CN110325246A - 防晒组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种改进的透皮防晒组合物，包含：在透皮载体或载体***中的亚治疗剂量的卟啉、卟啉类似物和/或卟啉前体(特别是5‑氨基乙酰丙酸，ALA)与维生素D3或其类似物/衍生物的组合，用于在减少光损伤的皮肤病况、诱导皮肤复原和针对防晒介导的维生素D3减少/缺乏而补偿维生素D3方面产生生物医学效果，同时阻止有害的紫外线辐射到达和伤害皮肤细胞中的DNA。

Description

防晒组合物
技术领域
本发明涉及美容性和/或治疗组合物，特别是防晒组合物。
背景技术
皮肤形成人体最大的器官。皮肤由3层组成，即表皮、真皮和皮下组织。表皮是皮肤的最上面的上皮层。它起到物理屏障的作用，防止身体失去水分，防止物质和生物体进入体内。
表皮由分层鳞状上皮组成，即它由扁平细胞层组成。皮肤、头发和指甲是角质化的，这意味着它们具有由蛋白质角蛋白构成的死的、硬化的疏水表面。表皮包括三种主要类型的细胞，即角化细胞(皮肤细胞)、黑素细胞(产生色素的细胞)和朗格汉斯细胞(免疫细胞)。梅克尔细胞是第四种(不太普遍的)表皮细胞。
当角化细胞向外移动时，角化细胞随着角蛋白的积累而成熟和分化。它们形成四个或五个不同的层，它们是(i)角质层(表皮角质层)，其具有死的、干燥的硬细胞，(ii)粒状层(颗粒层)，其具有含有嗜碱性颗粒的细胞并且向外通过薄透明层与角质层分离，(iii)棘层(棘细胞、棘刺细胞或刺细胞层)，其中细胞在向上移动时变得越来越扁平，和(iv)基底层(基础层)，其具有柱状(高)再生细胞。
基底膜是位于表皮和真皮之间的特化结构。
真皮是皮肤的纤维***或支撑层。主要纤维是交织的胶原纤维和弹性蛋白。皮下组织是真皮和表皮正下方的脂肪层。皮下组织主要由脂肪细胞(脂细胞)、神经和血管组成。在皮肤的下层即粒状层中产生新的上皮细胞。随着时间的推移，细胞迁移到皮肤表面并变得更加酸性。在它们的30天旅程中，它们死亡并且变得角蛋白饱和。角蛋白和相关脂质很重要，因为它们可以保护皮肤免受外部因素的影响。
许多因素可能导致皮肤美容外观的劣化，包括疾病、损伤、环境因素、年龄、激素水平、药物、外部施用或摄入的材料、遗传条件或这些和其他因素的组合。皮肤美容外观的年龄相关劣化是普遍因素。这种劣化可见于皮肤的不规则或异常，这可能表现为例如皱纹和细纹、皮肤变薄、皮肤干燥、色素沉着改变(如皮肤变色或色素沉着过度)和/或硬度和弹性丧失(即松弛(下垂)增加)。
光老化(也称为阳光老化)是用于慢性UVA和UVB暴露引起的特征变化的术语。
许多美容性组合物在市场上出售，因为它们能够减少可见的衰老体征。抗衰老化妆品的有效性部分取决于其中含有的活性成分。抗衰老化妆品中常用的成分包括抗氧化剂、去角质剂、保湿剂、蛋白质和肽、酶和辅助因子。
然而，消费者和化妆品制造商仍然希望进一步改进护肤产品，以增加和改善通过施用组合物能够提供的益处。
本发明人已着手提供一种能够缓解皮肤老化体征的新组合物。
发明范围
在一些实施方案中，本发明涉及一种透皮防晒组合物，其包含亚治疗剂量的至少一种卟啉，特别是原卟啉PpIX或其前体，并且特别地，其中卟啉的前体是5-氨基乙酰丙酸ALA，其中卟啉、原卟啉(PpIX)和/或ALA在透皮载体或载体***中与维生素D3(Vit.D3)或其类似物/衍生物组合存在于组合物中。
根据本发明的组合物能够产生3种生物学/效果：(I)皮肤复原和皮肤病况治疗；(II)针对来自阳光的对皮肤的有害UV辐射的保护；以及(III)缓解由于皮肤中维生素D3的从头产生减少而导致的维生素D3的消耗(由于防晒组合物的紫外线阻挡作用)。在一个优选的实施方案中，除了用作防晒组合物之外，本发明的组合物在减少光损伤的皮肤病况、诱导皮肤复原和/或针对维生素D3缺乏补偿维生素D3(例如防晒剂介导的维生素D3减少/不足)方面呈现协同效应。
对现有技术的讨论
下面讨论提供背景信息和/或解释本发明组合物的组合物可以发挥其作用的一些推定机制的现有技术。必须理解的是，该现有技术或者由发明人用创造性思维鉴别，或者在用本发明的知识进行的搜索中鉴别。因此，该讨论不应被视为承认任何或所有这些事项构成现有技术基础的一部分或者是与本公开相关的领域中的公知常识，因为现有技术在本申请的每个权利要求的优先权日之前存在。此外，发明人以创造性思维分析了现有技术，因此该讨论未反映缺乏想象力的人如何分析现有技术。
在过去的25年中，癌症患者的光动力疗法(PDT)已发展成为一种重要的新临床治疗方式。PDT涉及施用肿瘤定位光敏剂或光敏剂前药以及随后通过光激活光敏剂。
通常，5-氨基乙酰丙酸(ALA)作为前药施用，其被代谢以促进荧光原卟啉IX(PpIX)的积累。PpIX是一种有效的光敏剂。
PDT可用于治疗皮肤癌，在这种情况下，施用通常是局部施用。通常，将含有ALA的乳膏施用于相关的皮肤区域。可以遮盖该乳膏层一吸收时间段，并且随后将皮肤区域暴露于光，导致对该区域的单线态氧诱导的光损伤。乳膏中ALA的量通常为5-20wt％。例如，已知的LevulanTM KerastickTM(DUSA Pharmaceuticals,Inc.,25Upton Drive,Wilmington,MA01887)含有约20wt％的ALA。已知的AmeluzTM凝胶(Biofrontera of Hemmelrather Weg201,D-51377Leverkusen,Germany)含有约10wt％的ALA。
在大多数情况下使用的光源是激光，通常具有约630nm的波长。
PDT是一种可能具有令人不愉快的副作用的医学治疗，其可能例如涉及发红和/或刺痛或烧灼感。通常，在施用ALA后约2天，患者应注意不要将治疗区域暴露于光照下。例如，与LevulanTM KerastickTM相关设置的患者信息警告患者在施用LevulanTM KerastickTM后至少40小时应避免将光敏治疗部位暴露于阳光或明亮的室内光下。它还指出暴露可能导致刺痛和/或灼烧感，并可能导致病变的红斑或水肿。它警告说，防晒霜不能防止可见光引起的光敏反应。
因此，光动力疗法(PDT)基于包括卟啉的光活化光敏剂，其由5-氨基乙酰丙酸(ALA)诱导。如图8所示，在血红素生物合成途径的第一步中，ALA由甘氨酸和琥珀酰CoA形成。通过多个步骤，ALA最终转化为原卟啉IX。血红素生物合成途径的最后一步是将铁掺入原卟啉IX(PpIX，一种有效的光敏剂)中，并在线粒体中在限速酶-铁螯合酶的作用下发生。通过添加外源ALA，可以扰乱途径的平衡，因此天然存在的多种卟啉(特别是PpIX)可能由于铁螯合酶的有限容量和/或低活性而积累。
胆色素原脱氨酶是血红素合成途径的另一种酶。其在增殖细胞中活性较高；而铁螯合酶的活性较低，因此卟啉以高度选择性积累在这些细胞中(Peng Q.等人，Cancer,1997；79:2282-308.Peng Q.等人，Photochem Photobiol,1997；65:235-51)。这种已建立的方式通常用于治疗某些皮肤疾病以及显著光损伤的皮肤病况。不希望受理论束缚，据信PDT尤其通过细胞毒性活性氧物质(ROS)起作用。
PDT效应取决于PDT剂量，而PDT剂量又取决于光敏剂和光剂量的量。通常，高PDT剂量产生高ROS水平以消除患病细胞/组织；而低PDT剂量似乎产生低ROS水平，根据一项体外研究，其似乎刺激细胞增殖(Blázquez-Castro A,等人，Photochem Photobiol Sci.2014；13:1234-40)。
Pan Q,等人，Investigative Ophthalmology&Visual Science.2011；52:1723-34的研究表明，低水平的H2O2促进角膜细胞或组织中的细胞粘附、迁移和伤口愈合。Day RM.,等人，Dose Response.2006；3:425-42也考虑了外源性H2O2的这种作用。Peplow PV,等人，Photomedicine and Laser Surgery.2012；30:118-48报告称PDT改善了多种动物伤口模型的愈合结果，但主要对体外细胞有抑制作用。
常规的防晒药膏或组合物基于各种化合物的UV阻挡作用(“Photoprotectiveefficacy and photostability of fifteen sunscreen products having the samelabel SPF subjected to natural sunlight.”HojerováJ.等人，Int.J.Pharm.2011)，并且这些化合物因此与载体结合产生防晒组合物，作为保护层施用于皮肤上，以避免晒伤伤害和其他来自太阳紫外线辐射的对皮肤细胞的破坏作用(尤其是对皮肤细胞的病况)。然而，如果经受长时间的UV辐射，皮肤细胞可能转变为患病状态，例如光化性角化病、发育异常、非黑素瘤皮肤癌和黑素瘤癌症。
美国专利no.5.520.905提出了一种美容或皮肤病学制剂，其包含5-氨基乙酰丙酸(ALA)作为活性成分，尤其用作防晒组合物。测试的唯一组合物是包含5％ALA的简单丙烯酸酯凝胶。
涉及添加ALA和PpIX和Vit.D的其他现有技术也主要涉及这种组合物的光动力治疗作用，如下所列。
Maytin,Edward V.；Anand,Sanjay；Atanaskova,Natasha；Wilson,Clara；Dept.ofDermatology,Lerner Res.Inst.,Cleveland Clinic,Cleveland,OH,44915,USA；“VitaminD as a potential enhancer of aminolevulinate-based photodynamic therapy fornonmelanoma skin cancer”；Proceedings of SPIE(2010),7551(Optical Methods forTumor Treatment and Detection:Mechanisms and Techniques in PhotodynamicTherapy XIX.
