CN110330549B - 环肽emericellamide G及其制备方法和在制备酶抑制剂中的应用 - Google Patents

环肽emericellamide G及其制备方法和在制备酶抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了环肽emericellamide G及其制备方法和在制备蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂和SHP1抑制剂中的应用。所述的环肽emericellamide G的结构式如式(Ⅰ)所示。环肽emericellamide G是从Asprergillus puniceus SCSIO z021的发酵液中分离得到的，经试验证明，本发明的环肽emericellamide G具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP和SHP1活性，它可用于TCPTP抑制剂和SHP1抑制剂先导化合物的研究。
Figure DDA0002112796750000011

Description

环肽emericellamide G及其制备方法和在制备酶抑制剂中的 应用
技术领域
本发明属于海洋生物领域，具体涉及环肽emericellamide G及其制备方法和在制备蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂和SHP1抑制剂中的应用。
背景技术
目前，恶性肿瘤的诊疗仍是医学界最大的挑战之一，而传统的恶性肿瘤治疗手段如化疗和放疗等，虽经不断发展，却仍存在一定的局限和弊端，如不良反应大及易诱导耐药等。蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein Tyrosine Phosphataese，PTPs)在生物体中广泛存在，与蛋白磷酸酶相关的疾病有糖尿病、癌症、肥胖症和老年痴呆症等，近年来引起科学家们的极大关注。一些PTPs，比如SHP1，SHP2，PTP1B，TCPTP等已成为抗肿瘤药物等新药开发的新靶标。找到有效且选择性高的PTPs抑制剂是未来临床治疗的重要方向。
发明内容
本发明的第一个目的是提供对蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP和SHP1有抑制作用的新环肽emericellamide G。
本发明的新环肽emericellamide G，其结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0002112796730000011
本发明的第二个目的是提供化合物emericellamide G的制备方法，它是从真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021的发酵液和/或菌丝体中分离得到的。
优选，具体步骤如下：
(a)制备真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021的发酵液和菌丝体；
(b)将步骤(a)得到的发酵液用大孔树脂吸附，接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分，再用甲醇或乙醇冲洗大孔树脂，冲洗液浓缩后分别得到甲醇或乙醇提取物；或将步骤(a)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取，萃取液浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物；菌丝体破碎后用丙酮或甲醇浸泡，浸泡液减压浓缩除去丙酮或甲醇，剩余水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得菌体的乙酸乙酯提取物；
(c)将步骤(b)所述甲醇提取物、乙醇提取物、发酵液的乙酸乙酯提取物、菌体的乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物经过正相硅胶柱层析，依次用二氯甲烷:甲醇体积比为100:0,98:2,95:5,92:8,90:10,80:20,70:30的溶剂***梯度洗脱，收集二氯甲烷:甲醇体积比90:10冲洗下来的样品得到组分Fr.6；Fr.6再次经过正相硅胶柱层析，依次用二氯甲烷:丙酮体积比为100:0,95:5,90:10,80:20,70:30,50:50的溶剂***梯度洗脱，收集二氯甲烷:丙酮体积比50:50冲洗下来的样品，经过重结晶得到化合物emericellamideG。
进一步优选，步骤(a)中所述的发酵液是通过以下方法制备：将真菌Asprergilluspuniceus SCSIO z021在真菌适用的平板培养基中生长，待真菌长出孢子后，将真菌接种到发酵培养基中，于室温静置培养25天，得到发酵液和菌丝体，所述的发酵培养基每升是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、海盐30g，用水补足至1000mL。
进一步优选，步骤(b)所述的浓缩是采用减压浓缩。
本发明的第三个目的是提供化合物emericellamide G或其药用盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂和/或SHP1抑制剂中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂或SHP1抑制剂，所述的TCPTP抑制剂和SHP1抑制剂含有化合物emericellamide G或其药用盐作为活性成分。
本发明的第五个目的是提供真菌Asprergilluspuniceus SCSIO z021在制备化合物emericellamide G中的应用。
本发明从一株海洋真菌A.puniceus SCSIO z021的发酵液中分离得到新的具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP和SHP1活性的环肽emericellamide G，它可用于TCPTP抑制剂和SHP1抑制剂先导化合物的研究。
