CN104411288B - 1‑羟基3,5‑双(4’羟基苯乙烯基)苯的局部施用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含1‑羟基3,5‑双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐的组合物,以及使用所述组合物处理人皮肤的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯的局部施用的组合物和方法。
背景技术
已知为皮肤提供活性剂以用于处理皮肤老化迹象、为皮肤提供抗炎有益效果或增亮皮肤的目的。
特定种类的抗炎剂是抑制细胞转录因子核因子κ-B(NFKB)的抗炎剂。例如,已知某些取代的间苯二酚(例如4-己基间苯二酚和四氢姜黄素)是NFKB抑制剂。当施用于皮肤时,此类化合物提供抗衰老有益效果。然而,仅相对少量的化合物已鉴定为有效和美容上可接受的。
已知向皮肤施用抗炎化合物以提供抗色素沉着有益效果。用于该目的的特定种类的抗炎剂是借助于抑制炎症调节剂分子来减少黑素细胞中黑色素量的试剂。然而,仅相对少量的化合物已鉴定为适合于局部使用,以调节皮肤中的黑色素形成。
发明内容
本发明人现在已惊奇地发现1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯是有效的NFKB抑制剂,并且适合于局部地施用于皮肤,并且1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯及其美容上可接受的盐可用于处理皮肤老化迹象,是黑素细胞中的黑色素形成的抑制剂,并且可施用于需要亮肤处理的皮肤。
在一个方面,本发明提供了包含下述的组合物:1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐;以及美容上可接受的局部用载体,所述美容上可接受的局部用载体包含选自润湿剂、乳化剂、润肤剂、湿润剂和芳香剂的成分。
本发明还提供了处理人皮肤的方法,所述方法包括向所述人皮肤局部地施用包含1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐的组合物。
本发明还提供了处理皮肤老化迹象的方法,所述方法包括向需要此类处理的皮肤局部地施用包含1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐的组合物。
本发明提供了亮肤的方法,所述方法包括向需要亮肤处理的皮肤局部地施用包含1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐的组合物的步骤。
本发明还提供了抑制微生物生长的方法,所述方法包括向所述微生物施用1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐。
通过本发明的具体实施方式和权利要求书,本发明的其他特征和优点将显而易见。
具体实施方式
据信根据本文的描述,本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体实施例应该理解为仅仅是示例性的,并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。
除非另有规定,否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。另外,将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献以引用方式并入本文中。除非另外指明,否则百分比或浓度指重量百分比或重量浓度(即%(W/W))。除非另有说明,否则所有范围包括端值,例如“4至9”包括端值4和9。
本文所描述的产物可任选为成品包装形式。在一个实施例中,所述包装为装有所述组合物的诸如塑料、金属或玻璃管或广口瓶之类的容器。该产品可另外具有用于储存该容器的诸如塑料或纸板盒之类的包装。在一个实施例中,该产品包含本发明的组合物并且具有引导使用者将该组合物施用至皮肤以处理如下文论述的皮肤老化迹象的说明书。这种说明书可印刷在容器上、标签插页或任何其它包装上。
如本文所用,“局部地施用”意指例如利用手或诸如擦拭物、辊或喷雾器之类的施用器,直接涂抹或散布在外部皮肤、头皮或毛发上。
如本文所用,“美容上可接受的”意指该术语所描述的成分适用于与组织(例如皮肤或毛发)接触而无不当的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、变应性反应或类似症状。
如本文所用,“美容品”指能保持、恢复、赋予、刺激或增强体美外观或看起来能增进美貌或年轻的美容物质或制品,尤其是涉及组织或皮肤的外观时。
如本文所用,“需要处理老化迹象的皮肤”意指但不限于松垂、松弛、松散、粗糙、有皱纹、变薄或不平的皮肤。改善老化迹象意指改善皮肤紧致度、改善皮肤肌理、改善皮肤上的皱纹出现、改善皮肤色调或处理皮肤中的外部侵害。
如本文所用,“改善皮肤的紧致度”意指增强皮肤的紧致度或弹性、预防皮肤的紧致度或弹性损失、或者预防或处理松垂、松懈和松弛的皮肤。皮肤的紧致度或弹性可通过使用皮肤弹性测试仪(cutometer)测量。参见Handbook of Non-Invasive Methods and theSkin,J.Serup,G.Jemec和G.Grove编辑,第66.1章(2006)。皮肤弹性或紧致度的损失可能是多种因素造成的,所述因素包括但不限于老化、环境损害或向皮肤施用化妆品的结果。
如本文所用,“改善皮肤的肌理”意指使皮肤表面平滑以除去皮肤表面上的***块或裂隙。
如本文所用,“改善皮肤上的皱纹出现”意指预防、延迟、停滞或逆转皮肤上的皱纹形成的过程。如本文所用,“皱纹”包括细纹、细皱纹或粗皱纹。皱纹的例子包括但不限于眼睛周围的微细纹(例如“鱼尾纹”)、前额和颊皱纹、眉心纹和嘴巴周围的笑纹。
如本文所用,“肤色不均”意指与弥漫状或斑驳状色素沉着有关的皮肤状况,所述色素沉着可分类为色素沉着过度,例如发炎后色素沉着过度。
如本文所用,“斑点”意指与发红或红斑相关的皮肤状况。