Chen,Xiaofeng；Wang,Chunlei；Teng,Lei,Liu,Yaohua；Chen,Xin；Yang,Guang；Wang,Ligang；Liu,Huailei；Liu,Ziyi；Zhang,Dongzhi；Zhang,Yongxiang；Guan,Hongpeng；Li,Xianfeng；Fu,Changyu；Zhao,Boxian；Yin,Fei；Zhao,Shinguang；中国哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科:“Calcitriol enhances 5-aminolvulinic acid-inducedfluorescence and the effect of photodynamic therapy in human glioma”；ActaOncologica(2014),53(3),405-413。
Anand,Sanjay；Hasan,Tayyaba；Edward V,Department of BiologicalEngineering(Lerner Research Institute)Cleveland Clinic,Cleveland,OH,USA；American Association for Cancer Research,“Mechanism of Differentiation-Enhanced Photodynamic Therapy for Cancer:Upregulation of CoproporphyrinogenOxidase by C/EBP Transcription Factors”,Molecular Cancer Therapeutics(2013),12(8),1638-1650。
Vallinayagam,Ramakrshnan；Weber,Joanne；Neier,Reinhard；Institut deChimie,Universite de Neuchatal,CH-2009,Switzerland；American Chemical Society；“Novel bioconjugates of aminolevulinic acid with vitamins.Organic Letters(2008),10(20),4453-4455。
已知通过将维生素D和ALA同时引入表皮细胞来增强皮肤细胞中的PpIX产生(Nobuyuki等人:“Vitamin D Enhances ALA-Induced Protoporphyrin IX Productionand Photodynamic Cell Death in 3-D Organotypic Cultures of Keratinocytes”,J.of Invest.Dermatology(2007)127,925-934)。然而，这种效应在维生素D增强的光动力疗法中的光毒性细胞杀伤中提出，而不是作为产生防晒透皮组合物的方式，并且可以被解释为与在待加入到皮肤中并随后经受辐射的组合物中包括与皮肤结合的ALA和Vit.D3相反指示。
发明内容
在本发明的一个方面，本发明提供一种组合物，其包含：
(a)卟啉、卟啉类似物、和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体；
(b)维生素D3(Vit.D3)和/或其类似物或衍生物；和
(c)UVA和/或UVB保护试剂。
卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体优选地选自卟啉前体5-氨基乙酰丙酸(ALA)(ALA的衍生物)和原卟啉PpIX。
在一些实施方案中，本发明涉及一种透皮防晒组合物，其包含在透皮载体或载体***中的亚治疗剂量的卟啉/卟啉类似物和/或卟啉的前体/卟啉类似物的前体与Vit.D3或其类似物/衍生物的组合。具体地，本发明在一个实施方案中涉及一种透皮防晒组合物，其包含亚治疗剂量的ALA和Vit.D3和/或其类似物/衍生物。本文提供的组合物具有对抗紫外线辐射(UV辐射)引起的皮肤损伤和与皮肤暴露于有害外部因素相关的其他损伤(例如干燥、老化、瘢痕组织形成等)的活性；同时阻挡来自阳光的有害UV(紫外线)辐射并向皮肤提供Vit.D3或其类似物/衍生物。在一些实施方案中，所述亚治疗剂量的ALA在最终制剂的0.001重量％至1.0重量％的范围内并且所述Vit.D3的存在范围为最终制剂的0.0001重量％-0.1重量％。
“ALA的衍生物”是指卟啉前体。卟啉前体是当外源添加给受试者时导致卟啉、优选PpIX累积的任何化合物。卟啉前体优选具有与ALA类似的结构和功能。它可以优选地选自ALA盐、ALA酯或ALA酯盐。酯可以是任何皮肤病学和/或药学上可接受的酯，例如，甲基酯或己基酯。合适的ALA酯和盐是本领域众所周知的，例如，来自WO2002010120、WO199101727、WO199628412和WO2005092838，其全部内容通过引用并入本文。盐可以是任何皮肤病学和/或药学上可接受的盐，例如盐酸盐、磺酸盐或磺酸衍生物盐，优选盐酸盐。因此，它优选地选自ALA-HCl、ALA甲基酯HCl和ALA己基酯HCl。
尽管术语“ALA”在本文中用于指5-氨基乙酰丙酸，但除非另有说明，否则它也可用作5-氨基乙酰丙酸衍生物，特别是5-氨基乙酰丙酸盐、酯或酯盐的方便简写。优选地，ALA是5-氨基乙酰丙酸或其盐。ALA通常以盐的形式使用，因此应该理解，特别优选的是盐，特别是ALA的盐酸盐。当明确希望指代5-氨基乙酰丙酸而不包括其衍生物或盐时，使用术语“游离酸形式的ALA”或“游离ALA”。类似地，与卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体有关的术语“游离”用于指游离化合物而不包括其衍生物或盐。
卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体，优选ALA，可以以组合物的0.001重量％至5.0重量％(wt％)，优选0.001重量％至4.0重量％，0.001重量％至3.0重量％，0.001重量％至2.0重量％，或0.001重量％至1.0重量％；0.01重量％至5.0重量％，优选0.01重量％至4.0重量％，0.01重量％至3.0重量％，0.01重量％至2.0重量％，或0.01重量％至1.0重量％；或0.1重量％至5.0重量％(wt％)的组合物，优选0.1重量％至4.0重量％，0.1重量％至3.0重量％，0.1重量％至2.0重量％，或0.1重量％至1.0重量％的量存在。
最低量优选高于0.001重量％，因此卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体，优选ALA，优选以至少0.01重量％、0.05重量％、0.08重量％、0.09重量％或0.1重量％的量存在。因此，它可以例如以组合物的0.09重量％至5.0重量％(wt％)，例如，0.09重量％至4.0重量％，0.09重量％至3.0重量％，0.09重量％至2.0重量％，0.09重量％至1.0重量％，0.09重量％至0.9重量％，0.09重量％至0.8重量％，0.09重量％至0.7重量％，0.09重量％至0.6重量％，0.09重量％至0.5重量％，0.09重量％至0.4重量％，0.09重量％至0.3重量％，0.09重量％至0.2重量％，或0.09重量％至0.1重量％的量存在。
因此，卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体(优选ALA)可以以至少0.001重量％，至少0.01重量％，至少0.05重量％，至少0.09重量％，至少0.1重量％，至少0.11重量％，至少0.12重量％，至少0.13重量％，至少0.14重量％，至少0.15重量％，至少0.16重量％，至少0.17重量％，至少0.18重量％，至少0.19重量％，至少0.2重量％，至少0.25重量％，至少0.3重量％，至少0.4重量％，至少0.5重量％，至少0.6重量％，至少0.7重量％，至少0.8重量％，至少0.9重量％或至少1.0重量％，和/或不超过5.0重量％，不超过4.5重量％，不超过4.0重量％，不超过3.5重量％，不超过3.0重量％，不超过2.5重量％，不超过2.0重量％，或不超过1.5重量％的量存在。
或者据观察，它可以以约5.0重量％，约4.0重量％，约3.0重量％，约2.5重量％，2.0重量％，约1.5重量％，约1.0重量％，约0.9重量％，约0.8重量％，约0.7重量％，约0.6重量％，约0.5重量％，约0.4重量％，约0.3重量％，约0.2重量％或约0.1重量％的量存在。
