CN110215441A - 对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体公开了对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用。所述的对苯二酚衍生物具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构。式Ⅰ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Drosophilin A。式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Crototropone。实验表明Drosophilin A和Crototropone具有一定的抗呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)的活性；因此，可以将Drosophilin A和Crototropone开发成抗病毒药物。

Description

对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用。
背景技术
式Ⅰ和式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物为已知化合物，可通过化学合成或从天然植物和微生物中分离得到。式Ⅰ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Drosophilin A；HieblJosef等研究学者在学术文章中报道过该化合物，具体参见：Hiebl Josef,Lehnert Katja,Vetter Walter.Identification of a fungi-derived terrestrial halogenatednatural product in wild boar(Sus scrofa)[J].J Agric Food Chem,59(11):6188-6192.。式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Crototropone；Bracher Franz等研究学者在学术文章中报道过该化合物，具体参见：Bracher Franz,Randau Karina P.,LercheHolger.Crototropone,a new tropone derivative from Croton zehntneri[J].Fitoterapia,2008,79(3):236-237.。但目前并未有研究表明式Ⅰ和式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物具有抗病毒作用。
发明内容
针对现有技术的上述技术缺陷，本发明提供如下技术方案：
本发明提供对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用，所述的对苯二酚衍生物具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：
式Ⅰ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Drosophilin A(对甲氧四氯酚)。
式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Crototropone。
优选地，所述的病毒为呼吸道合胞病毒，单纯疱疹病毒或流感病毒。
进一步优选地，具有式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物联用在制备抗病毒药物中的应用。
更进一步优选地，式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物按重量比为0.5～2:0.5～2的用量联用。
最优选地，式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物按重量比为1:1的用量联用。
本发明还提供一种抗病毒药物，其包含具有式Ⅰ或/和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物。
优选地，所述的抗病毒药物，其包含具有式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物；式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物的重量比为0.5～2:0.5～2。
最优选地，式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物的重量比为1:1。
优选地，所述的药物还包含药学上可接受的载体。
优选地，所述的病毒为呼吸道合胞病毒，单纯疱疹病毒或流感病毒。
在本发明中，式Ⅰ所示的Drosophilin A和式Ⅱ所示的Crototropone可以通过现有技术合成得到，或者参考现有技术从天然植物和微生物中分离得到；也可以通过如下方法从茶藨子叶状层菌中分离得到。但不同的制备方法并不影响本发明的实施，同时也不影响本发明的保护范围。
式Ⅰ所示的Drosophilin A和式Ⅱ所示的Crototropone的其中一种制备方法为：取茶藨子叶状层菌，粉碎，用75％的乙醇回流提取3次，每次1.5小时，过滤后合并滤液，用旋转蒸发仪减压浓缩得总浸膏，总浸膏加水混悬后，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取。回收溶剂后得到石油醚萃取物，乙酸乙酯萃取物，水萃取物。取乙酸乙酯浸膏进行硅胶柱层析，用石油醚～乙酸乙酯(99:1,95:5,90:10,8:2,1:1,3:7)梯度洗脱，TLC薄层检识，得到6个馏分(Fr.1～Fr.6)。Fr.2、Fr.3分别经硅胶、SephadexLH-20色谱分离得到化合物Drosophilin A和Crototropone。
其中，分离得到的化合物Drosophilin A为白色固体(氯仿)；HR-ESI-MS m/z258.8890[M-H]-,分子式C7H4Cl4O2(C7H3Cl4O2理论值258.8887)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.93(1H,s,1-OH),3.87(3H,s,4-OMe).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.4(C-4),146.1(C-1),127.3(C-2,6),118.9(C-3,5),60.9(4-OMe)。
其中，分离得到的化合物Crototropone为无色晶体(氯仿)；HR-ESI-MS m/z197.0808[M+H]+,分子式C10H12O4(C10H13O4理论值197.0808)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ14.02(1H,s,OH),6.06(1H,d,J＝2.5Hz,H-4),5.92(1H,d,J＝2.5Hz,H-7),3.85(3H,s,6-OCH3),3.82(3H,s,5-OCH3),2.61(3H,s,2-CH3).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ203.1(C-1),167.5(C-3),166.1(C-5),162.9(C-6),106.0(C-2),93.5(C-4),90.7(C-7),55.5(2C；5-OCH3and 6-OCH3),32.9(2-CH3)。