如本文所用,“处理皮肤中的外部侵害”意指减少或预防皮肤中外部侵害带来的损害。外部侵害的例子包括但不限于使用清洁剂(如,含有表面活性剂的局部用清洁剂)、化妆品、剃须以及环境损害(如,来自UV光照(如,来自日光的阳光损害或来自非天然来源(如UV灯和太阳模拟器)的损害)、臭氧、废气、污染、氯和含氯化合物以及抽烟烟雾)对皮肤的损害。外部侵害对皮肤的影响包括但不限于对脂质、碳水化合物、肽、蛋白质、核酸和维生素的氧化和/或亚硝化损伤和对这些物质的修饰。外部侵害对皮肤的影响还包括但不限于细胞活力的损失、细胞功能的损失或改变以及基因和/或蛋白质表达的变化。
如本文所用,“改善肤色”是指增亮皮肤外观(如,增亮色素斑痕或病损、减轻皮肤灰黄、和/或均匀皮肤的颜色)。
如本文所用,“需要减轻皮肤炎症的皮肤”是指表现出发红或红斑、浮肿或对外部因素具有反应性或过敏性的皮肤。外部因素包括但不限于太阳光线(UV、可见光、IR)、微生物、大气污染物(例如臭氧)、废气污染物、氯和产生氯的化合物、抽烟烟雾、低温、热。可通过使用本发明的组合物来治疗或预防的炎性疾病和相关病症包括但不限于如下:关节炎、支气管炎、接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、湿疹、过敏性皮炎、多形性日光疹、炎性皮肤病、毛囊炎、脱发、毒藤疹、虫咬发炎、粉刺发炎、因外源性因素(包括但不限于化学品、创伤、污染物(例如抽烟烟雾)和日光照射)引起的刺激、因发炎导致的次级病症(包括但不限于干燥病、角化过度、瘙痒、发炎后色素沉着过度、结瘢等)。优选的是,可使用本发明的方法治疗或预防的炎性疾病和相关病症为关节炎、炎性皮肤病、接触性皮炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、多形性日光疹、刺激(包括因外源性因素引起的红斑)、粉刺发炎、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、湿疹、毒藤疹、虫咬发炎、毛囊炎、脱发以及次级病症等等。
如本文所用,术语“增亮皮肤”通常指使肤色、皮肤颜色和/或皮肤色度变淡、变亮、变白和/或均匀,和/或指祛黄,和/或指色素斑痕和/或病损(包括但不限于色素斑、黑色素斑、老年斑、日晒斑、衰老性着色斑、雀斑(freckles)、单纯性雀斑痣、色素性日光性角化病、脂溢性角化病、黑斑病、痤疮斑痕、发炎后色素沉着过度、着色斑、雀斑(ephelides)、它们中两种或更多种的组合等等)的淡化和/或褪色。在某些实施例中,“增亮皮肤”还指增加的皮肤光亮度、光泽度、半透明度和/或发光和/或获得更光亮、光泽、半透明的或发光的肤色外观或较低的黄色或萎黄色肤色。在某些优选的实施例中,“增亮皮肤”指使肤色增亮和均匀,增加皮肤光亮度和/或淡化老年斑。
如本文所用,术语“需要亮肤处理的皮肤”通常是指显示一种或多种选自以下特性的皮肤:如根据2007年公布的COLIPA指南:用于皮肤颜色分型的比色测定和无紫外线暴露的最小红斑量(MED)预测的指南(COLIPA GUIDELINE:GUIDELINE FOR THE COLORIMETRICDETERMINATION OF SKIN COLOUR TYPING AND PREDICTION OF THE MINIMAL ERYTHEMALDOSE(MED)WITHOUT UV EXPOSURE)(其以引用的方式并入本文并且在下文进一步描述)所确定的,具有低于41的测量的个体类型角(ITA)值的皮肤,发暗和/或萎黄的皮肤,包括UV暗化的皮肤,具有不均匀皮肤色调的皮肤,或具有一处或多处色素沉着的斑痕和/或病损(包括但不限于色素斑、黑色素斑、老年斑、日晒斑、老年性雀斑痣、雀斑、单纯性雀斑痣、色素性日光性角化病、脂溢性角化病、黑斑病、痤疮斑痕、炎症后色素沉着过度、着色斑、雀斑、其中两种或更多种的组合等等)的皮肤。在COLIPA指南中,肤色被定义为ITA值的函数:非常亮白的皮肤>55;亮白皮肤41-55,中间态皮肤28-41和棕褐色皮肤<28。在某些优选的实施例中,“需要亮肤的皮肤”指皮肤的ITA值低于41,例如约40或更低,约35或更低,约30或更低,或更优选约28或更低的个体。在某些其他优选的实施例中,本发明涉及用于选自萎黄和/或暗化皮肤的需要亮肤处理的皮肤上的组合物和方法。在某些其他优选的实施例中,本发明涉及用于需要进行选自老年斑、雀斑、痤疮后留下的斑痕以及它们中两种或更多种的组合的亮肤处理的组合物和方法。
如本文所用,除非另外指明,否则组合物中所有的成分百分比均为活性/固体成分的重量百分比(按组合物的总重量计)。
如本文所用,“基本上不含”成分意指含有按重量计小于约1%,例如按重量计小于约0.5%,例如按重量计小于约0.25%,例如按重量计小于约0.1%的此类成分。在一个实施例中,“基本上不含”意指完全不含此类成分。
本发明的组合物适合于就皮肤老化迹象或炎症处理人皮肤,例如在面部或身体上的皮肤。在特别优选的实施例中,根据本发明的组合物用于处理细纹和皱纹的存在和/或弹性丧失。本发明的组合物适合于处理人皮肤,例如在面部或身体上的皮肤,以增亮皮肤。
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯
本发明的组合物包含1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐。
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯是具有下文结构的姜黄素类似物:
如美国专利7,745,670中所述,1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯可通过下述进行制备:使用阿尔布佐夫反应(Arbuzov reaction),使1-(溴甲基)-4-甲氧基苯与磷酸三乙酯反应,以产生[(4-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯。使用THF中的氢化钠作为碱,使[(4-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯与5-甲氧基苯-1,3-二甲醛偶联,随后与三氯化硼和二氯甲烷反应,以用羟基取代甲氧基基团。
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯的盐可通过例如下述进行制备:使1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯与碱例如哌嗪或另一种碱反应,以产生1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯的至少一些酚盐。
局部用组合物