本发明人已确定出于美容目的，例如，为了治疗和/或预防皮肤老化、干燥、瘢痕化和/或瑕疵，卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体(优选ALA)的量优选以低剂量存在于组合物中。这种组合物在本文中方便地称为“低剂量”组合物。“低剂量”是指不超过2重量％，不超过1重量％，或不超过0.5重量％，优选超过0.01重量％，超过0.05重量％，超过0.08重量％，或超过0.09重量％。例如，它可以以0.1重量％至1.0重量％，0.1重量％-0.5重量％、0.1重量％-0.4重量％、0.1重量％-0.3重量％或0.1重量％-0.2重量％的量存在。
不希望受理论束缚，发明人认为，当皮肤暴露于阳光下时，低剂量的卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体可刺激一种或多种类型的皮肤细胞增殖/再生，这可以导致美容改善。
本发明人已确定出于治疗目的，例如，为了治疗皮肤病况，例如光化性角化病，卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体(优选ALA)的量优选以中剂量存在于组合物中。这种组合物在本文中方便地称为“中剂量”组合物。“中剂量”在本文中是指不超过5重量％，不超过4.5重量％，不超过4.0重量％，不超过3.5重量％，不超过3.0重量％，不超过2.5重量％，或不超过2.0重量％，优选超过0.1重量％，超过0.2重量％，超过0.3重量％，超过0.4重量％，超过0.5重量％，超过0.6重量％，超过0.7重量％，超过0.8重量％，超过0.9重量％，超过1.0重量％，超过1.2重量％，超过1.5重量％，超过1.8重量％，或超过1.9重量％。例如，它可以以1重量％至5重量％，1重量％至4重量％、1重量％至3重量％、1重量％至2重量％或1.5重量％至2.5重量％的量存在。
不希望受理论束缚，本发明人认为，当皮肤暴露于阳光下时，中剂量的卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体可抑制、损伤和/或杀死异常增殖和/或发炎的一种或多种类型的皮肤细胞。
上述段落是指组合物中卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体的量。必须理解的是，如果卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体以盐形式存在，这将是优选情况，组合物中存在的游离卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体的量将更少。例如，100mg氨基乙酰丙酸盐酸盐相当于78mg游离ALA。本文所示的重量％优选为ALA的盐酸盐的重量％。如果使用不同的ALA盐和/或衍生物，则其应以提供相当量的游离ALA的量存在。
如上所述，对于PDT，ALA通常以5重量％-20重量％的量存在，因此在现有技术中，该范围被认为是治疗性的。因此，包含较少量的卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体例如ALA的组合物可称为“亚治疗性的”。优选地，“亚治疗性的”用于表示不超过5.0重量％，优选小于5.0重量％，4.5重量％、4重量％、3.5重量％、3重量％、2.5重量％、2重量％、1.5重量％或小于1重量％的量。因此，术语“亚治疗性的”在本文中用于表示该量不足以在常规PDT中有效使用。从本文的公开显而易见的是，本发明人已经确定，不超过5重量％的ALA的量可以有效地治疗某些病况，例如光化性角化病。因此，已经令人惊讶地确定，在一些实施方案中，“亚治疗性的”量的ALA可以是治疗有效的。还已经令人惊讶地确定，在一些实施方案中，“亚治疗性的”量的ALA可以是美容有效的，例如，有效治疗或预防皮肤衰老。
维生素D3(Vit.D3)和/或其类似物或衍生物优选地选自胆钙化醇、麦角钙化醇、骨化二醇、7-脱氢胆固醇、阿法骨化醇、度骨化醇、帕立骨化醇、22-氧杂骨化三醇和/或骨化三醇。优选地，它是胆钙化醇，也称为维生素D3。
维生素D3(维生素D3)和/或其类似物或衍生物可以以组合物的0.0001重量％至0.1重量％百分比(wt％)的量存在。优选地，该量为至少0.0001重量％，0.0002重量％，0.0003重量％，0.0004重量％，0.0005重量％，0.0006重量％，0.0007重量％，0.0008重量％，0.0009重量％或0.001重量％和/或不超过1.0重量％，0.9重量％，0.8重量％，0.7重量％，0.6重量％，0.5重量％，0.4重量％，0.3重量％，0.2重量％，0.1重量％，0.09重量％，0.08重量％，0.07重量％，0.06重量％，0.05重量％，0.04重量％，0.03重量％，0.02重量％，0.01重量％，0.009重量％，0.008重量％，0.007重量％，0.006重量％，0.005重量％，0.004重量％，0.003重量％或0.002重量％。例如，Vit.D3和/或其类似物或衍生物可以约0.0001重量％-0.0005重量％，例如，约0.0001重量％-0.0002重量％的量存在。
UVA和/或UVB保护试剂可以是当局部施用于皮肤时为皮肤提供抗UVA和/或UVB保护的任何试剂。优选地，该组合物可包含另外2种这样的试剂，例如，至少3、4、5或6种这类试剂的混合物，优选包含至少一种UVA保护试剂和至少一种UVB保护试剂。
该试剂可以是广谱UV保护试剂，其对UVA和UVB都具有保护作用。例如，它可以是具有两个吸收峰的广谱UV吸收剂，一个在UVB(例如303nm)，一个在UVA(例如344nm)，例如甲酚曲唑三硅氧烷(INCI)，一种亲脂性苯并***衍生物。
例如，该试剂可以是吸收UVA和/或UVB的试剂。或者和/或另外，该试剂可以是反射UVA和/或UVB的试剂。UVA和/或UVB保护试剂优选是有机试剂，而不是无机试剂。优选地，该组合物包含很少或不含无机UVA和/或UVB保护试剂。
UVA和/或UVB保护试剂可以例如选自a)对氨基苯甲酸，它们的酯和衍生物(例如，对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯)；b)甲氧基肉桂酸酯(例如对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、对甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯或a,对-二-(对甲氧基肉桂酰基)-a'-(2-乙基己酰基)-甘油；c)二苯甲酮(例如氧苯酮或二氧苯酮)；d)二苯甲酰基甲烷，例如4-(叔丁基)-4'-甲氧基二苯甲酰基甲烷；e)2-苯基苯并咪唑-5磺酸及其盐；f)烷基-ss,ss-二苯基丙烯酸酯，例如烷基α-氰基-ss、ss-二苯基丙烯酸酯，例如氰双苯丙烯酸辛酯(奥克立林)；g)三嗪，如2,4,6-三苯胺基-(对-碳-2-乙基-己基-1-氧基)-1,3,5-三嗪；h)樟脑衍生物，如甲基亚苄基樟脑；i)水杨酸酯，如水杨酸乙基己酯、水杨酸三甲环己酯或水杨酸辛酯；j)其混合物。其它优选的UVA和/或UVB保护试剂包括选自以下组成的组中的那些：二乙基己基丁酰胺基(Diethylhexylbutamido)三嗪酮，双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪，二乙氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯，丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，亚甲基双苯并***基四甲基丁基苯酚，聚有机硅-15，甲酚曲唑三硅氧烷，辛基三嗪酮，双-乙基乙氧苯酚甲氧苯基三嗪，依茨舒及其混合物。例如，优选丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(阿伏苯宗)，奥克立林，甲酚曲唑三硅氧烷，辛基三嗪酮，双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪(Bemotrizinol)和/或依茨舒的组合。
