对甲苯磺酸酯）的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在该温度条件下继续反应至原料反应完全，真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺，然后把浓缩物加入二氯甲烷中，在加入三氟乙酸和浓硫酸后在0~10℃范围搅拌一段时间，加入水过滤后分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，再用饱和氢氧化钠调节pH至中性，分出有机相浓缩后得到3,4-（苯并-12-冠-4）苯胺；所述的N-Boc-3,4-二羟基苯胺与无水氢氧化钡的投料量摩尔比为1:1~1.2；所述的一定温度为70~100℃。
6.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1’）所述的氯代反应为：把一定量的3,4-（苯并-12-冠-4）苯胺溶于二氯乙烷中，搅拌溶解后加入N-氯代琥珀酰亚胺，然后缓慢升温至70℃，反应一段时间后，TLC监控原料反应完全，降至室温，过滤反应液，滤液倒入冰水中，加入饱和的氢氧化钠溶液，分出有机相，有机相再用稀盐酸溶液调节pH为中性，再次分出有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到6-氯-3,4-（苯并-12-冠-4）苯胺；所述的3,4-（苯并-12-冠-4）苯胺与N-氯代琥珀酰亚胺的投料量摩尔比为1:1.5。
7.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1’）所述的喹啉环合反应为：将一定量的6-氨基-3,4-（苯并-12-冠-4）苯甲酰胺加入原甲酸三乙酯中，加热至回流原料反应完全后，冷却到室温后，过滤得到粗产品，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤得到4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4。
8.根据权利要求1所述的埃克替尼关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的喹啉环合反应为：把一定量的4-羰基-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4和N,N-二甲基甲酰胺加入到二氯亚砜中，搅拌均匀后缓慢升温回流，反应结束后，用甲苯带出二氯亚砜，然后用甲苯洗涤所得到的固体，烘干后得到4-氯-喹唑啉并[6.7-6]-12-冠-4。
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