CN110304994A

CN110304994A - 一种从工业中提取高纯度二酚的方法

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Publication number: CN110304994A
Application number: CN201910585027.4A
Authority: CN
Inventors: 吴平
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2019-07-01
Filing date: 2019-07-01
Publication date: 2019-10-08
Anticipated expiration: 2039-07-01
Also published as: CN110304994B

Abstract

本发明公开了一种从工业***中提取高纯度***二酚的方法。该方法包括原料的预处理、亚临界萃取、冬化、热处理、短程分子蒸馏和结晶精制等。所制得的CBD产品中THC含量符合相关法律规定，CBD含量大于98.0%，纯度达到99.8%以上，单杂小于0.1%，总杂小于0.2%，且未检出THC。与现有的提取方法相比，本发明方法高效节能、绿色环保，产品纯度高。

Description

一种从工业***中提取高纯度***二酚的方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种从工业***花叶、火麻仁壳中提取纯化***二酚的方法。

技术背景

工业***(Cananbis Sativa L.)又名汉麻、火麻、黄麻，是一种一年生草本植物，属于***科，***属。***种植历史悠久，长期以来对人类的生活密切相关，不仅为人类提供了纤维、油脂，还为人类健康做出了巨大贡献。考古人员在位于中国新疆吐鲁番的一个洞穴里发现了2700年前的***树脂，这是迄今为止人类使用***的最古老的证据。

***中主要活性成分为***酚类物质，这些酚类物质又分为具有精神活性的酚类物质，如四氢***酚(THC)和无精神活性的酚类物质，如***二酚(CBD)。目前，临床上正在使用的来自***的药品有Marinol(THC)、(THC/CBD)、 Epidiolex(CBD)口服液，***酚类结构改造物Nabilone等。此外，以CBD为主要活性成分的处于临床实验阶段的药物达数十种之多。在欧美，目前CBD和富含CBD的***油已经广泛应用于药品、保健品、化妆品和食品等，市场前景广阔。

目前***酚类物质的提取主要有溶剂萃取法、超临界CO₂流体萃取法和亚临界流体萃取法三种。纯化方法均为柱层析，只是层析填料不同而已。

CN 104277917 A公布开了一种从工业***中提取含有***二酚树脂油的方法及其提取设备。利用溶剂萃取法萃取出***萃取物后，通过柱层析分离纯化方法进一步得到富含CBD的工业***油，其主要工序包括筛选、烘烤、浸提、柱层析等。

申请公开号为CN10967865 A的专利申请公布了一种分离***二酚的方法。该方法将已有的***提取物溶解于正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中，加入KOH 水溶液萃取，静置分层后，分别将均含有CBD的有机相和水相旋干后得到固体，水洗，得到富集率为80％，纯度为84～90％的CBD。

申请公开号为CN109646992的专利申请公开了一种从工业***中提取*** 二酚富集物的方法。该方法将***花叶粉碎后，利用碱水提取，再调酸后得到沉淀物。将所得沉淀物利用有机溶剂萃取，浓缩后最终得到***二酚含量为41.3～43.2％，四氢***酚含量为1.41～1.52％的富集物。

申请公开号为CN109627148的专利申请公开了一种***二酚的制备方法。该方法利用低共熔溶剂萃取粉碎后的***叶，所获粗提物经树脂进行分离。利用该方法所得***二酚回收率为81.46％，纯度28.93％。

申请公开号为CN 109369344 A的专利公开了一种从工业***植物中分离提取***二酚的方法。该方法对工业***茎、叶和籽自然晾干，粉碎用95％乙醇/ 水溶液浸泡，超声热提，所得粗品混悬于水中，用石油醚萃取，萃取物浓缩后依次用正相柱和反相柱进行分离纯化。最终所得CBD的纯度为92～98％。

申请公开号为CN 109232191 A的专利公开了一种提取工业***叶中***二酚的方法。该方法取工业***叶片，干燥粉碎，加入细胞壁分解酶纤维素酶和果胶酶混合液后，水解，然后加入正己烷搅拌萃取；将萃取上清液进行旋蒸得到油状物；在油状物中加入甲醇，低温离心获取上清液，对上清液活性炭脱色，脱色后过滤所得的滤液再次进行旋蒸；然后在旋蒸产物中加入氯仿溶解后通过有机膜膜过滤，即可获得工业***二酚溶液。该方法所制***二酚溶液用于色谱分析，未提及所制得的***二酚的纯度及四氢***酚的含量。

申请公开号CN 109053388 A的专利公开了一种提取***二酚的方法。将大麻植株的花叶干燥处理，再研磨粉碎成粗粉，用乙醇在逆流浸提装置中二者以相对的方向进行逆流浸提，使溶剂将粗粉中的有效成分浸取出提取液；将提取液减压加热，挥发掉提取液中多余的乙醇，得到***二酚的浓缩液；在***二酚的浓缩液中加入纯水稀释后，采用层析柱进行梯度洗脱，收集目标洗脱液；合并目标洗脱液，于50～70℃减压浓缩，得到***二酚的二次浓缩液；在***二酚的二次浓缩液中加入90％w/w的乙醇过饱和溶液，获得结晶物后用纯水洗涤干燥后即得***二酚产品。