UVA和/或UVB保护试剂或其组合可以足以使组合物有效作为防晒组合物的量存在。试剂或试剂组合可以组合物的0.1重量％至50重量％，例如，至少1重量％、2重量％、3重量％、4重量％或5重量％，并且优选不超过50重量％、40重量％、30重量％、25重量％、20重量％、18重量％、15重量％、12重量％或10重量％的量存在。例如，组合物可包含约1-10种不同的UVA和/或UVB保护试剂，其可各自独立地以约0.5重量％至10重量％的量存在。
例如，该组合物可包含5.0％w/w的丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，4.5％w/w的奥克立林，4.0％w/w的甲酚曲唑三硅氧烷，2.5％w/w的辛基***酮，2.0％w/w的双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪和/或依茨舒1.5％w/w。
因此，本文提供的组合物可以是防晒组合物。它也可以是药物组合物。
因此提供一种防晒组合物，其包含：
(a)卟啉、卟啉类似物，和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体；
(b)维生素D3(Vit.D3)和/或其类似物或衍生物；和
(c)UVA和/或UVB保护试剂。
防晒组合物中UVA和/或UVB保护试剂的存在是隐含的，因此据可选择地观察，提供了一种防晒组合物，其包含：
(a)卟啉、卟啉类似物、和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体；和
(b)维生素D3(Vit.D3)和/或其类似物或衍生物。
该组合物可任选地通过组合(a)如本文所定义的卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体；(b)如本文所定义的vit D3；(c)常规防晒组合物来配制。常规防晒组合物可选自任何合适的防晒组合物。合适的实例包括本文其他地方提到的那些，LaRoche-Posay Anthelios x1、Actinica Galderma 50+和Cosmica 50。
“防晒组合物”是指包含足量的一种或多种UVA和/或UVB保护试剂的组合物，当适当地施用于所述人体皮肤时，用于保护人体皮肤免受暴露于太阳特别是UVA和/或UVB射线的有害影响。众所周知，保护的持续时间尤其取决于防晒组合物中存在的UVA和/或UVB保护试剂的类型和浓度。因此，防晒组合物可以例如具有至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或100的防晒因子(SPF)。或者和/或另外，它可具有至少1、2、3、4或5颗星的UVA等级。SPF至少为15、30或50，UVA等级至少为4或5是优选的。
如下所述，本文提供的组合物可以是透皮组合物和/或其可以例如包含在透皮载体或载体***中。
因此，在一个实施方案中，本发明提供透皮防晒组合物，其包括包含在透皮载体或载体***中的如本文所定义的亚治疗量的至少一种如本文所定义的卟啉、卟啉类似物和/或其前体与如本文所定义的维生素D3(Vit.D3)和其类似物/衍生物的结合。
随着年龄的增长和/或暴露于不利的环境因素，皮肤的视觉外观、物理性质和生理功能发生变化；因此，皮肤老化的体征开始发展和进展。皮肤还可能具有由表皮和/或真皮的轻微损伤引起的干燥、瘢痕化和/或瑕疵区域。
本发明的组合物可用于治疗和/或预防皮肤老化、干燥、瘢痕化和/或瑕疵的体征中的一种或多种。这些可以被称为影响皮肤美容外观的美容病况。
提供了，用于改善皮肤的美容外观的如本文所定义的组合物或如本文所定义的组合物用于改善皮肤美容外观的方法。在一个特别优选的方面，提供了，用于恢复老化皮肤的年轻外观、对抗皮肤老化体征、减轻皮肤干燥和/或减少疤痕外观和/或瑕疵的如本文所定义的组合物；或如本文所定义的组合物用于恢复老化皮肤的年轻外观、对抗皮肤老化体征、减轻皮肤干燥和/或减少疤痕外观和/或瑕疵的方法。
因此，提供了一种治疗皮肤的方法，包括将如本文所定义的组合物施用于受试者的皮肤。该方法可以例如用于治疗和/或预防皮肤老化。因此，提供了一种治疗和/或预防皮肤老化的方法，其中将如本文定义的组合物施用于受试者的皮肤。或者据观察，提供一种治疗和/或预防阳光老化的方法，其中将如本文所定义的组合物施用于受试者的皮肤。
或者或另外，该方法可以例如用于治疗和/或预防皮肤干燥、瘢痕化和/或瑕疵。因此，提供了一种用于治疗和/或预防皮肤干燥、瘢痕化和/或瑕疵的方法，其中将如本文所定义的组合物施用于受试者的皮肤。
还提供了如本文所定义的组合物，其用于本文公开的任何方法，例如，用于治疗和/或预防皮肤老化、治疗和/或预防阳光老化、和/或治疗和/或预防皮肤干燥、瘢痕化和/或瑕疵。
还提供了一种用于改善受试者皮肤的美容外观的方法，其中将如本文定义的组合物施用于所述受试者
提供一种如本文所定义的组合物，其用于改善受试者皮肤的美容外观。
还提供了如本文所定义的组合物用于本文公开的任何治疗和/或预防(例如治疗和/或预防受试者的皮肤老化、阳光老化、皮肤干燥、皮肤瘢痕化和/或瑕疵)的用途。
“治疗和/或预防皮肤老化”是指治疗和/或预防一种或多种皮肤老化体征。“治疗和/或预防阳光老化”是指治疗和/或预防一种或多种阳光诱导的皮肤老化体征。
因此，可以减少或消除一个或多个皮肤老化的体征(其可以任选地是阳光诱导的皮肤老化)，和/或可以减少或消除一种或多种皮肤老化体征的发展或进展。
皮肤老化的体征可以是选自以下中的一种或多种：细纹、皱纹、皮肤干燥、皮肤弹性降低、皮肤变薄(即皮肤密度降低)、皮肤紧致度降低、颜色均匀度降低(色调)、表面纹理粗糙度增加和/或斑点色素沉着增加。
“治疗和/或预防皮肤干燥”是指可以减少或消除一种或多种皮肤干燥体征，和/或可以减少或消除一种或多种皮肤干燥体征的发展或进展。皮肤干燥的体征可以选自皮肤紧绷感、皮肤剥落感、皮肤鳞屑、皮肤裂纹和/或皮肤发红。优选地，减少或消除皮肤干燥，即使皮肤的水分含量增加或恢复到正常水平。
“治疗和/或预防皮肤瘢痕化和/或瑕疵”是指可以减少或消除一种或多种皮肤瘢痕化和/或瑕疵的体征，和/或可以减少或消除一种或多种瘢痕化和/或瑕疵的体征的发展或进展。
皮肤瘢痕化和/或瑕疵的体征可选自：瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕，其各自通常以凸起的组织为特征；挛缩性瘢痕，其通常以紧皮肤为特征；有凹痕瘢痕；和/或凹槽状瘢痕。
提供一种增加弹性、增加密度、减少细纹和/或皱纹的存在、减轻干燥、减少变色、减少色素沉着、减少瘢痕化、减少瑕疵和/或增加紧致/减少受试者皮肤的松弛的方法，包括将如本文所述的组合物施用于受试者的皮肤。可以在真皮、表皮或两者的水平改变。
优选地，该方法、组合物或用途具有增加皮肤弹性和/或增加皮肤密度的目的和/或效果，最优选两者。可以在真皮、表皮或两者的水平增加。
因此，提供了一种增加皮肤弹性和/或密度的方法，包括将如本文所定义的组合物施用于受试者的皮肤。
治疗/预防，特别是对皮肤老化、阳光老化、皮肤干燥、瘢痕化和/或瑕疵的治疗/预防可以是非治疗性的；例如，它可以是美容性的。
或者或另外，治疗皮肤的方法可用于治疗和/或预防皮肤病况。因此，提供了一种治疗和/或预防皮肤病况的方法，其中将如本文定义的组合物施用于受试者的皮肤。
皮肤病况可以是医学病况，例如非美容性皮肤损伤、光化性角化病、发育不良病况或以异常细胞增殖和/或炎症为特征的病况。“以异常细胞增殖和/或炎症为特征的病况”可以例如选自牛皮癣、湿疹和/或寻常痤疮。
因此，可以用根据本发明的组合物预防和/或治疗的皮肤的医学病况包括光化性角化病、牛皮癣、湿疹(特应性皮炎)和/或寻常痤疮。
可以用根据本发明的组合物预防和/或治疗的皮肤的其他(美容)病况是具有瘢痕组织形成的皮肤、干燥的皮肤、老化的皮肤和弹性降低的皮肤。
在涉及皮肤美容治疗、皮肤老化的治疗和/或预防、和/或细胞增殖的刺激的所有方面和实施方案中，组合物优选包含低剂量的卟啉、卟啉类似物和/或卟啉前体或卟啉类似物前体，例如，小于2重量％，更优选小于1重量％，最优选小于0.5重量％，例如，约0.1重量％，但大于0.001重量％。这方面的适当量和范围在本文其他地方讨论。
提供了一种刺激受试者皮肤内细胞增殖的方法，包括将如本文所定义的组合物、优选低剂量组合物施用于受试者的皮肤。细胞优选地选自干细胞、角化细胞和/或成纤维细胞。干细胞优选是静息干细胞。细胞优选不是发育不良的。在一个实施方案中，所述皮肤是健康的皮肤。
在涉及对可被认为是医学病况的皮肤病况的治疗(使得治疗可以被认为是治疗性治疗和/或抑制细胞增殖)的所有方面和实施方案中，组合物优选包含中剂量的卟啉、卟啉类似物和/或卟啉前体或卟啉类似物前体，例如，超过0.1重量％，更优选超过0.5重量％，或超过1重量％，例如，约2.0重量％，但小于5.0重量％。这方面的适当量和范围在本文其他地方讨论。