式Ⅰ所示的Drosophilin A和式Ⅱ所示的Crototropone经抗病毒活性筛选显示，式Ⅰ所示的Drosophilin A和式Ⅱ所示的Crototropone均显示有一定的抗呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)的活性。其中DrosophilinA和Crototropone对呼吸道合胞病毒(RSV)的活性要好于单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)。同时，经进一步实验研究表明，将Drosophilin A和Crototropone混合后显示出极强的抗呼吸道合胞病毒的活性，Drosophilin A和Crototropone混合后的抗呼吸道合胞病毒的活性远远大于单独使用Drosophilin A或Crototropone的抗呼吸道合胞病毒的活性；这表明，Drosophilin A和Crototropone混合后具有协同抗呼吸道合胞病毒的作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1抗病毒活性测试
待测药物1：Drosophilin A；待测药物2：Crototropone；待测药物3：重量比为1:1的Drosophilin A和Crototropone组成的混合药物。
药物对病毒宿主细胞的毒性实验：本别将RSV A2、HSV-1、H1N1感染的病毒宿主细胞以1×104个细胞/孔接种于96孔板中，培养过夜形成单层细胞，用培养液将药物倍比稀释200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM，每个化合物设置三个复孔，并设置不加药物的细胞对照组，置于37℃、5％CO2培养箱中培养48h后，弃去培养基，每孔加入30μL MTT溶液，培养箱避光孵育4h，随后，吸掉MTT，每孔加入200μL DMSO溶解生成的甲臜，并于摇板器上摇10min，于酶标仪570nm下检测吸光值(OD)。计算公式：细胞的存活率(％)＝加药组OD值/细胞对照组OD值×100％。根据存活率，求出药物的CC50。
药物体外抗病毒的活性评价：将RSV A2、HSV-1、H1N1感染的病毒宿主细胞以2×104个细胞/孔接种于96孔板中，培养过夜形成单层细胞，根据毒性实验，以药物的最大无毒浓度作为起始浓度，用含2％血清的培养基稀释化合物，每个药物设置6个倍半稀释的浓度，每孔加入50μL不同浓度的化合物，随后加入100TCID50的病毒混悬液50μL，同时设置阳性对照组(RSV与H1N1用利巴韦林做对照组；HSV-1用阿昔洛韦做对照组)、病毒对照组和细胞对照组，每组三个复孔。将细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养,当病毒对照组出现++++(感染细胞病变程度评价方法:“-”表示无细胞病变；“+”表示0～25％的细胞发生病变；“++”表示25～50％的细胞发生病变；“+++”表示50～75％的细胞发生病变；“++++”表示75～100％的细胞发生病变),正常细胞对照组为正常时，记录各孔的CPE,求出药物对细胞病变的半数抑制浓度(IC50)；具体结果见表1。
表1.药物体外抗病毒的活性评价结果
上述实验表明Drosophilin A和Crototropone具有一定的抗呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)的活性。其中DrosophilinA和Crototropone对呼吸道合胞病毒(RSV)的活性要好于单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)。
此外，从上表中可以看出，将Drosophilin A和Crototropone混合后显示出极强的抗呼吸道合胞病毒的活性，Drosophilin A和Crototropone混合后的抗呼吸道合胞病毒的活性远远大于单独使用Drosophilin A或Crototropone的抗呼吸道合胞病毒的活性；其抗呼吸道合胞病毒的活性与阳性对照药利巴韦林接近，这说明Drosophilin A和Crototropone混合后具有协同抗呼吸道合胞病毒的作用；取得了意料不到的技术效果。但将Drosophilin A和Crototropone混合后对单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)并未显示有协同作用。
由于上述活性实验显示了Drosophilin A、Crototropone以及Drosophilin A和Crototropone的混合物具有抗、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)的活性。因此，可以按照制药领域常规的方法将Drosophilin A、Crototropone以及Drosophilin A和Crototropone的混合物作为活性成分制备成各种剂型的具有抗、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)作用的药物。

Claims (10)

1.对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于，所述的对苯二酚衍生物具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的病毒为呼吸道合胞病毒，单纯疱疹病毒或流感病毒。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，具有式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物联用在制备抗病毒药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物按重量比为0.5～2:0.5～2的用量联用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物按重量比为1:1的用量联用。
6.一种抗病毒药物，其特征在于，包含具有式Ⅰ或/和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物。
7.根据权利要求6所述的抗病毒药物，其特征在于，包含具有式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物；式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物的重量比为0.5～2:0.5～2。
8.根据权利要求7所述的抗病毒药物，其特征在于，式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物的重量比为1:1。
9.根据权利要求6所述的抗病毒药物，其特征在于，所述的药物还包含药学上可接受的载体。
10.根据权利要求6所述的抗呼吸道合胞病毒的药物，其特征在于，所述的病毒为呼吸道合胞病毒，单纯疱疹病毒或流感病毒。
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