一般来讲,1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其盐以美容上有效的量存在于组合物中,所述量例如按组合物的重量计约0.01%至约10%、优选约0.1%至约5%、更优选约0.2%至约2%、甚至更优选约0.5%至约1.5%。
本发明的组合物可局部地施用至人皮肤和/或毛发。
组合物可为可涂抹的。它们可通过涂抹局部地施用,例如涂抹在皮肤或毛发上,特别是涂抹在面部或手部的皮肤上。
在一个实施例中,本发明的组合物无需电压而局部地施用。
除1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯之外,该组合物还可包括美容上可接受的局部用载体,所述美容上可接受的局部用载体可为按组合物重量计的约50%至约99.99%(例如按组合物重量计的约80%至约99%)。在本发明的优选实施例中,美容上可接受的局部用载体包括水。
美容上可接受的局部用载体可能不适合于摄入。
美容上可接受的局部用载体可包括选自下述五种中的一种或多种的成分:润湿剂、乳化剂、润肤剂、湿润剂和芳香剂。在某些实施例中,美容上可接受的局部用载体包括来自上述种类中的两种或更多种的成分,例如来自这些种类中的至少三种或更多种的成分。
在一个实施例中,美容上可接受的局部用载体包括水、乳化剂和润肤剂。
可将组合物制备成多种产品类型,包括但不限于洗剂、霜剂、凝胶剂、棒剂、喷雾剂、油膏剂、清洁液体洗剂和固体皂剂、洗发剂和毛发调理剂、毛发固定剂、糊剂、泡沫剂、粉末剂、摩丝、剃须膏、擦拭物、贴剂、水凝胶、成膜产品、面膜和皮肤膜剂、膜剂和化妆品如粉底以及睫毛膏。这些产品类型可含有几种类型的美容上可接受的局部用载体,包括但不限于溶液、悬浮液、乳液(例如微乳液和纳米乳液)、凝胶、固体和脂质体。
可用于本发明的组合物可配制成溶液剂。溶液通常包括水性或有机溶剂(例如约50%至约99.99%或约90%至约99%的美容上可接受的水性或有机溶剂)。合适的有机溶剂的例子包括湿润剂(例如保水材料或吸湿材料),例如丙二醇、戊二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨醇酯、1,2,6-己三醇;以及乙醇及其混合物。溶液可任选包括润湿剂例如以提供泡沫,所述润湿剂例如阴离子型、非离子型或阳离子型润湿剂。
可用于本主题发明的组合物可配制成包含润肤剂的溶液。此类组合物优选包含约2%至约50%的一种或多种润肤剂。如本发明所用,“润肤剂”指用于预防或减轻干燥,例如通过防止皮肤水分经皮肤损失的物质。润肤剂的例子包括疏水化合物例如植物油、矿物油(例如凡士林)、脂肪酯(例如棕榈酸异丙酯、c12-c15烷基苯甲酸酯)包括甘油、硅油(例如聚二甲基硅氧烷)等等的那些脂肪酯。
洗剂可以由此类溶液制成。洗剂通常含有约1%至约20%(例如,约5%至约10%)的一种或多种润肤剂和约50%至约90%(例如,约60%至约80%)的水分。
可由溶液配制的另一种产品是霜剂。霜剂通常包含约5%至约50%(例如,约10%至约20%)的一种或多种润肤剂和约45%至约85%(例如,约50%至约75%)的水分。
尽管优选的是本发明的组合物包含水,但作为另一种选择该组合物可以是无水的或为不包含水而是包含有机和/或有机硅溶剂、油脂、类脂和蜡的油膏剂。油膏剂可含有动物或植物油或半固体烃的简单基料。油膏剂可包含约2%至约10%的一种或多种润肤剂加上约0.1%至约2%的一种或多种增稠(胶凝)剂。
可将该组合物配制为乳剂。如果局部用载体是乳液,则约1%至约10%(如约2%至约5%)的该局部用载体含有一种或多种乳化剂。乳化剂可以为非离子型、阴离子型或阳离子型。合适乳化剂的例子包括在个人护理和化妆品制剂领域中通常鉴定为此类的乳化剂,例如阳离子型乳化剂例如二硬脂基二甲基氯化铵、非离子型乳化剂例如硬脂基聚氧乙烯醚-2、硬脂基聚氧乙烯醚-21;阴离子型乳化剂例如十六烷基磷酸钾;聚合物型乳化剂例如丙烯酰基二甲基牛磺酸酯/VP共聚物等等。
洗剂和软膏可配制成乳状液。通常这类洗剂含有0.5%至约5%的一种或多种乳化剂。这种霜剂可含有约1%至约20%(如约5%至约10%)的一种或多种润肤剂;约20%至约80%(如30%至约70%)的水;和约1%至约10%(如约2%至约5%)的一种或多种乳化剂。
水包油和油包水型单乳液护肤制剂,例如洗剂和霜剂是化妆品领域所熟知的,并且可用于本主题发明。多相乳状液组合物(例如水包油包水型或油包水包油型)也可用于本主题发明。通常,此类单相乳状液或多相乳状液含有水分、润肤剂和乳化剂作为其基本成分。
本发明的组合物还可被配制成凝胶(如,含水的、醇、醇/水或油性凝胶,使用适宜的胶凝剂)。用于水性凝胶和/或醇凝胶的合适胶凝剂包括但不限于天然树胶、(交联)丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。用于油(例如矿物油)的适当胶凝剂包括但不限于氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此类凝胶通常包含按重量计约0.1%至5%的此类胶凝剂。
本发明的组合物也可配制成固体制剂(例如蜡基棒剂、条皂组合物、粉剂或含有粉剂的擦拭物)。
除了上述组分外,可用于本主题发明的组合物还可含有多种在常规上以其技术领域确定的水平用于在皮肤和毛发上使用的组合物中的其他油溶性物质和/或水溶性物质。
另外的美容活性剂
在一个实施例中,该组合物包括另外的NFKB-抑制剂,例如取代的间苯二酚、(E)-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-丙烯腈(例如“Bay 11-7082”,商购自Sigma-Aldrich ofSt.Louis,Missouri)、四氢姜黄素(例如四氢姜黄素CG,购自Sabinsa Corporation ofPiscataway,NJ)、泡桐素、泡桐属(Paulownia)木材(例如毛泡桐(Paulownia tomentosa)、白花泡桐(Paulownia fortunei)、泡桐(Paulownia elongate)、台湾泡桐(Paulowniataiwaniana)和/或台湾泡桐(Paulownia kawakamii)的木材)的提取物、以及它们的组合。
在一个实施例中,该组合物还含有另外的美容活性剂。如本文所用,“美容活性剂”是对皮肤具有美容或治疗效果的化合物(例如,合成化合物或者从天然来源或天然提取物中分离的化合物),包括但不限于抗老化活性剂、抗炎剂、原弹性蛋白促进剂、抗痤疮剂、抗微生物剂、抗炎剂、抗霉菌剂、外用止痛剂、防晒剂、抗氧化剂、角质层分离剂、维生素、亮肤剂和皮肤紧致剂。