提供了一种抑制受试者皮肤内细胞增殖和/或诱导受试者皮肤内增殖细胞死亡的方法，包括将如本文所定义的组合物、优选中剂量组合物施用于受试者的皮肤。细胞优选地选自干细胞、角化细胞和/或成纤维细胞。细胞优选是发育不良的。在一个实施方案中，皮肤罹患选自光化性角化病、牛皮癣、湿疹和/或寻常痤疮的病况。
还提供了含有如下的产品：(i)如本文所定义的卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体；(ii)如本文所定义的维生素D3和/或其类似物或衍生物；(iii)如本文所定义的UVA和/或UVB保护试剂，作为用于在本文所述的治疗或美容治疗中同时、分别或相继使用的组合制剂。
尽管根据本发明的优选组合物在一种和相同组合物中含有卟啉或ALA和Vit.D3或其类似物两者，但是也完全可以单独给药组合物的活性成分。因此，本发明还包括一种试剂盒，其包括具有包含在载体或载体***中的卟啉溶液的容器，所述试剂盒还包括具有包含在相当或相同的载体或载体***中的Vit.D3组合物的单独容器，其中可以进行从每个容器中施用一定量的组合物以获得上文公开的效果。在这样的实施方案中，试剂盒应优选含有机械(插页)或电子形式的施用和使用说明书。
因此，还提供了一种试剂盒，其包含或由以下组成：(i)如本文所定义的卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体；(ii)如本文所定义的维生素D3和/或其类似物或衍生物；(iii)如本文所定义的UVA和/或UVB保护试剂；以及如何使用该试剂盒的说明书。
“药学上可接受的”或“皮肤病学上可接受的”是指化合物、盐或其他成分必须适用于美容和/或药物应用和组合物。该成分还必须与组合物中的其他成分相容并且对于接受者在生理上可接受。
如本文所提及的，“美容”旨在表示不是治愈、治疗或预防医学疾病或病症的处理，而是用作改变或改善皮肤外观例如皮肤的颜色、质地、弹性、密度或水分含量的护肤产品。
如本文所提及的，术语“透皮”用于指组合物穿透皮肤使得它们到达体循环。然而，在本发明的上下文中，术语“透皮”用于表示组合物穿透皮肤，而不意味着或不必要到达体循环。“透皮”在本文中是指组合物穿透并且可以在至少表皮内发挥其作用，但优选还在真皮中发挥其作用。因此，可以实现局部表皮和/或真皮效果。优选地，透皮组合物可以穿透基底膜。不需要穿透进入皮下组织和/或超过皮下组织。
可以施用或给药组合物的“受试者”可以是具有表皮的任何受试者，特别是哺乳动物。哺乳动物可以例如选自灵长类动物、家畜、牲畜和/或实验动物，特别是人、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猫、狗、猴、猪、牛、山羊、绵羊和/或马。优选地，受试者是人。
任选地，受试者没有患有皮肤癌。任选地，受试者没有患有癌症(任何类型)。任选地，受试者没有患有卟啉症。在组合物用于治疗和/或预防皮肤老化体征的实施方案中，受试者任选地没有患有光化性角化病和/或本文其他地方提到的任何发育不良病况。
在组合物用于治疗和/或预防医学皮肤病况的实施方案中，受试者可以是疑似患有这种皮肤病况的受试者、疑似具有发展这种皮肤病况的风险的受试者、被诊断为患有这种皮肤病况的受试者、被诊断为有发展这种皮肤病况的风险的受试者、患有这种皮肤病况的受试者或者先前患过这种皮肤病况的受试者。
受试者的皮肤可能是老化的、有瑕疵的和/或瘢痕化的皮肤。“老化的皮肤”是指显示一种或多种老化体征或症状的皮肤，即具有皱纹、细纹、色素沉着过度、松弛(下垂)、皮肤干燥、脱屑或经表皮水分流失(TEWL)的外观。特别地，相对于正常的最佳皮肤，即健康的、含水的、通常着色的和未老化的皮肤，确定“老化的皮肤”。在这方面，老化的皮肤不需要与受试者的年龄相关并且可能过早地老化，例如，长期暴露在阳光下(光损伤)。因此，“正常最佳皮肤”的相对参数可以被确定为来自与所述受试者相同或相似年龄的多个受试者(例如没有经受长期暴露在阳光下的受试者)的上述老化体征的平均测量值。或者，“正常最佳皮肤”的相对参数可以被取作来自比所述受试者年轻的受试者的测量值。换句话说，如本文所述的组合物可用于相对于更年轻时的受试者的皮肤恢复皮肤的年轻外观。
本文提供的组合物、方法和用途可以减少和/或消除老化、干燥、瘢痕化和/或瑕疵的体征。“减少”是指与治疗前/治疗早期相比，或与对照的治疗或不治疗相比，治疗期间/治疗后经治疗皮肤中的一种或相关体征减轻。减轻可以是定性的和/或定量的。
如实施例中所示，发明人已经显示本文提供的组合物在本文公开的治疗中是有效的。组合物/治疗的有效性可以通过在治疗之前、期间和/或之后检查相关皮肤区域和/或通过与对照比较来评估。
因此，可以将治疗期间或之后的皮肤与(i)治疗前的皮肤；(ii)治疗早期阶段的皮肤；(iii)未经治疗的皮肤对照区域；和/或(iv)用对照治疗的皮肤区域进行比较。比较可以是相同受试者的皮肤或不同受试者的皮肤。“治疗早期阶段的皮肤”是指较早的时间点。例如，治疗3周后的皮肤可以在与治疗1周后皮肤进行比较，在这种情况下，3周是较晚的时间点，而1周是较早的时间点。
例如，可以将用本文提供的组合物治疗的皮肤区域与用对照组合物治疗的皮肤区域进行比较。用对照组合物治疗的皮肤可以是不同受试者的皮肤，但优选是同一受试者的皮肤。合适的对照组合物包括任何常规的防晒组合物，其不包含本文所示量的ALA和维生素D3。
评估可以，例如，是或包括受试者的视觉评估和/或受试者的合适照片。评估可以，例如，由医学专家如皮肤科医生进行。评估可以是或包括自我评估，例如，受试者可以报告他/她的皮肤的感觉和/或外观，例如，通过回答问卷和/或保持定期记录。
超声波可用于测量皮肤的厚度和/或弹性，特别是在双侧太阳穴区域。合适的超声装置是Derma Lab,Skin Lab Combo,Cortex Technology,9560Hadsund,Denmark的装置。
可以使用分光光度法评估光动力学效果，例如，如关于实施例和附图所讨论的。然而，据信分光光度法可在发生光动力学抗增殖或细胞杀伤作用之处主要显示高荧光，因此分光光度法可能不适合评估美容治疗方案中的光动力效果。
AK的临床分级可根据Olsen分类1991进行。
本文提供的组合物的“施用”通常是向受试者的皮肤的局部施用或施用。将组合物施用于受试者的皮肤可以根据标准的防晒剂施用方案。因此，组合物应局部施用于皮肤。它可以优选地作为薄层(例如，厚度为0.1-5mm，优选约1-2mm)施用。优选地，它应以均匀的方式施用。它可以施用于整个身体的皮肤，但是应该避免在诸如眼睛、鼻孔、口腔和生殖器的粘膜上或附近进行任何应用。或者，它可以施用于一个或多个选定的皮肤区域。例如，它可以优选地施用于暴露于光、优选阳光下的任何皮肤区域，和/或将在接下来的24小时、12小时、10小时、5小时、2小时或1小时或50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟内暴露于这样的光的任何皮肤区域。
可施用组合物的示例性皮肤区域包括面部、头部(如果未被头发覆盖)、颈部、肩部、***、手、臂、脚、腿和躯干中的一个或多个。面部、颈部和/或手是特别优选的。可以施用于皮肤的如下的一个或多个区域：其显示出细纹和/或皱纹、弹性降低、变薄、干燥、变色、色素沉着过度、瘢痕化、瑕疵和/或松弛的体征；或者有发展细纹和/或皱纹、弹性降低、变薄、干燥、变色、色素沉着过度、瘢痕化、瑕疵和/或松弛的风险。该组合物可以例如专门施用于这样的皮肤区域，或优选施用于这样的皮肤区域。
该施用可以定期进行，或者通过实际或潜在的阳光暴露来确定。例如，它可以是每天一次、每天两次或每天三次。
便利的是，该施用不需要由医学专业人员执行。它可以由非专业人员例如由受试者进行。
不希望受理论束缚，发明人认为ALA诱导的卟啉的量取决于细胞的增殖率。由于光损伤皮肤病况下发育不良角化细胞的增殖率高，局部施用ALA可诱导发育异常的角化细胞产生大量ALA诱导的卟啉，并随后对消除发育异常的角化细胞具有高光动力效应。另一方面，静息干细胞和正常/退行性角化细胞的增殖率相对较低，并且这些细胞产生少量ALA诱导的卟啉，因此对刺激细胞增殖具有低光动力效应以诱导皮肤再生(复原)。