申请公开号CN 108998248 A的专利公开了一种富含***二酚的工业***花叶净油制备方法。是将工业***的花叶烘干、粉碎，得到***粉，用食用油浸泡***粉得到***浸泡油，将***浸泡油在20～80℃的温度下，使用超声波提取仪器进行辅助提取得到提取油；再用食用乙醇萃取提取油，得到乙醇萃取液；将乙醇萃取液放入旋转蒸发器中，浓缩得到***花叶净油。

申请公开号为CN 108314608 A公开了一种***二酚的提取分离方法。该方法采用醇提取后，采用碱性溶液增强***二酚的水溶性，用有机溶剂萃取富集大麻二酚，经聚酰胺树脂柱、中性氧化铝和键合硅胶柱纯化富集，结晶获得高纯度的***二酚。

申请公开号为CN 107898826 A的专利公开了一种含***二酚的火麻浸膏的制备方法。取成熟的工业***火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95％-100％(V/V)，料液比为1:5-1:20；滤出浸提液，减压浓缩后即为工业***火麻仁提取物；将所得的火麻仁提取物再溶于乙醇中，并进行低温冬化处理；利用离心机或过滤技术，将冬化处理之后的悬浮液进行离心；采用活性炭，对离心所得的上清液进行脱色处理并过滤；将经过滤处理后的滤液进行旋转蒸发处理，即得富含***二酚的火麻浸膏。用此方法制备的火麻浸膏的提取率为3.5％-4.8％，***二酚的含量为 18.28-25.0％。

申请公开号为CN 106831353 A的专利公开了一种从***中提取***二酚的方法。该方法将***的提取部位粉碎、烘干得到药材粉末；将药材粉末醇提水沉，获得的沉淀醇溶后进行柱层析；浓缩洗脱液，加入乙醇过饱和溶解，获得结晶物；纯化水或乙醇洗涤得到初品；将初品用纯化水混匀，干燥，即得CBD产品。

专利CN 208500803 U公布了一种用于***二酚的制备设备。该设备包括花叶粉碎干燥装置、超临界萃取装置、连续过滤装置、层析纯化装置和干燥结晶装置；其中超临界萃取装置采用超临界二氧化碳液体进行萃取，连续过滤装置中包括溶解腔、均质机和过滤腔，过滤腔中设置初级滤膜和超微滤膜，层析过滤装置中设置通过浓缩重溶装置连接的第一层析柱和第二层析柱。该设备将萃取得到***二酚浸膏溶解并进行两级膜处理，过滤掉颗粒杂质、色素和胶质；然后经过第一次层析分理出大分子杂质，第二次层析分离分子量相近的杂质。得到***二酚纯度可高达95％。

申请公开号CN 107227198 A公开了一种高提取率的***花叶油提取方法及其***花叶油的方法。该方法将***的花和叶子干燥后粉碎，再在球磨机中研磨以破坏细胞壁，将研磨后的粉末再次干燥。最后利用超临界二氧化碳进行萃取，得到***花叶油。利用该方法制得的***花叶油按重量计，包括***二酚25-35％、不饱合脂肪酸50-60％、萜类化合物8-10％。

申请公开号CN 107011125 A公开了一种富集***二酚的方法。将***花叶在120℃条件下干燥0.5～4小时，粉碎至50目以上，在30～55℃、13～30MPa 的条件下二氧化碳超临界萃取1～9小时，回收二氧化碳，得***花叶初提物；将***花叶初提物溶解于乙醇或甲醇中，精细过滤除去杂质，蒸干溶剂备用；在层析柱中装入预处理好的填料，用湿法或干法上样，上样量为3～15wt％；用水、甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮和氯仿中的一种或它们中任意几种的混合液进行梯度洗脱或等度洗脱；收集富含***二酚的洗脱段次。

专利CN105505565和专利CN 105505565 A同样采用超临界CO₂萃取技术从工业***中萃取出工业***油。

专利CN105535111A公开了一种从工业***花叶中提取富含***二酚浸膏的方法。该制备方法首先将花叶干热处理后粉碎，以乙醇为夹带剂，利用亚临界丁烷进行萃取，萃取浸膏溶于乙醇中进行低温冬化处理，离心或过滤后利用活性炭进行脱色，最后经旋转蒸发除去溶剂后得到富含CBD的火麻浸膏。用此方法制备的火麻浸膏的提取率为3.0～5.0％，CBD的含量为18.0～25.0％。

***中除了CBD外，还含有精神活性成分THC，除了巴拉圭、加拿大和美国等极少数国家外，THC在全世界其他地区都属于毒品，受到各国缉毒部门的监管。在我国，***相关半成品或产品中THC含量必须小于或等于0.3％才算合格，因此，利用上述方法没有解决THC含量超标的问题。

专利申请CN108929201A公开了一种亚临界水萃取技术提取***二酚的方法。该方法利用亚临界水萃取技术对干燥、研磨粉碎后的***植株进行亚临界水萃取，将萃取液浓缩除杂后稀释，再通过层析柱进行梯度洗脱，对目标洗脱液浓缩、结晶后的***二酚产品。

亚临界水萃取技术确实没有使用有机溶剂，较为绿色环保，但是亚临界水的临界温度为374℃，临界压力为21.7MPa。利用该技术进行生产，萃取温度达到 100～374℃，萃取加压达到15～30MPa。与常规使用的亚临界萃取剂丁烷相比没有明显优势。