在一个实施例中,该组合物包括亮肤剂例如酪氨酸酶抑制剂、黑色素降解剂、黑素体转移抑制剂包括PAR-2拮抗剂、类视色素、抗氧化剂、氨甲环酸、氨甲环酸十六烷基酯盐酸盐、皮肤漂白剂、亚油酸、腺苷单磷酸二钠盐、洋甘菊(Chamomilla)提取物、尿囊素、遮光剂、滑石或二氧化硅、锌盐等等,或如Solano等人Pigment Cell Res.19(550-571)和Ando等人,Int J Mol Sci 11(2566-2575)中描述的其他试剂。
合适的酪氨酸酶抑制剂的例子包括但不限于维生素C及其衍生物、维生素E及其衍生物、曲酸、熊果苷、间苯二酚、对苯二酚、黄酮(例如甘草类黄酮、甘草根提取物、桑树根提取物、菊叶薯蓣(dioscorea coposita)根提取物、虎耳草提取物等等)、鞣花酸、水杨酸盐和衍生物、葡糖胺和衍生物、富勒烯、桧木醇、二元酸(dioic acid)、乙酰葡糖胺、5,5’-二丙基-联苯-2,2’-二醇(厚朴木酚素)、4-(4-羟基苯基)-2-丁醇(4-HPB)、其中两种或更多种的组合等等。
维生素C衍生物的例子包括但不限于抗坏血酸和盐、抗坏血酸-2-葡糖苷、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸镁以及富含维生素C的天然提取物。
维生素E衍生物的例子包括但不限于α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚以及它们的混合物、生育酚乙酸酯、生育酚磷酸酯以及富含维生素E衍生物的天然提取物。
间苯二酚衍生物的例子包括但不限于间苯二酚、4-取代的间苯二酚如4-烷基间苯二酚诸如4-丁基间苯二酚(rucinol)、4-己基间苯二酚(SYNOVEA HR,SYNTHEON)、苯乙基间苯二酚(SYMWHITE,SYMRISE)、1-(2,4-二羟基苯基)-3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷(nivitol,UNIGEN)等等,以及富含间苯二酚的天然提取物。
水杨酸盐的例子包括但不限于4-甲氧基水杨酸钾、水杨酸、乙酰水杨酸、4-甲氧基水杨酸以及它们的盐。
在某些优选的实施例中,酪氨酸酶抑制剂包括4-取代的间苯二酚、维生素C衍生物或维生素E衍生物。在更优选的实施例中,酪氨酸酶抑制剂包括苯乙基间苯二酚、4-己基间苯二酚或抗坏血酸-2-葡糖苷。
合适的黑色素降解剂的例子包括但不限于过氧化物和酶,如过氧化物酶和木素酶。在某些优选的实施例中,黑色素抑制剂包括过氧化物或木素酶。
合适的黑素体转移抑制剂的例子包括PAR-2拮抗剂例如大豆胰蛋白酶抑制剂或Bowman-Birk抑制剂、维生素B3和衍生物例如烟酰胺、大豆精华、全大豆、大豆提取物。在某些优选的实施例中,黑素体转移抑制剂包括大豆提取物或烟酰胺。
类视色素的例子包括但不限于视黄醇(维生素A醇)、视黄醛(维生素A醛)、视黄醇乙酸酯、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、视黄酸、视黄醇棕榈酸酯、异维甲酸、他佐罗汀、蓓萨罗丁、阿达帕林、它们的两种或更多种的组合等。在某些优选的实施例中,所述类视色素选自视黄醇、视黄醛、视黄醇乙酸酯、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、以及它们的两种或更多种的组合。在某些更优选的实施例中,所述类视色素为视黄醇。
其他亮肤剂包括维生素B5、维生素B12、乙醇酸以及泡桐属木材(例如毛泡桐、白花泡桐、泡桐、台湾泡桐和/或台湾泡桐的木材)的提取物。
抗氧化剂的例子包括但不限于水溶性抗氧化剂如巯基化合物及其衍生物(例如焦亚硫酸钠和N-乙酰基半胱氨酸、谷胱甘肽)、硫辛酸和二氢硫辛酸、茋类化合物如白藜芦醇和衍生物、乳铁蛋白、铁和铜的螯合剂以及抗坏血酸和抗坏血酸衍生物(例如抗坏血酸-2-葡糖苷、抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸多肽)。适用于本发明组合物中的油溶性抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯、类视色素(如,视黄醇和视黄醇棕榈酸酯)、生育酚类(例如,生育酚乙酸酯)、生育三烯酚和泛醌。包含适用于本发明的组合物中的抗氧化剂的天然提取物包括但不限于:包含黄酮类和异黄酮类以及它们的衍生物(如,染料木黄酮和二联玉米蛋白)的提取物、包含白藜芦醇的提取物等。此类天然提取物的实例包括葡萄籽、绿茶、红茶、白茶、松树树皮、小白菊、不含小白菊内酯的小白菊、燕麦提取物、黑莓提取物、黄栌提取物、大豆提取物、柚提取物、麦芽精提取物、橙皮素、葡萄提取物、马齿苋提取物、甘草查耳酮、查耳酮、2,2'-二羟查耳酮、报春花提取物、蜂胶,等等。
其他材料
本组合物中还可存在多种其他物质,如本领域已知的。这些物质包括湿润剂、pH调节剂、螯合剂(例如EDTA)、芳香剂、染料和防腐剂(例如BHT、苄醇)。
在一个实施例中,该组合物基本上不含,优选完全不含防腐剂。这是因为优选地,1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯及其盐对于抑制和/或杀死微生物是活性的。因此,根据本发明的组合物可配制为含有很少或不含常规防腐剂。常规防腐剂例如选自对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、苯氧基乙醇、异噻唑酮、咪唑烷基脲、碘代丙炔基氨基甲酸丁酯、DMDM乙内酰脲、辛乙二醇、脱氢乙酸、山梨酸及其盐、氯苯甘醚、辛酸甘油酯、苯丙醇、乙酰丙酸钠、茴香酸、乙基己基甘油、苯甲醇、以及它们的组合。
含有本发明的这种组合物的组合物和制剂以及产品可用本领域普通技术人员熟知的方法制备。
使用方法
本发明的组合物可局部地施用于人皮肤,例如需要处理一处或多处如上所述的皮肤老化迹象的皮肤。在一个实施例中,可将组合物施用至需要处理细纹和皱纹和/或弹性损失的皮肤。可根据合适的处理方案,如每月、每周、每隔一天、每天、每天两次等,将组合物施用至需要这种处理的皮肤。
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯、其美容上可接受的盐和含有其的组合物可用于提供抗微生物效应(例如抗菌、抗真菌、抗病毒或抗寄生虫效应)。