本发明的组合物包含维生素D3或其类似物或前体。维生素D3(Vit D3)是正常骨骼和心血管健康所必需的激素。骨化三醇(1,25二羟基D3)是激素的活性形式。有报道称骨化三醇是器官型培养中生长的皮肤角化细胞中原卟啉IX(PpIX)的有效诱导剂；并且Vit D3具有增强体内皮肤肿瘤中PpIX水平的能力。(Maytin EV.等人，Proceedings of SPIE,2010；7551.Chen X.等人，Acta Oncologica,2014；53:405-13.Anand S.等人，Molecular CancerTherapeutics,2013；12:1638-50)。防晒剂通常会减少阳光中的有害紫外线辐射，但它也会减少皮肤中天然维生素D3(Vit.D3)的合成，因为Vit.D3合成需要UV辐射。以局部施用的组合物的形式通过外部添加Vit.D3至皮肤，Vit.D3易于通过皮肤吸收，以刺激皮肤中静息干细胞和正常角化细胞的增殖。不希望受理论束缚，本发明人推测Vit.D3介导的增殖性干细胞和正常角化细胞与成纤维细胞一起可以选择性地摄取ALA以产生卟啉以诱导低光动力效应。
虽然Vit.D3可以本身包含在根据本发明的组合物中，但是Vit.D3的类似物和/或前体也可以或可替选地存在并包含在组合物中。一种这样的类似物是卡泊三醇。
如上所述，亚治疗(低)剂量的ALA(例如小于2重量％)与Vit.D3一起产生光动力效应能够令人惊讶地以至少加成或甚至协同的方式诱导细胞增殖。
因此，如果Vit.D3可以通过皮肤递送被认为是有利的，以减轻通过使用常规防晒组合物的缺陷和潜在Vit.D3的产生减少。在这方面，不希望受理论束缚，据信本文提供的组合物向皮肤(表皮和/或真皮)提供维生素D3。
还已知具有UVA/UVB过滤剂的透皮防晒剂以及治疗剂量的ALA在暴露于包含红光和蓝光的阳光时可破坏一些受阳光损伤的皮肤细胞(角化细胞)(所谓的日光光动力学治疗)。另外，当受到阳光照射时皮肤中Vit.D3的天然产生将通过透皮防晒剂添加紫外线阻挡物质而受到抑制。因此，认为如果Vit.D3可以通过皮肤递送将是有利的，以减轻通过使用常规防晒组合物的缺陷和潜在Vit.D3的产生减少。
尽管根据本发明的防晒组合物阻挡UVA和UVB，但它不会阻挡光活化卟啉的光动力效应。
根据本发明的这种组合利用在各种皮肤条件(增殖性发育不良细胞与静息干细胞和正常角化细胞)下的不同程度的ALA诱导的卟啉合成同时产生令人惊讶的附加/协同效应：(1)减少光损伤的皮肤病况，(2)诱导皮肤复原，外加(3)针对防晒剂诱导的Vit.D3减少/缺陷补充Vit.D3(或其类似物/衍生物)。
如上所述，本文提供的组合物，例如，根据本发明的ALA/Vit.D3(或其前体/类似物/衍生物)(或其类似物/衍生物)的活性组合，可以包含在透皮载体或载体组合物或载体***中。这种载体或载体组合物可包含亲脂性或乳液型的常规载体，包括在胶束体系中与亲脂性基底结合的亲水性载体。此类***的实例包括各种无水生物粘附性乳膏制剂，其可以例如用甲基乙烯基醚-马来酸酐和聚(乙二醇)或甘油制备。这些组合物也可以通过聚(丙烯酸)固化，以形成某些种类的凝胶或其它方便的施用形式(见上文)，如所期望的。在特定实施方案中，包含根据本发明的组合物的制剂也可以作为包含ALA树枝状大分子的纳米乳剂和纳米颗粒产生。另外或可替选地，可以使用物理技术将ALA粉末分散在乳化软膏中。这种物理技术可以是超声和/或剧烈搅拌，任选地与生理学上可接受的佐剂和/或乳化剂一起。
考虑的另一个考虑因素是包含两种或更多种物质的组合物的组分/成分可能彼此具有的可能和不可预测的影响。这些影响可能是由相互作用或相互反应的物质或组合物的其他成分(例如赋形剂和/或载体)引起的，这些物质会对所添加物质的组织产生意想不到的有害影响，尽管在组合物中每种物质单独不会提供任何此类效果。在组合物的长期储存期间也可能产生这种效果，因为这种组合物的成分可能受到外部因素的攻击和/或改变，例如，通过紫外光的作用、周围空气携带的活性氧、微生物分解或以其他方式改变组合物的活性物质等。
皮肤的渗透性与其总体不透水性有关。当形成透皮作用组合物时，通常希望在基于脂质的基底上形成它们。考虑到这一点，期望或必须将亲水性化合物包括在亲脂性基底中，反之亦然。但是，存在克服这个问题的体系，例如通过形成乳液(水包油或油包水)、胶束(例如通过对水包油或油包水组合物的超声作用或通过快速和/或剧烈搅拌相关混合物)、通过对于相关化合物使用载体(其中这些载体在相关体系中具有更好的溶解性)或这些方法的组合。这些方法还可包括向这种体系中加入表面活性剂或洗涤剂，这又会受到上述内部效应或相互效应的限制。然而，重要的是，包含表面活性剂、洗涤剂、载体等不会对组合物的活性物质(ALA、Vit.D3、其前体或类似物)产生任何或非常小的不利影响(参见上文)。
根据本发明组合物的可能可存在于的施用形式为：洗剂、药膏、乳膏、凝胶、软膏、棒、喷雾剂、膜剂、气溶胶、滴剂、泡沫和/或摩丝局部施用形式、溶液、乳剂、悬浮液、分散体例如非离子囊泡分散体、乳状物、贴剂和本领域中的任何其他常规化妆品形式。
制备诸如药膏、洗剂、润滑剂、酊剂、乳膏、洗剂、油状物、润发油、泡沫、摩丝的透皮组合物等的方法是已知的标准方法。
软膏、凝胶和乳膏可以例如用水性或油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂和溶液可以用还含有一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制。通过使用合适的推进剂，可以方便地从加压包装中输送气溶胶喷雾剂。
本文提供组合物可任选包含一种或多种皮肤调理剂、防腐剂、皮肤渗透促进剂、增稠剂、粘度调节剂、胶凝剂、多价螯合剂、pH调节剂、蜡、干燥剂、止痒剂、消泡剂、缓冲剂、中和剂、着色剂、变色剂、乳化剂、乳化稳定剂、添味剂、抗氧化剂、稀释剂、载体和/或推进剂。
优选地，该组合物不含麻醉剂，例如选自利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因、丁卡因、普鲁卡因、***和/或氯普鲁卡因的药剂。更优选地，它不含任何选自该组的药剂，最优选它根本不含麻醉剂。
由于存在于根据本发明的组合物中的活性物质可以由非技术人员施用，因此应当观察或监测每次施用的组合物的量。这可以通过包括与具有相关组合物的容器和一起的信息插页或施用说明(表明应该进行施用的适当的量和/或次数)来完成。因此，组合物可以与施用说明一起包含在容器、包装或分配器中。
用于确保施用根据本发明的组合物的推荐和/或适当的量的其他方法是将组合物呈现在具有计量分配器的容器中，例如，用在每次泵送动作中输送一定量的组合物的泵。这可以与关于泵送动作要进行的次数的信息相结合。此类信息还可以提供对相关组合物要施用的身体所在处的替代选择。
典型的建议是每平方厘米皮肤涂抹2毫克防晒剂(2mg/cm2)，因此计量分配器可被配置为分配适量。例如，理想地，约1-5mg或ml的组合物应该施用于面部和颈部的区域，因此计量的分配器可以配置成分配例如每次施用约1mg或ml、2mg或ml、3mg或ml、4mg或ml或5mg或ml组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包括以如上所述浓度范围的ALA的组合物的单独容器和包含如上所述的浓度范围的Vit.D3组合物的容器。每种组合物可以保持在供应有计量泵的容器中。每个容器中的组合物可以以乳膏的形式存在。可以调整Vit.D3乳膏的容器/瓶的分配器，以当局部施用时在每次泵送动作时递送250μg的Vit.D3(也称为物质所需的量)，以替代暴露于太阳一小时的皮肤的Vit.D的真皮产生。这代表1ml(g)中的0.025％。如果假定普通成人(80kg体重)每天使用10ml(g)根据本发明的防晒组合物，则该Vit.D量应稀释至10g，然后浓度应为0.0025％(重量比)。不需要完全替代。另一方面，如果仅在面部涂抹防晒剂(1g)，则0.0025％乳膏中的Vit.D的量仅为“每日需要量”的约1/10。应该观察到，皮肤上过量的Vit.D不一定通过真皮被吸收，但可能导致皮肤刺激。此外，15分钟的阳光暴露可能足以满足Vit.D的日常需要。
通常，经受连续阳光暴露的皮肤区域(例如脸部)可以比衣物覆盖的皮肤区域涂抹更多的防晒剂。在施用组合物时，还可以考虑使用者的地理位置以及气象天气预报。在一个实施方案中，可以想到的是，可以将组合物的使用与提供电子信息应用相结合，所述电子信息应用与获得具有根据本发明的组合物的容器一起提供。在一种替代方案中，这样的应用可以一方面提供关于将组合物施用于儿童和成人的信息，以及关于与其施用的皮肤状态(例如，白皙的皮肤相对于有色的皮肤，没有受损的皮肤相对于受损的皮肤等)有关的组合物的推荐剂量/量的信息。在一个实施方案中，这种电子应用可以是与相关地理区域的当地天气预报相关联。
