CN110305016B - 一步法制备4-羟苄基苯甲醛碳酸酯 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种在N,N‑二甲基甲酰胺中用卤苯、碳酸二酯在金属钐和碘化亚铜促进下来制备4‑羟苄基苯甲醛碳酸酯的简便方法。搅拌下将卤苯和碳酸二酯在N,N‑二甲基甲酰胺中混合溶解，然后依次加入金属钐粉、碘化亚铜粉末。反应体系在无水的条件下进行。室温搅拌下直至反应完全。所得到的反应混合液进行溶剂回收。粗产物经柱色谱分离得到4‑羟苄基苯甲醛碳酸酯，重结晶得纯品，产率70‑90％。

Description

一步法制备4-羟苄基苯甲醛碳酸酯
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种使用亚铜盐催化由卤代苯和碳酸二酯在N,N-二甲基甲酰胺中一步合成4-羟苄基苯甲醛碳酸酯的方法。
背景技术
4-羟苄基苯甲醛碳酸酯(I，见下式。下同)其实是被碳酸酯保护的4-羟苄基苯甲醛(II)，作为4-羟苄基苯甲醛的前体它只需简单水解即很容易地转换为4- 羟苄基苯甲醛，这是一种有机合成以及药物合成中间体[文献1.Jeffery Regier, Robert Maillet,YuriBolshan,European Journal of Organic Chemistry,2019(13), 2390-2396；文献2.YuriYamazaki,Makiko Sumikura,Yurika Masuda,et al. Bioorganic&Medicinal Chemistry2012,20(14),4279–4289]。而重要的是，由 4-羟苄基苯甲醛为前体原料能非常方便地制备出4-羟苄基苯甲酸(II-a)、4-羟苄基苯甲醇(II-b)、4-苯甲酰基苯甲酸(II-c)、4-苯甲酰基苯甲醇(II-d)以及4-苯甲酰基苯甲醛(II-e)等系列化合物，这些化合物都是广泛应用于各种用途的合成化学领域的重要中间体[文献3.Bacani,Genesis M.et al.PCT Int.Appl.,2018112382,21Jun,2018；文献4.Harindran Suhana,Muhammad Aliyu Idris, IndianJournal of Chemistry,Section B:Organic Chemistry Including MedicinalChemistry,2019,58B(3),416-419]。
Figure BDA0002164450710000011
对于4-羟苄基苯甲醛(II)的合成方法，主要有格氏试剂或有机锂试剂与对苯二甲醛及其单缩醛的加成反应[文献5.Regier,Jeffery et al.European Journal of OrganicChemistry,2019(13),2390-2396；文献6.Nagaki,Aiichiro et al. Chemistry Letters,2018,47(1),71-73]，对卤苯甲醛及其类似化合物在锂试剂促进下与苯甲醛偶联法[文献6.Uemura,Minoru et al,Tetrahedron,2006,62(15), 3523-3535；文献7.Azzena,Ugo etal.Tetrahedron,2005,61(13),3177-3182]，二碘化钐促进苯甲醛自身还原偶联法[文献8.Shiue,Jiann-Shyng et al.Journal of Organic Chemistry,1997,62(14),4643-4649]，等等。这些方法中，或多或少都存在一些问题，比如所用试剂较贵或对空气敏感不易操作，反应条件苛刻，副产品多，收率低等。
钐是稀土元素的一种。自从1980年由法国化学家Kagan首次把二碘化钐引入有机合成中以来，钐试剂在有机合成中得到了非常广泛的应用，它能促进多种类型的化学反应和官能团的转化，并且已被成功地应用于多种天然产物的合成 [文献9.M.Szostak,N.J.Fazakerley,D.Parmar,D.J.Procter,Chemical Reviews,2014, 114,5959-6039]。不过，二碘化钐在使用中存在着一些不足之处，如对空气十分敏感，因而长期保存比较困难，一般是现用现制。另一方面，二碘化钐作为单电子转移试剂，在使用过程中只利用了一个电子。这些都限制了其在大规模制备上的应用。相比而言，金属钐在空气中较稳定，易于操作，价格也相对便宜，而且有更多的电子可以得到有效的利用。因此，直接把金属钐用于有机合成具有更好的前景。我国有丰富的稀土资源，占世界储量的90％以上，开发利用稀土资源具有重大意义。
本发明公开了一种以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在碘化亚铜存在下使用金属钐直接促进卤代苯、碳酸酯和DMF一步反应制备4-羟苄基苯甲醛碳酸酯(I)的方法，该方法尚未见有国内外文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用卤苯、DMF和碳酸二酯在金属钐和碘化亚铜促进下来制备4-羟苄基苯甲醛碳酸酯的简便方法。
本发明的技术方案如下：
在亚铜盐存在下，使用金属钐将卤苯、DMF和碳酸二酯室温下还原偶联为 4-羟苄基苯甲醛碳酸酯，其反应通式如下式所示：
Figure BDA0002164450710000021
式中，X优选Br,I；R优选CH3，C2H5。
本发明的技术方案如下：搅拌下将卤代苯与碳酸二酯在事先除水干燥的N,N- 二甲基甲酰胺中混合溶解，然后依次加入金属钐粉、碘化亚铜粉末。其中，碳酸二酯用量为卤代苯用量的摩尔比0.5-5倍；钐粉用量为碳酸二酯用量的摩尔比 0.5-5倍；碘化亚铜用量为钐粉用量的摩尔比0.5-5倍；N,N-二甲基甲酰胺用量为碳酸二酯质量的10-100倍；反应体系在无水的条件下进行。
室温搅拌下直至反应完全。所得到的反应混合液进行溶剂回收，残留物经后处理后，色谱柱分离得到4-羟苄基苯甲醛碳酸酯纯品，产率60-90％。
本发明的优点和积极效果：本发明合成路线简单高效，只需通过一步反应即可得到4-羟苄基苯甲醛碳酸酯，操作步骤少，无需分离中间体，极大地简化了操作要求；本发明反应条件易于实现，而且可以在空气中直接操作，避免了无氧、低温、高温、光照、生物催化等特殊要求；本发明所得产物为碳酸酯保护的4- 羟苄基苯甲醛，在进一步进行氧化反应等制备其他衍生产品时可以免去预先进行保护的步骤；本发明的原料简单易得，碳酸二酯、卤代苯均为基本化工产品，易于获取；本发明所用金属钐为稀土金属，我国的稀土资源占世界的90％以上，因此有效开发利用稀土金属对我国具有重大意义；本发明合成的4-羟苄基苯甲醛碳酸酯产率高，后处理过程简单，产品后处理时易于分离；本发明中所用的溶剂 N,N-二甲基甲酰胺可以充分回收套用，并由此使反应成本进一步下降。
具体实施方式
下列合成实例用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实例1
向反应容器中依次加入0.3g新制的金属钐粉，碘化亚铜0.04g，然后加入 10mL预先除水干燥的N,N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌。加入溴苯0.2mL，碳酸二甲酯3mL。反应液在2h内颜色变深，继续反应8h。加入5mL稀盐酸(2mol·L-1) 终止反应，反应混合液经后处理得到粗产物，然后进一步通过色谱柱纯化，得到 4-羟苄基苯甲醛碳酸甲酯，产率83％。
白色固体,m.p.87-89℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.87(d,J ＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(m,J＝4.1Hz,5H),6.73(s,1H),3.81(s, 3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ191.74(s),155.01(s),146.22(s),138.73(s), 136.03(s),130.05(s),128.75(d,J＝20.8Hz),127.25(d,J＝15.3Hz),80.21(s), 55.14(s).
实例2
按实例1方法，使用碘苯代替溴苯，得到4-羟苄基苯甲醛碳酸甲酯，产率 81％。
实例3
按实例1方法，使用碳酸二乙酯代替碳酸二甲酯，得到4-羟苄基苯甲醛碳酸乙酯，产率72％。