在一个实施例中,本发明提供了抑制微生物生长的方法,所述方法包括向所述微生物施用1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯、其美容上可接受的盐或含有其的组合物。
可通过此类施用被抑制或杀死的微生物包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌,包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、白假丝酵母(Candida albicans)、和黑曲霉(Aspergillus niger)。
据信根据本文的描述,本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体实施例应该理解为仅仅是示例性的,并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。以下非限制性实例进一步说明了本发明。
实例1:NFKB抑制
用不同浓度的1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯和媒介物对照(DMSO)进行NFKB抑制测试。如美国专利7,745,670中所述制备1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯。
如下进行NF-KB抑制测试。从ATCC(Manassas,VA.)购买大鼠心肌成肌细胞H9c2细胞。将培养物维持在补充有10%胎牛血清、100单位/ml青霉素和50ug/ml链霉素(Invitrogen life technologies,Carlsbad,CA.)的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM,Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA.)中。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen life technologies,Carlsbad,Calif.),用0.45μg总DNA/孔瞬时转染在96孔板中生长的1×104细胞。在所有转染中,除NF-kB荧光素酶启动子之外,还包括了具有胸苷激酶启动子和海肾荧光素酶报道基因的构建体(pRL-TK,Promega,Madison Wis.)作为内部对照。转染后一天,用指定样品(在作为媒介物的DMSO中)以指定浓度处理细胞,并且用100ng/mL肿瘤坏死因子-α(TNFα,Sigma-Aldrich,St Louis,MO)刺激细胞大约24小时,然后使细胞裂解以用于荧光素酶测定,所述荧光素酶测定使用来自Promega(Madison,Wis.)的双荧光素酶报道基因***,遵循生产商的方案。简言之,使用来自Molecular Devices(Sunnyvale,Calif.)的光度计LMAX,首先测量萤火虫荧光素酶活性(代表NF-kB启动子活性),然后测量海肾荧光素酶(内部对照)。这两种荧光素酶活性(RLU)的比率用于评估每种启动子的活性:
NF-KB抑制=[1-(RLU样品/RLU对照)]*100
其中RLU样品和RLU和对照分别为所述样品和对照的标准化的荧光素酶活性比率。
结果在表1中示出,在其中记录了NF-kB报道基因激活(发光,L)。还记录了NF-kB抑制百分比。
表1
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯显示在人皮肤细胞中NF-kB介导的炎症应答的大幅减少。
实例2:抗炎活性
如下评估1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯及其哌嗪盐的局部抗炎活性。
表皮等同物(EPI 200HCF),包含正常人表皮角质细胞的多层分化表皮购自MatTek(Ashland,MA)。收到以后,表皮等同物在无氢化可的松的维持培养基中在37℃下温育24小时。在暴露于阳光紫外线(配备有1-mm Schott WG 320滤波器的1000W-Oriel太阳模拟器;施用的紫外线剂量:如在360nm处测量的70kJ/m2)之前,等同物用在70:30乙醇-丙二醇媒介物中的1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯局部处理(2mg/cm2)两小时。使等同物在37℃下与维持培养基一起温育24小时,然后使用商购可得的试剂盒(Millipore Corp.,Billerica,MA)分析上清液的IL-8细胞因子释放。
结果在表2中示出。
表2
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯及其哌嗪盐显示人皮肤细胞中UV诱导的炎症的大幅减少。
实例3:弹性蛋白和胶原1A基因表达的诱导
原代人真皮成纤维细胞(Lifeline Cell Technologies,Frederick,MD)在24孔组织培养板上的DMEM培养基(Invitrogen/Life Technologies,Carlsbad,CA)中生长直至汇合,所述DMEM培养基具有10%FBS和1%青霉素-链霉素,随后用含和不含TNF-a的1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯(0.1ug/mL)处理48小时。处理后,使用RLT缓冲液使细胞裂解,并且使用RNeasy迷你试剂盒(RNeasy Mini Kit)(Qiagen,Valencia,CA)分离总RNA。使用基因扩增PCR***(Gene Amp PCR System)9700和7500实时PCR***循环仪(AppliedBiosystems/Life Technologies,Carlsbad,CA)进行定量PCR。使用弹性蛋白(Qiagen)和胶原1α1引物(定制序列-有义:5’-TCC-CCA-GCT-GTC-TTA-TGG-CT-3’和反义:5’-CAG-GCA-CGG-AAA-TTC-CTC-C-3’)。持家基因GAPDH用于标准化(定制引物序列:F 5’-ATC-TCT-GCC-CCC-TCT-GCT-G-3’和R 5’-ATG-GTT-CAC-ACC-CAT-GAC-GA-3’;Invitrogen/LifeTechnologies,Carlsbad,CA)。PCR倍数变化(针对GAPDH标准化)由未处理的进行计算。