亚临界萃取技术所用溶剂主要为丁烷和丙烷，沸点低且无毒，无需担心溶残问题；萃取过程处于秘密、低温且无氧的条件下，避免了物料的氧化变质，而且低温使得萃取杂质含量降低，简化了后续精炼工序；与超临界萃取技术相比，亚临界萃取技术所用设备结构简单，工作压强低，通常只需要0.3～0.7兆帕，而超临界萃取设备的工作压强通常超过23.0兆帕。所以，亚临界萃取技术很容易应用于工业化生产。与溶剂萃取法比，有机溶剂用量较少，溶剂损耗也极小，由于亚临界萃取技术主要针对于脂溶性物质的萃取，利用该技术生产的萃取物极性杂质较少，简化了后续加工工艺。具有明显的技术优势。

分子短程蒸不同于传统蒸馏依靠沸点差分离原理，而是靠不同物质分子运动平均自由程的差别实现分离。其蒸馏过程当液体混合物，在某个特定的压力条件下，沿加热板流动并被加热，轻、重分子会逸出液面而进入气相，由于轻、重分子的自由程不同，因此，不同物质的分子从液面逸出后移动距离不同，若能恰当地设置一块冷凝板(蒸发面积冷凝面距离一般小于100MM)，则轻分子达到冷凝板被冷凝排出，而重分子达不到冷凝板沿混合液排出。这样达到物质分离的目的。

CN 108479098 A公开了分子短程蒸馏器在医用***中提取***二酚的应用方法，该专利在实施例中要求的压力为0.01～100pa，这对真空设备要求极其高。

由于在植物体内，CBD是以***二酚酸(CBDA)形式存在，CBDA在高温下才会脱羧转化为CBD。因此，整个生产工艺中必须存在热处理工序。现有方法都是将花叶挑拣后直接在烘箱中高温处理，处理量极大，电能消耗量惊人。此外，在高温处理过程中会产生有异味的废气，出于环保需要，通常需要建设高达30米的烟囱。所以，对花叶进行热处理使***二酚酸脱羧转化为***二酚是一种既不经济，也不节能，更不环保的方法。上述引用的专利，但凡提及热处理工序的(一部分专利没有提及)，无一例外，都是对花叶进行热加工处理。

CN 109803643 A公开了***生物质和***提取物中***二酚酸的脱羧方法，其包括在一种或多种二价或单价试剂的存在下将***提取物或***生物质加热至40℃至100℃的温度；其中有机溶剂提取物优选包括***或***生物质的醇提取物或己烷提取物，更优选选自由甲醇，乙醇，丙醇和丁醇组成的组的低级醇。该专利所提及***提取物，其来源为超临界CO₂提取物或液态CO₂提取物、有机溶剂提取物、醇提取物或己烷提取物；并且在脱羧过程中加入了无机碱，温度为 40～100摄氏度。

上述应用的专利，一部分只涉及到萃取原油，没有提及后续产品的精制以获得满足法规要求的产品，如利用亚临界萃取技术制备火麻浸膏的专利 CN105535111A所得浸膏CBD的含量为18.0～25.0％，未提及后续产品的精制。但凡提及精制工序的，无一例外都采用了柱层析技术，包括利用亚临界水萃取技术的专利CN108929201A。

柱层析方法有诸多缺点，比如，第一，操作繁琐，需要填料装柱、粗品上样、流动相洗脱、洗脱液浓缩以及填料重新装填等多个步骤；第二，层析分离使用的溶剂被认为是有健康风险的，一些溶剂，例如甲醇，氯仿等溶剂可能残留在获得的产品中；第三，由于色谱柱从一个批次到另一个批次连接使用，因此以柱层析技术所获得的产品不仅纯度的变化频发发生，产品质量稳定性不足，而且产量也相对较低；第四，该技术会产生大量固体废弃物——填料。

根据国家相关部门的有关规定，无论是原料、产品还是废弃物，其中四氢大麻酚的含量均不得高于0.3％。上述引用的专利，只有极少数提及了产品(*** 二酚)中四氢***酚含量不高于0.3％。上述引用的专利，均未说明加工过程中 THC含量超过0.3％的废弃物如何进行合规处理。

发明内容

本发明的目的在于克服溶剂萃取技术、超临界流体萃取技术和柱层析纯化技术存在的固有缺陷，提供一种既经济高效，又绿色环保，利于工业化大生产的方法从工业***中萃取并精制得到高纯度***二酚，供医药、保健品、食品和化妆品领域的应用。该技术生产环节完全符合国家和有关部门对***产业发展的相关规定。

本发明的技术方案是通过以下方式实现的。

利用工业***原料生产***二酚(CBD)的主要步骤流程如下所示，包括原料的预处理、亚临界萃取、冬化、热处理、短程分子蒸馏和结晶精制六个步骤，具体步骤流程图见图8。