Claims (5)

1.一种合成4-羟苄基苯甲醛碳酸酯的简易方法，其特征在于在碘化亚铜存在下，使用金属钐促进卤苯和碳酸二酯在N,N-二甲基甲酰胺中一步反应制备4-羟苄基苯甲醛碳酸酯，其制备过程包括如下步骤：
室温搅拌下将卤苯与碳酸二酯在事先除水干燥的N,N-二甲基甲酰胺中混合溶解，然后依次加入金属钐粉、碘化亚铜粉末，室温搅拌下直至反应完全， 所得到的反应混合液进行溶剂回收，残留物经后处理后，色谱柱分离得到4-羟苄基苯甲醛碳酸酯纯品。
2.根据权利要求1所述的一种合成4-羟苄基苯甲醛碳酸酯的简易方法，其特征在于所采用的碳酸二酯用量为卤苯用量的摩尔比0.5-5倍；钐粉用量为卤苯用量的摩尔比0.5-5倍；碘化亚铜用量为钐粉用量的摩尔比0.5-5倍；N,N-二甲基甲酰胺用量为卤苯质量的10-100倍。
3.根据权利要求1所述的一种合成4-羟苄基苯甲醛碳酸酯的简易方法，其特征在于所使用的碳酸二酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种合成4-羟苄基苯甲醛碳酸酯的简易方法，其特征在于所使用的卤苯为氯苯、溴苯、碘苯的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种合成4-羟苄基苯甲醛碳酸酯的简易方法，其特征在于反应过程为一锅法一步反应，反应温度为室温，反应溶剂能够回收，反应产率60-90％。
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