结果在表3A和3B中示出。
表3A
表3B
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯增加与胶原和弹性蛋白生产相关的基因的表达。
实例4:TNF-α诱导的MMP-9水平的抑制
如下在不同浓度下测试1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯抑制TNF-a诱导的MMP-9水平的能力。在不期望的人皮肤中细胞外基质分解中涉及TNF-α诱导的MMP-9的形成。
表皮等同物(EPI 200HCF)购自MatTek(MatTek(Ashland,MA))。在得到时,将所述表皮等同物在37℃下于不含氢化可的松的维持培养基中温育24小时。在用TNF-α(100ng/mL)处理前,将等同物用在70%乙醇/30%丙二醇媒介物中的1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯提取物局部处理(2mg/cm2)2小时。使等同物在37℃下与维持培养基一起温育48小时,随后使用商购可得的试剂盒(R&D Systems,Minneapolis,MN)分析上清液的MMP-9。
结果在表4中示出。
表4
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯抑制TNF-α诱导的MMP-9形成。
实例5:黑色素生成抑制测试
来自太阳的紫外线(UV)辐射是最重要的黑色素形成的外部刺激,导致皮肤变黑。减少皮肤中的黑色素形成可通过抑制黑色素生物发生过程的多个步骤来实现。酪氨酸酶是黑色素生成的关键调节酶。抑制酪氨酸酶的试剂将减少黑色素合成。
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯(0.0001、0.001和0.01%w/v)如下就酪氨酸酶抑制进行测试。
蘑菇酪氨酸酶样品(Sigma,T7755,10U/反应)用1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯的样品和对照样品进行处理。通过在37℃下添加10mM左旋多巴(Research Organics,#2111D)引发反应。对于对照样品(不暴露于测试化合物)和暴露于测试化合物的测试样品,通过记录在30分钟后在492nm处的光吸收(光密度)来测量酪氨酸酶活性。
酪氨酸酶的抑制百分比通过下式与在492nm处的吸收减少(相对于对照)相关:
酪氨酸酶的抑制百分比=[T对照-T样品/T对照)]*100
其中T对照是对照的酪氨酸酶活性,并且T样品是在测试化合物的存在下的酪氨酸酶活性。样品一式两份进行测试,并且将酪氨酸酶的抑制百分比求平均值并且记录标准差。对照具有0.622的平均光密度。
结果在表5中提供。
表5
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯显示大量和剂量依赖性的酪氨酸酶活性的抑制。
实例6:UV诱导的黑色素生成的抑制
制备一个或多个B16(F10)细胞样品,并且各自用测试样品预处理,随后为如下所述的UVB暴露。处理后,UVB刺激了细胞中黑色素的生成,然后根据测试化合物抑制或降低黑色素生成速率的能力来评价该测试化合物。裂解细胞以在595nm处进行蛋白测量,在470nm处进行黑色素含量测量。通过将测试化合物获得的抑制百分比与处理的对照进行比较,以确定测试化合物的效力。
在第一天时,用约1百万个细胞/板的密度将鼠黑色素瘤B16(F10)细胞接种于60mm板中,并在37℃、5%CO2下温育48小时。第2天,利用预定浓度(例如25μg/mL)的测试化合物处理汇合率为90-100%的细胞两小时(仅限测试化合物样品),然后将其暴露于200mJ/cm2的UVB中(用于测试样品和处理的对照)。在第3天(对测试样品和处理的对照进行UVB照射后24小时)收获细胞,将其在蛋白裂解缓冲液(50mM Tris,pH8,2mM EDTA,150mM NaCl,和1%TRITON×100-购自BioRad的非离子型表面活性剂,目录号:161-0407)中裂解,并且离心。
将所得的上清液与蛋白质染料测定剂(Bio-rad蛋白质测定试剂)充分混合,并且使用分光光度计(Molecular Devices VERSAmax)测定样品在595nm处的光密度(OD),所述光密度(OD)记录为“蛋白质测定OD”。将在上清液去除后剩下的细胞团块溶解于碱性DMSO缓冲液中,并且使用分光光度计类似地测试得到的溶液在470nm处的黑色素吸光度。该吸光度记录为“黑色素测定OD”。
如上所示制备且收获B16(F10)鼠黑色素瘤细胞的对照样品,但不添加任何测试样品,也不暴露于UVB(未处理对照)。如上所示制备且收获其他样品,但不添加测试样品,也不如下所述暴露于UVB(处理对照)。
制备未处理对照、处理对照和每种测试样品各三个样品,并且各自测量黑色素OD和蛋白质OD。通过以下公式计算各未处理对照(3个样品)、处理对照(3个样品)和测试样品(每种测试化合物3个样品)的标准化黑色素:
标准化黑色素=黑色素测定OD/蛋白质测定OD。
计算未处理对照和处理对照的标准化黑色素的平均值(三个计算值的总和/3)。
通过从处理对照的平均标准化黑色素中扣除未处理对照的平均标准化黑色素,测定对照的诱导值(其可视为UV诱导的黑色素增加,没有任何测试样品减少黑色素生成的有益效果)。类似地,随后通过从测试样品的标准化黑色素中扣除未处理对照的平均标准化黑色素,计算每个测试样品的诱导值(其可视为超过且在未用UV处理的样品的基线之上的另外黑色素的量)。随后经由下式计算每个测试样品的抑制百分比:
抑制百分比=100×[(对照的诱导值–测试样品的诱导值)/对照的诱导值]。
平均抑制百分比计算为每个测试样品所得的三个抑制%值的总和除以3。
使用下表6A中的1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯-游离酚(0.0001%)的例子,来证实抑制百分比的计算顺序。
表6A:UV诱导的黑色素生成的抑制百分比的实例计算
根据上文描述的UV诱导的黑色素生成测试的抑制来评估1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯及其哌嗪盐。结果在表6B中记录。
表6B:UV诱导的黑色素生成的抑制百分比