一种从工业***中提取高纯度***二酚的方法，包括以下步骤。

S1，原料预处理。

工业***经分拣、阴干、粉碎、喷水制粒。

S2，亚临界萃取。

颗粒用萃取溶剂进行亚临界萃取，得到的含有萃取溶剂的萃取液经蒸发得到萃取物。

S3，冬化。

将萃取物充分溶于冬化溶剂中，经初过滤、保温冬化、再次过滤和浓缩后，得浓缩液。

S4，热处理。

浓缩液减压蒸馏至无馏分蒸出，得残余物，降温。

S5，短程分子蒸馏。

将残余物进行短程分子蒸馏纯化，收集轻组分。

S6，结晶精制。

轻组分溶于溶剂进行降温结晶，过滤后所得固体进行多次重结晶，得高纯度 ***二酚。

上述步骤S1～S6阐述了该技术的实施方案，最终得到高纯度CBD。实际生产过程中，废弃物的合规化处理十分重要。由于THC和CBD物理性质近似，富集 CBD的同时，也是富集THC的过程。因此富含THC的生产废料需要进行合规化处理。

从THC化学结构可以看出，环己烷双键和酚羟基均具有还原性，能够通过氧化破坏该化学结构。我们尝试了双氧水、次氯酸钠水溶液、叔丁基过氧化氢、高锰酸钾溶液和臭氧，均能够有效氧化THC使其含量降至0.3％以下。其中，臭氧效果最好，其次为高锰酸钾溶液。

所述S1中，粉碎目数为24～80目，优选为50～65目，更优选为50目；喷水制粒使含水量在4～8％，颗粒直径1～2厘米，长度2～4厘米。

所述S2中，萃取溶剂为液态丁烷、丙烷或天然气，优选液态天然气。

所述S2中，亚临界萃取中温度升至35～55℃保持20～40min，然后将萃取液经减压蒸发回收萃取溶剂，剩余萃取物进入下一步骤。

所述S3中，冬化溶剂为95％乙醇，萃取物与冬化溶剂的质量比为1：(8-10)，保温冬化需边搅拌边缓慢将至-80～-40℃，保温6～15小时。

所述S5中，短程分子蒸馏温度为150～180℃，冷却温度为70～90℃，真空度为0.001～0.05毫巴。

所述S6中，轻组分与溶剂质量比为1:(3～6)，结晶温度为-20～5℃，所述溶剂为正庚烷或正己烷，优选正庚烷。

所述一种从工业***中提取高纯度***二酚的方法，其特征在于，所得*** 二酚总得率为0.95％，纯度大于99.8％，单杂小于0.1％，总杂不超过0.2％，未检出四氢***酚。

所述工业***为任何含有***二酚成分的植物原材料或半成品，包括工业大麻花、叶、火麻仁壳等。

所述富含THC的生产废料的处理可采用氧化剂进行处理，所述氧化剂为臭氧或高锰酸钾溶液。

本发明对工业***进行预处理，然后利用亚临界萃取技术进行萃取得到富含 CBD和THC的粗浸膏；然后将粗浸膏溶解于一定比例的乙醇中进行冬化。当蜡质、胶质和大分子脂肪酸析出后，利用离心或者过滤得到澄清滤液；滤液在酒精回收装置中进行浓缩，得到浓缩浸膏；浸膏导入真空罐中进行减压蒸馏，直至无馏分蒸出为止，该环节既是将CBDA热处理脱羧转化为CBD的过程，也是除去萃取物中低沸点萜烯类杂质的过程；浓缩物趁热进行短程分子蒸馏，收集轻组分；将轻组分溶解于一定比例的正庚烷或正己烷中，滤液缓慢降温，加入CBD晶种后保温结晶；过滤后固体进行重结晶得到目标产物，在结晶环节，利用活性炭和/或活性白土进行脱色有利于产品纯度的提高。本发明利用亚临界萃取技术进行物料的萃取、短程分子蒸馏技术进行初步分离纯化，重结晶技术进行产品的精制，方法工艺简单，萃取率高。所制得的CBD产品中THC含量符合相关法律规定，最终含量大于98％，纯度99.8％以上，单杂小于0.1％，总杂小于0.2％，且未检出THC。整个环节不仅高效节能，而且绿色环保。

并且，本发明通过对大量实验和相关研究发现，在提取制备中，工业***粉碎的粒径大小、亚临界萃取的溶剂、冬化的条件以及结晶时的溶剂等均对最终的纯度有较大的影响：粉碎制粒大小影响提取率；萃取溶剂天然气优于液态丁烷和丙烷；冬化时间越短，降温过快不利于晶体的析出；结晶时的溶剂对结晶效果有很大影响，正庚烷优于正己烷；以上诸多因素综合影响产物的纯度和杂质含量。

与现有技术相比，本发明的创新之处在于：

(1)本发明以亚临界萃取技术萃取脂溶性物质***二酚，与溶剂萃取法相比所得浸膏***二酚含量高，极性杂质含量低，简化了后续纯化工序；与超临界二氧化碳流体萃取技术相比，操作压强低两个数量级，设备投入低；亚临界萃取技术即经济节能，有绿色环保。

(2)本发明以***花叶和/或***种壳为原料，粉碎后再制造成颗粒，然后进行亚临界萃取，此操作增加了萃取物料的比表面积，提高了萃取效率，而且方便生产操作，减少了生产过程中的粉尘污染。