本发明的真菌AsprergilluspuniceusSCSIO z021，于2019年3月20日保藏于广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，地址：广州市先烈中路100号大院59号楼5楼，其保藏编号为GDMCC No：60611。
附图说明
图1是化合物1(化合物emericellamide G)的关键HMBC,COSY相关。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
(1)发酵培养基每升是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、海盐30g，用水补足至1000mL，在115℃高压蒸汽灭菌25分钟制得。按照此方式配置发酵培养基65L。将65L发酵培养基装入约200个1000mL的三角烧瓶中，每瓶约300mL。
(2)发酵液和菌丝体的制备：将真菌A.puniceus SCSIO z021在真菌适用的平板培养基中生长，待真菌长出孢子后，用竹签将孢子从平板上移至盛有无菌水的三角瓶中，得到孢子悬浮液，用移液枪将真菌的孢子悬浮液接种到发酵培养基中(1L三角瓶中盛有300mL发酵培养基)，于室温(26℃)静置培养25天后，收取发酵液和菌丝体。
(3)化合物分离纯化：将经上述发酵培养基培养得到的发酵液和菌丝体用纱布过滤分离，其中65L发酵液用大孔树脂吸附，接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分，再用乙醇(也可用甲醇)冲洗大孔树脂得到乙醇提取物，(发酵液也可用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取)，减压浓缩得到乙醇粗提物；菌丝体破碎后用丙酮浸泡，重复提取三次，合并提取液，减压浓缩除去丙酮，剩余水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得菌体的乙酸乙酯提取物；合并乙醇粗提物和乙酸乙酯提取物，用正相硅胶(100-200目)干法拌样后，装入玻璃层析柱(H细硅胶)，常温加压柱层析，依次用二氯甲烷：甲醇体积比分别为100:0,98:2,95:5,92:8,90:10,80:20,70:30的二氯甲烷-甲醇***梯度洗脱，最后洗脱液通过TLC和HPLC检测合并得到9个组分(Fr.1～Fr.9)，收集二氯甲烷:甲醇体积比90:10冲洗下来的样品得到组分Fr.6；Fr.6再次经过正相硅胶柱层析，依次用二氯甲烷:丙酮体积比为100:0,95:5,90:10,80:20,70:30,50:50的溶剂***梯度洗脱，收集二氯甲烷:丙酮体积比50:50冲洗下来的样品，经过重结晶(二氯甲烷-甲醇的体积比为1:1)得到化合物emericellamide G。
结构推定：
化合物1，无色针状晶体，高分辨质谱(HRESIMS)在m/z 660.4310给出[M+Na]+离子峰，结合NMR数据(表1)推测分子式为C33H59N5O7，不饱和度为7。1H和13C NMR数据具有明显的肽类化合物的特征，1HNMR谱图中存在五个酰胺NH质子信号(δH 8.14,8.03,7.90,7.54,7.36)，六个α-氨基质子(δH 4.15,4.11,4.08,4.07,3.95,3.76),以及一个连氧次甲基质子(δH 5.06)；在13C NMR谱中，观察到六个酰胺羰基或酯羰基信号(δC 171.7,171.3,171.2,170.7,169.4,168.9)，一个连氧的sp3杂化的碳(δC 74.1)和五个α-氨基碳(δC 60.1,51.5,48.3,47.4,42.4)。IR吸收光谱中，在1634和1755cm-1波长处存在吸收峰也证实结构中存在酰胺和酯两种官能团。六个羰基贡献了6个不饱和度，为满足7个不饱和度，化合物1应该是一个环肽。
解析2D NMR数据(表1)可知结构中存在两个丙氨酸(Ala)，一个缬氨酸(Val)，一个亮氨酸(Leu)和一个包含十三个碳的脂肪酸片段。化合物1的波谱数据与已知化合物emericellamide B十分相似(文献：Oh D C,Kauffman C A,et al.Journal of NaturalProducts,2007,70,515-520.)，它们具有相同的氨基酸片段，主要的区别是化合物1缺少了一个烷基长链上的甲基信号，多了一个亚甲基碳C-21(δC 38.0)，1H-1H COSY中显示出H-21-H-24之间的连续相关，推测化合物1缺少了C-21上连接的甲基，通过与emericellamide B的脂肪酸片段对比核磁数据，并结合HMBC相关信号，确定结构中存在一个3-羟基-4,6-二甲基十二碳酸(HDMD)的结构片段。
HMBC谱中(图1)，2-NH(δH 7.36)分别与两个Ala片段中的羰基碳相关，H-2与C-4相关；8-NH/5-NH/H-5与C-7相关，H-14与C-18/C-13相关，14-NH与C-18相关，H-19/19-NH与C-20相关，推测氨基酸的连接次序为Ala1-Ala2-Leu-Val-Gly-HDMD，C-22上的羟基与Ala-1片段的羧基通过脱水形成内酯，确定了化合物1的平面结构。通过Marfey反应，确定结构中的氨基酸分别为L-Ala、L-Leu和L-Val。通过X-ray单晶衍射实验确定了所有手性中心的相对构型，由于氨基酸片段的绝对构型已知，从而确定3-羟基-4,6-二甲基十二碳酸片段的C-3/C-4/C-6均为S构型。化合物1的鉴定结果如式I所示，命名为emericellamide G
Figure BDA0002112796730000061
表1化合物1的1H和13C-NMR数据(500,125MHz,DMSO-d6,δppm)
Figure BDA0002112796730000062
Figure BDA0002112796730000071
实施例2化合物emericellamide G的蛋白酪氨酸磷酸酶活性测试