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯及其哌嗪盐显示UV诱导的黑色素生成的强烈抑制。
实例7:色素沉着的抑制
如下使用得自MatTek的MelanoDermTMSystem的皮肤表皮等价组织。MatTek的MelanoDermTMSystem由正常的人源性表皮角质细胞(NHEK)和黑素细胞(NHM)组成,这些细胞已经过培养形成了多层、高度分化的人表皮模型。具体地讲,在以下测试中采用了MEL-300-B组织,每个的直径均为9mm。
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯及其哌嗪盐在适当媒介物中进行制备,并且每天局部地施用于皮肤模型。该实验持续八天。在第9天进行测量。
使用分光光度计(Konica Minolta CM-2600d)测量每个皮肤模型组织的明度(L值)。使用下式计算每个测试样品的ΔL(与媒介物处理的对照相比较的明度):
ΔL=处理样品的L值-对照样品的L值
结果示于表7中。
表7
明度(ΔL) | |
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯-哌嗪盐(0.1%) | 1.46±0.71 |
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯-哌嗪盐(0.25%) | 2.83±0.41 |
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯-哌嗪盐(0.5%) | 4.60±0.61 |
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯-游离酚(0.5%) | 4.23±0.64 |
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯及其哌嗪盐显示在表皮等价组织中的黑色素生成的抑制。
实例8
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯的活性如下针对代表性革兰氏阳性菌、革兰氏阴性和真菌物种进行评估。
通过在琥珀色小瓶中称重200mg 1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯粉末(测试物品)且在室温下通过涡旋将其溶解于5mL DMSO中,来制备4%(40mg/mL)原液。
基于标准美国临床实验室标准化委员会(National Committee for ClinicalLaboratory Standards)(NCCLS)方案(NCCLS,2000),通过肉汤测定进行抗微生物敏感性测试,以测定测试物品的最小抑制浓度(MIC)。该测定中的MIC定义为抑制处于研究下的微生物的可见生长的测试物品的最低浓度。
测试七种不同的微生物:三(3)种革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌(MO-012-015)、表皮葡萄球菌(MO-012-045)和痤疮丙酸杆菌(ATCC#6919)),两(2)种革兰氏阴性菌(大肠杆菌(ATCC#8739)和铜绿假单胞菌(ATCC#9027)),以及两(2)种真菌物种(白假丝酵母(ATCC#10231)和黑曲霉(ATCC#16404))。除葡萄球菌属物种外的所有物种均得自美国典型培养物中心(ATCC)。两(2)个葡萄球菌属物种作为临床分离物获得。
使用由测试物品的原始4%w/v母液制备的稀释物,以获得1.00%w/v起始浓度和0.25%w/v起始浓度的制剂用于测定,对于测试物品测定七种菌株各自的MIC。
抗微生物敏感性测试在96孔微量滴定板中进行。在该测定中,测试物品起始浓度的两倍稀释沿微量滴定板的前10行序贯进行(第11和12行充当测试生物体的阳性对照和阴性对照)。
对于每种测试生物体制备接种物的悬浮液,并且调整至在600nm下的光密度(OD600)的浊度。将该接种物1:100稀释,并且将100ul加入微量滴定板的每个孔中,以获得约1×106CFU/孔的最终接种物。
将板覆盖并且对于细菌在35℃下温育(痤疮丙酸杆菌在厌氧条件下温育),并且对于真菌在25℃下温育。微板在48小时后进行检查,并且就MIC进行测定(痤疮丙酸杆菌温育约72小时,并且真菌属物种板温育约120小时)。MIC是在温育后通过目视读数未获得生长的抗微生物剂的最低浓度。
最小杀生物浓度(MBC)测定设计为测定在其下测试物品将证实针对特定微生物的杀细菌或杀真菌特性的最低浓度。在分析MIC板后,使96实心针多印迹复制器(Solid PinMulti-Blot Replicator)火焰消毒,冷却且对齐,使得每根针浸泡到MIC微量滴定板的一个孔内。复制器随后用于印迹新鲜的琼脂板,使得来自MIC微量滴定板孔的小体积等分试样浸渍在MBC板的琼脂基质中。微板在48小时后进行检查,并且就MBC进行测定(痤疮丙酸杆菌温育约72小时,并且真菌属物种板温育约120小时)。最小杀生物浓度(MBC)定义为其中不存在细菌或真菌生长的杀生物剂的最小浓度。
针对每种测试生物体计算测试物品的MIC和MBC值。结果在表8中示出。
表8
数据呈现为以(%,w/v)的值表示的MIC或MBC(最小抑制浓度或最小杀生物浓度),并且证实发现1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌物种的生长。该化合物还证实针对革兰氏阳性菌和酵母物种的杀生物活性。这些数据还提出与革兰氏阴性菌和霉菌相比较,1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯具有增强的针对革兰氏阳性菌和酵母的活性。
实例9
通过将表9中的成分共混来制备根据本发明的组合物。
表9
将水加入处理容器中。开始混合,加入盐并混合直到溶解。施加热并混合继续直至达到85℃。将1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯溶解于甘油中,随后在继续混合的同时加入,并且将温度维持在85℃下。加入二硬脂基二甲基氯化铵,连同凡士林和十二烷基十六醇、聚二甲基硅氧烷和棕榈酸异丙酯。使组合物在85℃下混合另外10-15分钟。随后使该组合物去除热,混合且冷却。在40℃下,加入苄醇,加入适量水,混合且冷却至30-35℃。随后将该组合物填充到包装内。