(3)本发明采取先萃取后热处理脱羧的工序，避免了大量干热处理***花叶时产生的有异味废气，同时又大幅度降低了能耗，即节能，又环保。

(4)本发明利用短程分子蒸馏技术与重结晶技术相结合，取代了柱层析纯化技术，避免了大量有机溶剂的使用和柱层析填料使用后的废弃物处理，即经济环保，又确保了每批次间的产品质量稳定。

(5)本发明在整个生产流程中，只使用了乙醇和庚烷(或己烷)两种溶剂，均可以循环利用且损耗率低，全程没有生产污水的产生，无论是萃取后的残渣，还是短程分子蒸馏后的废弃物，溶剂残留极低，均可以作为肥料还田。

(6)生产过程中产生的含有THC的废料，经过氧化剂氧化后满足法规要求，这些氧化剂中，臭氧效果最好，其次为高锰酸钾水溶液。

综上所示，本发明所提及的一种高纯度***二酚的制备方法的工艺技术不仅高效节能，绿色环保，而且各个生产环节均满足相关法规要求。

附图说明

图1为Δ⁸-THC和Δ⁹-THC高效液相色谱图。

图2为实施例1中短程分子蒸馏所得轻组分高效液相色谱图。

图3为实施例1中短程分子蒸馏所得轻组分与Δ⁸-THC和Δ⁹-THC样品混合高效液相色谱图。

图4为实施例1第三次结晶所得高纯度产品高效液相色谱图。

图5为实施例1第一次结晶所得黄色固体。

图6为实施例1第二次结晶所得白色固体。

图7为实施例1第三次结晶所得高纯度产品。

图8为利用工业***原料生产***二酚(CBD)的主要步骤流程图。

图9为具体实施方式中的一种从工业***中提取高纯度***二酚的方法中 S2亚临界萃取的流程图。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。在下面具体实施例中，以Agilent 1200高效液相色谱仪进行样品分析，根据峰面积计算测得含量和纯度等。

一种从工业***中提取高纯度***二酚的方法，具体包括以下步骤。

S1，原料预处理。

预处理包括原料的筛检、干燥、粉碎、制粒。将工业***花、叶、火麻仁壳进行分拣，除去茎枝、碎石等杂质后阴干。利用具有除尘功能的粉碎机粉碎，粉碎筛的目数为24～80目，粉末传送至搅拌机中，适当喷洒水，控制粉末含水量在 4～8％，再传送至制粒机制粒，所制颗粒直径1～2厘米，长度2～4厘米。优选的，粉碎筛的目数为50～65目，更优选为50目。

S2，亚临界萃取。

将所制颗粒装入萃取袋中，至于萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷、丙烷或者天然气，以液体没过固体为最低要求，但不得超过罐体总体积的4/5，温度升至35～55℃并持续20～40分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，未气化的液体即为我们的萃取物。每批物料萃取1～3次。整个生产环节，萃取剂的损耗在0.1～1％之间，颗粒废渣可以作为肥料还田。

S2亚临界萃取流程图见图9。

S3，冬化。

将上述萃取物溶于酒精(若未特殊说明，本发明中所述酒精为95％乙醇)中，料液比1：8-12(质量比)，搅拌充分溶解后，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-80～-40摄氏度并在此温度下维持6～15小时，温度越低，所需冬化时间越短，但降温过快不利于晶体的析出。

随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，该低温滤液作为冷却液用于萃取物酒精溶液的初级冷却。滤液经单效酒精浓缩器浓缩后回收酒精，浓缩液进入下步工序。

S4，热处理。

将S3步骤所得浓缩液置于反应釜中进行减压蒸馏，压强逐步降至0.01～0.20 毫巴以下，温度逐步升至130～150℃，直至无馏分蒸出为止。自然降温至 100～120℃，转入下一步工序。

S5，短程分子蒸馏。

将步骤S4所得蒸馏后残余物进行短程分子蒸馏。蒸馏温度为150～180℃，冷却温度为70～90℃，真空度为0.001～0.05毫巴。所收集轻组分进入下一步工序。经过分析，该样品中含有以干重计的大约78％的CBD，5％的THC。

S6，结晶精制。

于结晶罐中，将上述短程分子蒸馏后所收集轻组分溶于正庚烷，蒸馏物与庚烷的质量比为1:3～6，溶液降至-20～5摄氏度，加入CBD晶种并维持该温度4～24 小时进行结晶。过滤后，收集黄色固体，得纯度为90～95％的CBD粗品，该CBD 粗品溶于3倍质量的正庚烷中，加入5％质量分数的活性炭和5％质量分数的活性白土，加热至40～60摄氏度，搅拌0.5～4小时，自然冷却降温结晶。过滤后收集白色固体，得纯度为98～99％的CBD产品，四氢***酚的含量小于等于0.3％。上述白色固体再次溶于2倍质量的正庚烷中，加热至40～50℃溶解，然后缓慢降至 0～5摄氏度并维持2～4小时。过滤后收集白色固体，得到纯度大于99.8％的CBD 精制品，单杂小于0.1％，总杂小于等于0.2％且未检出THC。

上述步骤S1～S6详细阐述了该技术的实施方案，最终得到高纯度CBD。该生产过程中，还有一个重要的环节就是废弃物的合规化处理。由于THC和CBD物理性质近似，富集CBD的同时，也是富集THC的过程。因此富含THC的生产废料需要进行合规化处理。