在将这种组合物作为薄层涂抹于皮肤上时，可以将来自身体的汗液乳化成软膏以溶解ALA。使用此类制剂的主要目的之一是使ALA稳定长达6个月。因此，这些制剂将改善相关产品的储存稳定性和保质期。
在本公开中，当给出关于浓度、量、体积等的具体数值时，这些数值应该在标准偏差的规则内解释，或者以至少具有指定数值的+10％的测量误差来解释。例如，如果重量指定为1.00克，则误差为0.1克。另外(除非另有说明)，所有百分数均涉及基于组合物的最终重量(即组合物中各成分的重量总和)计算的重量百分比。
本发明的其他实施方案如下。
1.透皮防晒组合物，其包含亚治疗量的包括在透皮载体或载体***中的至少一种卟啉、卟啉类似物和/或其前体与维生素D3(Vit.D3)及其类似物/衍生物的组合。
2.根据实施方案1所述的透皮防晒组合物，其中卟啉前体是5-氨基乙酰丙酸(ALA)。
3.根据实施方案1或2所述的透皮防晒组合物，其中所述剂量的卟啉、卟啉类似物和/或以ALA形式的卟啉前体含量为最终制剂的0.001-1.0重量％，维生素D3的含量为最终制剂的0.0001-0.1重量％。
4.根据实施方案3所述的透皮防晒组合物，其中ALA以最终制剂重量的0.001至1.0％(重量比w/w)的浓度、更优选以最终制剂重量的0.1％(重量比)并且最优选以最终制剂重量的0.05％(重量比)存在。
5.根据实施方案1-4中任一项所述的透皮防晒组合物，其中维生素D3以最终制剂的0.0005–0.1％(重量比)、更优选以最终制剂重量的0.0005％(重量比)并且最优选以最终制剂重量的0.0003％(重量比)的浓度存在。
6.根据前述实施方案中任一项所述的透皮防晒组合物，其中载体或载体***包含无水生物粘附性乳膏。
7.根据实施方案6所述的透皮防晒组合物，其中这种无水生物粘附性乳膏包含甲基乙烯基醚-马来酸酐。
8.根据实施方案6或7所述的透皮防晒组合物，其中生物粘附性乳膏包含聚乙二醇。
9.根据实施方案6、7或8中任一项所述的透皮防晒组合物，其中生物粘附性乳膏包含甘油。
10.根据前述实施方案中任一项所述的透皮防晒组合物，其中所述组合物通过包含聚(丙烯酸)被固化形成凝胶。
11.根据前述实施方案中任一项所述的透皮防晒组合物，其中载体或载体***是包含胶束体系的亲脂性载体或载体***。
12.根据前述实施方案中任一项所述的透皮防晒组合物，其中所述组合物以纳米乳剂的形式存在并含有包含ALA树枝状大分子的纳米颗粒。
13.根据实施方案1-12中任一项所述的透皮防晒组合物，其中所述组合物分散在乳化软膏中。
14.根据前述实施方案中任一项所述的透皮防晒组合物，其中所述组合物以药膏、洗剂、润滑剂、酊剂、乳膏、油状物、润发油的形式存在。
15.根据实施方案15或16中任一项所述的用途，其中所述防晒组合物用于施用于人体皮肤。
16.根据实施方案15所述的用途，其中所述防晒组合物用于兽医应用。
17.一种通过将根据实施方案1-14中任一项所述的组合物施用到经受有害UV辐射的所述皮肤上来减少/皮肤光损伤病况的方法。
18.一种通过将根据实施方案1-14中任一项所述的组合物施用到经受有害的UV辐射或与皮肤暴露于有害因素相关的其它损害的所述皮肤上来刺激细胞增殖以诱导皮肤复原的方法。
19.一种通过将根据实施方案1-14中任一项所述的组合物施用到经受含有UV阻断剂的防晒组合物的所述皮肤上来补充Vit.D3或其类似物/衍生物的方法。
20.根据实施方案1-14中任一项所述的防晒组合物，其待用于预防或治疗光损伤皮肤病况的方法中。
21.根据实施方案1-14中任一项所述的防晒组合物，其待用于预防或治疗皮肤角化病的方法中。
22.根据实施方案1-14中任一项所述的防晒组合物，其用于预防或治疗瘢痕形成的皮肤、干燥皮肤、老化皮肤和弹性降低的皮肤的方法中。
23.一种用于向皮肤供应计量量的PpIX和/或Vit.D3的试剂盒，所述试剂盒包括：一容器，所述容器包含根据实施方案1-14中任一项所述的防晒组合物，所述容器包括用于所述组合物的分配器装置；或者可替选地至少两个单独的容器，其中一个单独的容器含有实施方案3中所示浓度范围的PpIX或其前体的组合物，另一个单独的容器含有实施方案3中所示浓度范围的Vit.D3或其前体的组合物，所述试剂盒还包括用于操作计量分配器的操作说明书和关于待从单独的容器分配的量的信息。
24.根据实施方案25所述的试剂盒，其中所述关于待从容器中分配的量的信息以电子形式存在。
附图说明
通过以下附图中呈现的结果说明了根据本发明的组合物对皮肤的作用，其中：
图1显示了根据本发明的组合物(所述组合物包括2％的ALA(作为盐酸盐)(在施用于人皮肤后3小时)或10μM的PpIX(相当于0.56mg％(重量体积比w/v)的PpIX))中的成分的波长峰(以nm计)，其测量为最大相对荧光强度对比跨越580-740nm的波长范围。测量是对包括以下的单独的组合物进行的：I)10μMPpIX(含0.1％(重量比)TWEEN 20的水溶液)；II)2％(重量比)ALA(在人皮肤上施用3小时)和III)作为不施用ALA的人皮肤的对照自发荧光。图1显示了在620-650nm波长范围内的峰，在635nm处具有清晰的最大峰，其为在随后的测试中选择用于进行测量的波长；
图2至图7显示了在6名志愿者(图2、3、7)和2名两性志愿者(男/女)(图4-6)中以不同浓度(如所示)进行局部面部施用ALA后作为时间的函数的PpIX荧光强度。实心圆圈表示光损伤皮肤区域处的测量；而空心圆圈是正常的皮肤区域；因此，
图2，即图2A和图2B，显示了在6名不同志愿者中局部面部施用2％ALA后作为时间的函数的PpIX荧光强度，其中实心圆圈表示光损伤皮肤区域处的测量；而空心圆圈是正常的皮肤区域；
图3，即图3A和图2B，显示了在6名不同志愿者中局部面部施用0.5％ALA后作为时间的函数的PpIX荧光强度，其中实心圆圈表示光损伤皮肤区域处的测量；而空心圆圈是正常的皮肤区域；
图4显示了在2名不同志愿者中局部面部施用0.4％ALA后作为时间的函数的PpIX荧光强度，其中实心圆圈表示光损伤皮肤区域处的测量；而空心圆圈是正常的皮肤区域；
图5显示了在2名不同志愿者中局部面部施用0.3％ALA后作为时间的函数的PpIX荧光强度，其中实心圆圈表示光损伤皮肤区域处的测量；而空心圆圈是正常的皮肤区域；
图6显示了在2名不同志愿者中局部面部施用0.2％ALA后作为时间的函数的PpIX荧光强度，其中实心圆圈表示光损伤皮肤区域处的测量；而空心圆圈是正常的皮肤区域；
图7，即图7A和图7B，显示了在6名不同志愿者中局部面部施用0.12％ALA后作为时间的函数的PpIX荧光强度，其中实心圆圈表示光损伤皮肤区域处的测量；而空心圆圈是正常的皮肤区域；和
图8显示了关于血红素途径的信息。
具体实施方式
实施例：
在所有实施例中，ALA以盐酸盐形式(ALA-HCl)使用，并且所示的重量％是ALA-HCl的重量％，而不是游离ALA的重量％。
实施例1.
该实施例涉及根据本发明的遮阳组合物，其包含浓度为0.12％(重量比)的ALA(基于组合物的总重量计算)。ALA与Vit.D3一起包含在如下载体组合物中：包含在含有0.1％(重量比)TWEEN 20的水溶液中的甲基乙烯基醚-马来酸酐和聚(乙二醇)的载体组合物。(LaRoche-Posay Anthelios xl)
实施例2.
该实施例涉及类似于实施例1的组合物的组合物，但ALA浓度为0.2％(重量比)。
实施例3.
该实施例涉及类似于实施例1的组合物的组合物，但ALA浓度为0.3％(重量比)。
实施例4.
该实施例涉及类似于实施例1的组合物的组合物，但ALA浓度为0.4％(重量比)。
实施例5.
该实施例涉及类似于实施例1的组合物的组合物，但ALA浓度为0.5％(重量比)。
实施例6.
该实施例涉及类似于实施例1的组合物的组合物，但ALA浓度为2.0％(重量比)。
在涉及实施例1-6的组合物中，Vit.D3以250μg/g的固定浓度存在。活性成分包含在载体组合物(La Roche-Posay Anthelios x1)中。以与实施例1相同的方式进行实施例6。
这些与实施例1-6相关的研究旨在找出最佳的ALA浓度，以产生亚治疗性PpIX介导的光动力效应而没有急性光毒性反应。将含有ALA和Vit.D3的载体乳膏局部施用于人类面部皮肤3小时，在此期间通过分光光度法清楚地检测ALA-PpIX荧光信号，如关于图1所讨论的。然后将面部皮肤暴露于阳光下120分钟。根据医学专家在之后的1周、4周和8周在视觉上评估，所有6名受试志愿者的结果显示皮肤病况明显改善，例如治疗皮肤的柔软性增加，在施用组合物的位置处治疗皮肤的瘢痕组织形成减少。
实施例7.