通过将表10中的成分共混来制备根据本发明的组合物。
表10
将水加入处理容器中,并且将温度设为85℃。开始混合,加入甘油且混合直至溶解。加入VARISOFT TA-100,连同凡士林和ISOFOL 28、道康宁Q7-912020CS和棕榈酸异丙酯。使组合物在85℃下混合另外10-15分钟。随后使该组合物去除热,混合且冷却。
通过将表11中的成分共混来制备根据本发明的组合物。
表11
将1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯称重并且溶解于HYDROLITE 5中,并且加入去离子水以形成相A。使油质体和FINSOLV TN混合以形成相B。在连续混合下将相B非常缓慢地加入相A。继续混合15分钟直至形成均匀的乳液。在以高速度的持续混合下将ARISTOFLEX加入该乳液中,以获得浓稠、平滑且均质的制剂。
通过将表12中的成分共混来制备根据本发明的组合物。
表12
通过将FINSOLV TN加入清洁的玻璃烧杯来制备油相。开始搅动并且使容器加热至55-60℃。当油相达到55℃或更高温度时,加入Brij 72和Brij 721。当油相达到55-60℃时,使它保持在该温度并混合15分钟(或直至均匀)。随后将温度保持在55-60℃下,伴随混合直至加入水相中。
通过将水加入到干净的玻璃烧杯中制备水相。开始搅动并且使容器加热至55-60℃。加入乙二胺四乙酸二钠。在55-60℃下,将成分混合15分钟或直到均匀。随后将温度保持在55-60℃下,伴随混合以定相。
伴随增加的搅拌将油相加入到水相中,并且随后以高速混合10-20分钟。在50℃或更低的温度下,加入聚二甲基硅氧烷。在40℃或更低的温度下,加入PHENONIP XB。然后将两相混合10分钟或直到均匀。加入氢氧化钠(目标pH为5.4)。随后将组合物混合10分钟或直到均匀。随后加入LYS’LASTINE和SYMMATRIX。将1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯称重并且溶解于甘油中,并且加入混合物中,将所述混合物混合直至均匀。随后将水加到适量,并且将组合物混合另外10分钟。
应当了解,虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明,但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改均在权利要求书范围内。
Claims (23)
1.一种组合物,所述组合物包含:
1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐;
防晒剂;和
美容上可接受的局部用载体,所述美容上可接受的局部用载体包含选自润湿剂、乳化剂、润肤剂、湿润剂和芳香剂的成分。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述美容上可接受的局部用载体包含选自下述种类中的至少两种的成分:润湿剂、乳化剂、润肤剂、湿润剂和芳香剂。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述美容上可接受的局部用载体包含润肤剂和乳化剂。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述美容上可接受的局部用载体包含选自下述种类中的至少三种的成分:润湿剂、乳化剂、润肤剂、湿润剂和芳香剂。
5.根据权利要求1所述的组合物,所述组合物还包含另外的NFKB抑制剂。
6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含0.01%至10%的所述1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其盐。
7.根据权利要求1所述的组合物,所述组合物还包含亮肤剂。
8.根据权利要求1所述的组合物,所述组合物不含防腐剂。
9.根据权利要求8所述的组合物,其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、苯氧基乙醇、异噻唑酮、咪唑烷基脲、碘代丙炔基氨基甲酸丁酯、DMDM乙内酰脲、辛乙二醇、脱氢乙酸、山梨酸及其盐、氯苯甘醚、辛酸甘油酯、苯丙醇、乙酰丙酸钠、茴香酸、乙基己基甘油、苯甲醇、以及它们的组合。
10.一种用于非治疗目的的处理人皮肤的方法,所述方法包括向所述人皮肤局部地施用如权利要求1所述的组合物。
11.一种非治疗目的的处理皮肤老化迹象的方法,所述方法包括向需要此类处理的皮肤局部地施用如权利要求1所述的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述皮肤老化迹象选自细纹和皱纹、弹性丧失、肤色不均和斑点。
13.一种用于非治疗目的的亮肤方法,所述方法包括向需要亮肤处理的皮肤局部地施用如权利要求1所述的组合物的步骤。
14.根据权利要求10所述的方法,其中使用选自面膜和擦拭物的施用器来施用所述组合物。
15.一种非治疗目的抑制微生物生长的方法,所述方法包括向所述微生物施用如权利要求1所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的方法,其中,所述组合物包含按重量计0.02%至1%的1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的组合物在制备用于处理人皮肤的药物中的应用,包括向所述人皮肤局部地施用所述组合物。
18.根据权利要求1所述的组合物在制备用于处理皮肤老化迹象的药物中的应用,包括向需要此类处理的皮肤局部地施用所述组合物。
19.根据权利要求18所述的应用,其中所述皮肤老化迹象选自细纹和皱纹、弹性丧失、肤色不均和斑点。
20.根据权利要求1所述的组合物在制备用于亮肤的药物中的应用,所述应用包括向需要亮肤处理的皮肤局部地施用所述组合物。
21.根据权利要求20所述的应用,其中使用选自面膜和擦拭物的施用器来施用所述组合物。
22.根据权利要求1所述的组合物在制备用于抑制微生物生长的药物中的应用,所述应用包括向所述微生物施用所述组合物。
23.根据权利要求22所述的应用,其中,所述组合物包含按重量计0.02%至1%的1-羟基3,5-双(4’羟基苯乙烯基)苯或其美容上可接受的盐。
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