样品溶液的配制。

精确称取1000.0mg样品，于100mL容量瓶中用甲醇溶解并定容，制得10 mg/mL测试溶液，经0.22μL微孔滤膜过滤后进样分析。

对照品信息。

***二酚(CBD),购自Sigma Aldrich，规格1.000mg/mL(1mL MeOH)。

***二酚酸(CBDA),购自Sigma Aldrich，规格1.000mg/mL(1mL MeOH)。

Δ⁹-四氢***酚(Δ⁹-THC),购自Sigma Aldrich，规格1.000mg/mL(1mL MeOH)。

Δ⁸-四氢***酚(Δ⁸-THC),购自Sigma Aldrich，规格1.000mg/mL(1mL MeOH)。

取100μL的Δ⁸-THC溶液和50μL的Δ⁹-THC溶液，混合成新的THC对照品溶液。

CBD/THC含量测定。

分别取CBD、CBDA、Δ⁹-THC、Δ⁸-THC、THC混合溶液以及样品进行液相分析。色谱柱为Raptor^TMARC-18(cat.#9314A65,150mm x 4.6mm ID)，柱温为40℃，流动相为含0.1％TFA的水：0.1％TFA的色谱甲醇＝20：80，流动相流速为1.0mL/min，进样量为5μL，检测波长为210nm。根据峰面积计算样品中各主要的含量，其中CBD的总含量包括CBD和CBDA，THC总含量包括Δ⁸-THC和Δ⁹-THC。

实施例1。

将***花叶挑拣除去枝干、碎石等杂质后阴干。利用具有除尘功能的粉碎机粉碎，粉碎筛的目数为50目，粉末传送至搅拌机中，利用简易水分测定仪测量水分，控制粉末含水量为得4～8％，再传送至制粒机制粒，所制颗粒直径1厘米，长度2～4厘米。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态天然气至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5，萃取罐温度升至40℃并持续30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使液态天然气气化后通过压缩机转入天然气存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次合并萃取物得浸膏320g，得率6.4％。将萃取物溶解在3.2Kg乙醇中，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边降至-60～-50℃并在此温度下维持6小时。随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精，浓缩液趁热泵入真空罐中热处理，通过梯度升温和梯度减压进行减压蒸馏，温度逐步升至150～160℃，压力逐渐降至0.01～0.10毫巴，直至无馏分蒸出为止。自然降温至100～120℃，残余物称重并取样分析后进行短程分子蒸馏。压力低于0.02 毫巴，加热温度为160℃，冷却温度为90℃，收集轻组分80g，得率25.0％。将所收集的轻组分置于结晶罐中，320g正庚烷溶解，溶液降至-20℃，加入CBD 晶种并维持该温度12小时。过滤，收集黄色固体52.2g，得率65.2％。将黄色固体溶于156.6g正庚烷中，加热至50℃，固体全部溶解，加入2.6g活性炭和 2.6g活性白土，继续搅拌2小时，趁热经硅藻土过滤后，滤液自然冷却至室温，再冷却至0±5℃结晶，8h后过滤并收集白色固体35.7g，得率68.4％，含量大于 98.0％，THC含量低于0.3％。白色固体溶解于71.4g正庚烷中，加热至50℃溶解，然后自然冷却至室温，以5℃/h的速度降至5℃，继续搅拌2h。过滤并收集白色固体32.4g，得率90.8％。经HPLC分析，CBD含量大于98.0％，纯度大于 99.8％，单杂小于0.1％，总杂小于0.2％，且未检出THC。整个工艺，CBD总得率为0.95％。

实施例2。

将***花、叶和种壳挑拣除去枝干、碎石等杂质后阴干。利用具有除尘功能的粉碎机粉碎，粉碎筛的目数为24目，粉末传送至搅拌机中，利用简易水分测定仪测量水分，控制粉末含水量为得4～8％，再传送至制粒机制粒，所制颗粒直径1厘米，长度2～4厘米。取5公斤实施例1所制颗粒装入萃取袋中，置于29L 萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5，萃取罐温度升至35～40℃并维持20分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。

实施例3。

取5公斤实施例2中所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5，萃取罐温度升至 35～40℃并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。

实施例4。

取5公斤实施例2中所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5，萃取罐温度升至 35～40℃并维持40分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。

实施例5。

取5公斤实施例2中所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5，萃取罐温度升至 40～45℃并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。

实施例6。

取5公斤实施例2所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5，萃取罐温度升至45～50℃ 并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD含量以及总萃出率。

表1温度和时间对萃取的影响

由表1中实施例2、3和4可以看出，在5kg规模上，35～40℃时，萃取30 分钟萃取液就近乎饱和，继续延长时间不能继续提高CBD总萃取率；由实施例3、 5和6可以看出，同样萃取30min，温度对萃取率影响较大，温度越高，萃取率越高。但温度提高使得萃取选择性降低，杂质增加，CBD含量下降明显。所以，利用亚临界萃取技术进行工业***二酚萃取时，当萃取5Kg物料规模时，萃取温度为35～50℃，时间为20～40min；综合考量CBD的萃取率和含量，优选的，萃取温度40～45℃，时间为30min。

实施例7。

按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为50目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，按照实施例5萃取条件进行萃取。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。

实施例8。

按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为65目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，按照实施例5萃取条件进行萃取。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。