将人蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B，SHP1，SHP2，MEG2or TCPTP克隆到大肠杆菌(Escherichia coli)并纯化。酶抑制活性的测定是在96孔板中使用对硝基苯磷酸(pNPP)作为底物，每孔板含100μL的反应混合物。将人类重组PTP1B，SHP1，SHP2，MEG2或TCPTP(0.05μg)添加到50μL含有50mM HEPES，100mM NaCl，1mM EDTA及1mM dithiothreitol(DTT)的反应缓冲液中(pH 6.5)，再在每个96孔板中分别添加待测的化合物样品(化合物emericellamide G)。Na3VO4作为阳性对照，DMSO作为阴性对照，用于评价此高通量筛选***。在室温下预孵育15分钟后，添加50μL含有50mM pNPP的缓冲液，并继续在37℃下培养60分钟。磷酸酶活性是通过测定所产生的对硝基苯酚在405nm处的吸光度来测定的。IC50值是使用Gen5软件计算(Synergy2Multi-Mode Microplate Reader,BioTek Instruments,Inc.,headquartered in Winooski,VT,USA)。每个实验重复3次。
测试结果显示：化合物emericellamide G选择性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP和SHP1，IC50值分别为1.40和6.57μg/mL，但对SHP2、MEG2和PTP1B没活性。阳性对照Na3VO4抑制TCPTP、SHP1、SHP2、MEG2和PTP1B的IC50值分别为2.4,4.4，6.2，3.2，1.6μM；阴性对照DMSO没活性。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.化合物emericellamide G或其药用盐，其结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002823350720000011
2.一种权利要求1所述的化合物emericellamide G的制备方法，其特征在于，是从真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021 GDMCC No：60611的发酵液和/或菌丝体中分离得到的。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)制备真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021 GDMCC No：60611的发酵液和菌丝体；
(b)将步骤(a)得到的发酵液用大孔树脂吸附，接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分，再用甲醇或乙醇冲洗大孔树脂，冲洗液浓缩后分别得到甲醇或乙醇提取物；或将步骤(a)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取，萃取液浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物；菌丝体破碎后用丙酮或甲醇浸泡，提取液减压浓缩除去丙酮或甲醇，剩余水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得菌体的乙酸乙酯提取物；
(c)将步骤(b)所述发酵液的甲醇提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物、氯仿提取物或菌体的乙酸乙酯提取物经过正相硅胶柱层析，依次用二氯甲烷：甲醇体积比为100:0,98:2,95:5,92:8,90:10,80:20,70:30的溶剂***梯度洗脱，收集二氯甲烷:甲醇体积比90:10冲洗下来的样品得到组分Fr.6；Fr.6再次经过正相硅胶柱层析，依次用二氯甲烷:丙酮体积比为100:0,95:5,90:10,80:20,70:30,50:50的溶剂***梯度洗脱，收集二氯甲烷:丙酮体积比50:50冲洗下来的样品，经过重结晶得到化合物emericellamide G。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的发酵液和菌丝体是通过以下方法制备：将真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021 GDMCC No：60611在真菌适用的平板培养基中生长，待真菌长出孢子后，将真菌接种到发酵培养基中，于室温静置培养25天，得到发酵液和菌丝体，所述的发酵培养基每升是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、海盐30g，用水补足至1000mL。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述的浓缩是采用减压浓缩。
6.权利要求1所述的化合物emericellamide G或其药用盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂和/或SHP1抑制剂中的应用。
7.一种蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂或SHP1抑制剂，其特征在于，其含有权利要求1所述的化合物emericellamide G或其药用盐作为活性成分。
8.真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021 GDMCC No：60611在制备权利要求1中式(I)中所示的化合物emericellamide G中的应用。
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Application of desymmetrization protocol for the formal total synthesis of emericellamide B;Debendra K.Mohapatra等;《Tetrahedron Letters》;ELSEVIER;20100609;第51卷(第23期);第3079-3082页 *
具有重要生理活性的海洋天然产物Emericellamide A、B和Apratoxin E及E-Dehydroapratoxin A的不对称合成研究;马景毅;《中国博士学位论文全文数据库》;CNKI;20150515(第05期);B014-37 *

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