该实施例涉及图2中所示的结果，其涉及将包含2％(重量比)ALA成分的La Roche-Posay Anthelios x1常规防晒组合物施用于6名志愿者的面部皮肤3小时进行的测试，在此期间通过分光光度法清楚地检测所有6名志愿者的光损伤皮肤区域处的ALA-PpIX荧光信号。在正常皮肤区域处也检测到一些ALA-PpIX荧光信号。
实施例8
该实施例涉及图3中所示的结果，并且涉及将包含0.5％(重量比)ALA/PpIX成分的La Roche-Posay Anthelios xl防晒剂施用于6名志愿者的面部皮肤3小时进行的测试，在此期间通过分光光度法清楚地检测3名志愿者的光损伤皮肤区域处的ALA-PpIX荧光信号。在正常皮肤区域处也检测到一些ALA-PpIX荧光信号。
实施例9.
该实施例涉及图4中所示的结果，其涉及将包含0.4％(重量比)ALA/PpIX成分的LaRoche-Posay Anthelios xl防晒剂施用于2名志愿者的面部皮肤3小时进行的测试，在此期间通过分光光度法清楚地检测两名志愿者的光损伤皮肤区域处的ALA-PpIX荧光信号。在正常皮肤区域处也检测到一些ALA-PpIX荧光信号。
实施例10.
该实施例涉及图5中所示的结果并且涉及件包含0.3％(重量比)ALA/PpIX成分的La Roche-Posay Anthelios xl防晒剂施用于2名志愿者的面部皮肤3小时进行的测试，在此期间通过分光光度法清楚地检测两名志愿者的光损伤皮肤区域处的ALA-PpIX荧光信号。在正常皮肤区域处也检测到一些ALA-PpIX荧光信号。
实施例11.
该实施例涉及图6中所示的结果并且涉及将包含0.2％(重量比)ALA/PpIX成分的La Roche-Posay Anthelios xl防晒剂施用于2名志愿者的面部皮肤3小时进行的测试，在此期间通过分光光度法清楚地检测两名志愿者之一的光损伤皮肤区域处的ALA-PpIX荧光信号。在正常皮肤区域处也检测到一些ALA-PpIX荧光信号。
实施例12.
该实施例涉及图7中所示的结果并且涉及将包含0.12％(重量比)ALA/PpIX成分的La Roche-Posay Anthelios xl防晒剂施用于6名志愿者的面部皮肤3小时进行的测试，在此期间没有通过分光光度法检测所有志愿者的光损伤和正常皮肤区域中的ALA-PpIX荧光信号。
实施例13.
在日光暴露后在防晒产品中单独的5-氨基乙酰丙酸和5-氨基乙酰丙酸加维生素D3(胆钙化醇)之间的皮肤改善比较。
研究目的：该研究的目的是研究市售防晒产品中单独的低(“亚治疗性”)浓度的ALA或与维生素D3组合的低(“亚治疗”)浓度的ALA对人皮肤的影响。
研究设计：
产品
(a)市售FPS-50防晒产品(La Roche-Posay Anthelios xl)，补充有ALA(0.2重量％)
(b)市售FPS-50防晒产品(La Roche-Posay Anthelios xl)，补充有ALA(0.2重量％)加上维生素D3(胆钙化醇)(0.0001重量％)
(c)市售FPS-50防晒产品(La Roche-Posay Anthelios xl，Actinica Galderma50+或Cosmica 50)，没有任何改变。
选择受试者
受试者在研究开始前都签署了知情同意协议。
伦理审批
由于活性物质浓度低，地区伦理委员会和国家医药管理局都将该研究视为非药物研究。
组合物的施用
每天将组合物局部施用于面部的每一侧持续6-12周，然后进行日光暴露。所有受试者均记录了使用乳膏和日光暴露的频率，并且只有每周至少5天使用乳霜和日光的受试者才被包括在本研究中。
检查
进行了一项调查，受试者每天报告第一周和之后每周期间对其面部皮肤的主观和客观作用及副作用。任何受试者均未报告副作用。
实施例13A
评估组合物对光化性角化病(AK)的影响。AK是具有细小或厚的鳞屑的皮肤红斑病变。在每日使用乳膏持续6-12周之前和之后进行AK的临床和照相评估。
红斑的临床分级(E)：0级：无红斑；1级：粉红色；2级：中度发红；3级：强烈发红。
根据Olsen分类1991(T)1.2对AK的临床分级:
0级：无光化性角化病；1级：单个或少数病灶，感觉好于所见；2级：中度厚的病变(过度角化)，容易感觉和看到；3级：厚度过度角化病变。
临床评估由两位经验丰富的高级皮肤科医生独立进行，一位通过对受试者的临床检查；而另一个(采取盲法)只对照片进行。他们的评价见表1。
此外，使用专门的超声装置(Derma Lab，Skin Lab Combo，Cortex Technology，9560Hadsund，Denmark)测量皮肤双侧太阳穴区域的厚度、强度和弹性。
结果和结论：
表1.皮肤改善的临床评价
注：T＝厚度(Olsen)1-3级；E＝红斑1-3级
结论：ALA加维生素D3与单独使用ALA相比，在减少红斑和AK厚度方面都优于ALA。
实施例13B
通过Dermalab设备评估组合物对美容因素例如皮肤厚度和弹性的影响。ViscoElasticity(VE)表示考虑高程阶段和回退(retraction)阶段的参数。
VE＝杨氏模量/R归一化，其中R归一化＝R/260ms
具有单位MPa(兆帕斯卡)的VE可以通过Derma Lab超声装置测量。VE的降低表示皮肤弹性的增加。
表2.超声测量乳膏使用前后的皮肤弹性，并以百分比表示
结论：与单独的ALA相比，组合物ALA+维生素D3在真皮厚度的增加以及皮肤弹性的增加(由负VE表示)方面更优异。
参考文献：
1.Primary Care Dermatology Society(PCDS)guidelines 2012
2.De Berker D等人，British Journal of Dermatology 2007；158:222-230。

Claims (17)

1.一种组合物，包含：
(a)卟啉的前体、卟啉、卟啉类似物的前体和/或卟啉类似物，和/或；
(b)维生素D3和/或其类似物或衍生物；和
(c)UVA和/或UVB保护试剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体是5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物，优选是ALA的酸加成盐、ALA酯或ALA酯的酸加成盐。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体以所述组合物的0.001重量％至5.0重量％的量存在。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体以所述组合物的0.01重量％至0.5重量％的量存在。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体以所述组合物的1.0重量％至3.0重量％的量存在。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述维生素D3和/或其类似物或衍生物以所述组合物的0.0001重量％至0.005重量％的量存在。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体是5-氨基乙酰丙酸的盐酸盐(ALA-HCl)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述维生素D3是胆钙化醇。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是防嗮组合物并且任选包含一种或多种皮肤调理剂、防腐剂、皮肤渗透促进剂、增稠剂、粘度调节剂、胶凝剂、多价螯合剂、pH调节剂、蜡、干燥剂、止痒剂、消泡剂、缓冲剂、中和剂、着色剂、变色剂、乳化剂、乳化稳定剂、添味剂、抗氧化剂、稀释剂、载体和/或推进剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体是5-氨基乙酰丙酸(ALA)、ALA的酸加成盐、ALA酯或ALA酯的酸加成盐并以所述组合物的0.001重量％至4.5重量％的量存在，并且其中所述维生素D3为胆钙化醇并以所述组合物的0.0001重量％至0.005重量％的量存在。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防皮肤老化、阳光老化、皮肤干燥、瘢痕化和/或瑕疵。
12.一种用于治疗或预防皮肤老化、阳光老化、皮肤干燥、瘢痕化和/或瑕疵的方法，包括将根据权利要求1-10中任一项所述的组合物施用于受试者的皮肤。
13.根据权利要求11所述使用的组合物或根据权利要求12所述的方法，其中所述卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体以所述组合物的0.01重量％至0.5重量％的量存在。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防光化性角化病、牛皮癣、湿疹和/或寻常痤疮。
15.一种用于治疗或预防光化性角化病、牛皮癣、湿疹和/或寻常痤疮的方法，包括将根据权利要求1-10中任一项所述的组合物施用于受试者的皮肤。
16.一种增加弹性、增加密度、减少细纹和/或皱纹的存在、减少干燥、减少变色、减少色素沉着、减少瘢痕化、减少瑕疵和/或增加紧致/减少受试者皮肤的松弛的方法，包括将根据权利要求1-10中任一项所述的组合物施用于受试者的皮肤。
17.根据权利要求14所述使用的组合物或根据权利要求15或16所述的方法，其中所述卟啉、卟啉类似物和/或卟啉的前体或卟啉类似物的前体以所述组合物的1.0重量％至4.5重量％的量存在。
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