实施例9。

按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为80目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，按照实施例5萃取条件进行萃取。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。

实施例10。

按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为50目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丙烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5，萃取罐温度升至40～45℃并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丙烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。

实施例11。

按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为50目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态天然气至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5，萃取罐温度升至40～45℃并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入天然气存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。

表2物料粉碎粒度和萃取剂对萃取的影响

由表1中实施例5和表2中实施例7、8和9可以看出，物料的粉碎粒度对萃取有一定的影响。粒度太大或太小都不利于萃取。所以，物料粉碎粒度选择在 24～80目为宜，优选的，为50～65目，考虑到能耗，优选50目。由表2中实施例7、10和11可以看出，萃取剂对萃取有一定的影响，液态丁烷、液态丙烷和液态天然气对CBD总萃取率影响不大，但是对浸膏中CBD含量影响较大(分别为 93.8％、94.7％和95.2％)，第一次萃取，CBD含量分别为20.0％、23.7％和26.8％，说明亚临界技术在工业***萃取的应用过程中，萃取剂对CBD具有选择性，液态天然气优于液态丙烷，液态丙烷优于液态丁烷。所以，萃取剂可以选择液态丁烷、液态丙烷、液态天然气或其混合物，优选的，液态丙烷或液态天然气，优选液态天然气。

实施例12。

将1Kg实施例11所得浸膏溶解在10Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-80～-70℃并在此温度下维持6小时。随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精，浓缩液趁热泵入真空罐中热处理，通过梯度升温和梯度减压进行减压蒸馏，温度逐步升至150～160℃，压力逐渐降至0.01～0.10毫巴，直至无馏分蒸出为止。自然降温至100～120℃，残余物称重并取样分析后进行短程分子蒸馏。压力低于 0.02毫巴，加热温度为160℃，冷却温度为90℃，冷阱放置液氮，(新增)所收集轻组分进入下一步工序。

实施例13。

将1Kg实施例11所得浸膏溶解在10Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-70～-60℃并在此温度下维持6小时。随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精。浓缩液按照实施例12方法进行后续热处理和短程分子蒸馏，参数不变。

实施例14。

将1Kg实施例11所得浸膏溶解在10Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-60～-50℃并在此温度下维持6小时。随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精。浓缩液按照实施例12方法进行后续热处理和短程分子蒸馏，参数不变。

实施例15。

将1Kg实施例11所得浸膏溶解在10Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-50～-40℃并在此温度下维持12～15小时 (过夜处理)。随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精。浓缩液按照实施例12方法进行后续热处理和短程分子蒸馏，参数不变。

实施例16。

将1Kg实施例11所得浸膏溶解在8Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-60～-50℃并在此温度下维持6小时。由于溶液较稠，故而选择离心机离心，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精。浓缩液按照实施例12方法进行后续热处理和短程分子蒸馏，参数不变。

表3不同冬化条件所得结果比较

由表3例12、13和14可见，在1Kg规模下，10倍溶剂用量和相同冬化时间条件下，冬化温度-80～-50℃范围内均能满足技术要求。当冬化温度升至 -50～-40℃时(实施例15)，6h冬化时间不够，经热处理和短程分子蒸馏后，所得轻组分浑浊，说明蜡质、胶质和大分子脂肪酸酯类物质没有除尽，冬化时间需要延长至12～15h方可，即便如此，CBD富集率也不如实施例12～15(-80～-50℃)。若减少溶剂用量(实施例16)，溶剂冬化后变得较稠，过滤较为困难，只能选择离心机离心处理，由于沉淀物中包裹了一部分CBD，使得理论CBD得率普遍低于其他冬化条件。因此，冬化条件为8～10倍溶剂，-80～-40℃，6～15h；优选的， 10倍溶剂，-70～-50℃，6h；优选10倍溶剂，-60～-50℃，6h。

实施例17。

于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于300g正庚烷中，溶液降至-20℃，加入CBD晶种并维持该温度4～24小时。过滤后，收集黄色固体。

实施例18。

于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于300g正庚烷中，溶液降至-5℃，加入CBD晶种并维持该温度4～24小时。过滤后，收集黄色固体。

实施例19。

于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于300g正己烷中，溶液降至-20℃，加入CBD晶种并维持该温度4～24小时。过滤后，收集黄色固体。

实施例20。

于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于150g正庚烷中，溶液降至-20℃，加入CBD晶种并维持该温度4～24小时。过滤后，收集黄色固体。

实施例21。

于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于200g的正庚烷中，溶液降至-40℃，加入CBD晶种并维持该温度4～24小时。过滤后，收集黄色固体。

表4溶剂种类、容积量、温度和时间对结晶的影响

如表4中实施例17和18所示，温度对结晶影响较大，低温更有利于晶体的形成；如实施例17和19所示，溶剂对结晶影响很大，正己烷需要比正庚烷更低的温度，即便如此，得率也远低于正庚烷(32.2％vs 67.4％)；如实施例17、20 和21所示，溶剂用量对结晶有一定的影响，溶剂量少，固体得率和CBD理论得率均有所提高，但纯度下降明显(94.5％vs90.0％vs 93.4％)。所以，结晶溶剂为正己烷或正庚烷，溶剂用量为3～6倍质量，结晶温度为-40～-5℃，结晶时间为 4～24h；优选的，溶剂为正庚烷，溶剂用量为3～4倍质量，结晶温度为-20℃，结晶时间为8～12h；优选溶剂用量4倍，结晶时间12h。

实施例22。

将实施例17～21所得黄色固体充分混合后，取20g溶于60g正庚烷中，加热至50℃，固体全部溶解，加入1.0g活性炭，继续搅拌2小时，趁热经硅藻土过滤后，滤液自然冷却至室温，再冷却至0±5℃结晶。8h后过滤并收集白色固体。

实施例23。

将实施例17～21所得黄色固体充分混合后，取20g溶于60g正庚烷中，加热至50℃，固体全部溶解，加入1.0g活性白土，继续搅拌2小时，趁热经硅藻土过滤后，滤液自然冷却至室温，再冷却至0±5℃结晶。8h后过滤并收集白色固体。

实施例24。

将实施例17～21所得黄色固体充分混合后，取20g溶于60g正庚烷中，加热至50℃，固体全部溶解，加入0.5g活性炭和0.5g活性白土，继续搅拌2 小时，趁热经硅藻土过滤后，滤液自然冷却至室温，再冷却至0±5℃结晶。8h 后过滤并收集白色固体。

实施例25。

将实施例17～21所得黄色固体充分混合后，取20g溶于40g正庚烷中，加热至50℃，固体全部溶解，加入0.5g活性炭和0.5g活性白土，继续搅拌2小时，趁热经硅藻土过滤后，滤液自然冷却至室温，再冷却至0±5℃结晶。8h后过滤并收集白色固体。

表5不同脱色条件的脱色效果

实施例

滤饼质量

固体得率

CBD含量

THC含量

理论CBD得率

性状

实施例22

17.3g

86.3％

98.5％

0.19％

90.9％

白色固体

实施例23

17.1g

85.7％

98.3％

0.22％

90.1％

白色固体

实施例24

16.9g

84.7％

99.1％

0.10％

89.8％

白色固体

实施例25

17.9g

89.3％

98.3％

0.28％

93.9％

白色固体

如表5所示，活性炭和活性白土均能有效脱色，并进一步提高CBD的纯度，经两次结晶后，CBD含量提高至98％以上，THC含量降低至0.3％一下，符合法规要求。

实施例26。

将实施例24所得15.0g白色固体溶解于30g正庚烷中，加热至50℃溶解，然后自然冷却至室温，以5℃/h的速度降至5℃，继续搅拌2h。过滤并收集白色固体13.7g，得率91.3％。含量大于98.0％，纯度大于99.8％，单杂小于0.1％，总杂小于等于0.2％，未检出THC。

Claims

1.一种从工业***中提取高纯度***二酚的方法，其特征在于，包括原料的预处理、亚临界萃取、冬化、热处理、短程分子蒸馏、结晶精制六个步骤。

2.一种从工业***中提取高纯度***二酚的方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1，原料预处理

工业***经分拣、阴干、粉碎、喷水制粒；

S2，亚临界萃取

颗粒用萃取溶剂进行亚临界萃取，得到的含有萃取溶剂的萃取液经蒸发得到萃取物；

S3，冬化

将萃取物充分溶于冬化溶剂中，经初过滤、保温冬化、再次过滤和浓缩后，得浓缩液；

S4，热处理

浓缩液减压蒸馏至无馏分蒸出，得残余物，降温；

S5，短程分子蒸馏

将残余物进行短程分子蒸馏纯化，收集轻组分；

S6，结晶精制

轻组分溶于溶剂进行降温结晶，过滤后所得固体进行多次重结晶，得高纯度***二酚。

3.根据权利要求1-2任一所述的方法，其特征在于，所述提取过程中产生富含THC的生产废料，其合规化处理方法为：利用氧化剂处理富含THC的生产废料；所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠水溶液、叔丁基过氧化氢、高锰酸钾溶液或臭氧，优选为臭氧和高锰酸钾溶液。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述S1中粉碎目数为24~80目，优选为50~65目，更优选为50目；喷水制粒使含水量在4~8%，颗粒直径1~2厘米，长度2~4厘米。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述S2中萃取溶剂为液态丁烷、丙烷或天然气，优选液态天然气；所述S2中亚临界萃取中温度升至35~55℃保持20~40min，然后将萃取液经减压蒸发回收萃取溶剂，剩余萃取物进入下一步骤。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述S3中冬化溶剂为95%乙醇，萃取物与冬化溶剂的质量比为1：（8-10），保温冬化需边搅拌边缓慢将至-80~-40℃，保温6~15小时。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述S5中短程分子蒸馏温度为150~180℃，冷却温度为70~90℃，真空度为0.001~0.05毫巴。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述S6中轻组分与溶剂质量比为1:（3~6），结晶温度为-20~5℃，所述溶剂为正庚烷或正己烷，优选正庚烷。

9.根据权利要求2-9任一所述的方法，其特征在于，所述高纯度***二酚总得率为0.95%，纯度大于99.8%，单杂小于0.1%，总杂不超过0.2%，未检出四氢***酚。

10.根据权利要求2-9任一所述的方法，其特征在于，所述工业***为任何含有***二酚成分的植物原材料或半成品，包括工业***花、叶、火麻仁壳等。