CN110215441A - 对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体公开了对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用。所述的对苯二酚衍生物具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构。式Ⅰ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Drosophilin A。式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Crototropone。实验表明Drosophilin A和Crototropone具有一定的抗呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)的活性;因此,可以将Drosophilin A和Crototropone开发成抗病毒药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用。
背景技术
式Ⅰ和式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物为已知化合物,可通过化学合成或从天然植物和微生物中分离得到。式Ⅰ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Drosophilin A;HieblJosef等研究学者在学术文章中报道过该化合物,具体参见:Hiebl Josef,Lehnert Katja,Vetter Walter.Identification of a fungi-derived terrestrial halogenatednatural product in wild boar(Sus scrofa)[J].J Agric Food Chem,59(11):6188-6192.。式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Crototropone;Bracher Franz等研究学者在学术文章中报道过该化合物,具体参见:Bracher Franz,Randau Karina P.,LercheHolger.Crototropone,a new tropone derivative from Croton zehntneri[J].Fitoterapia,2008,79(3):236-237.。但目前并未有研究表明式Ⅰ和式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物具有抗病毒作用。
发明内容
针对现有技术的上述技术缺陷,本发明提供如下技术方案:
本发明提供对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用,所述的对苯二酚衍生物具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构:
式Ⅰ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Drosophilin A(对甲氧四氯酚)。
式Ⅱ所示的对苯二酚衍生物的英文名称为Crototropone。
优选地,所述的病毒为呼吸道合胞病毒,单纯疱疹病毒或流感病毒。
进一步优选地,具有式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物联用在制备抗病毒药物中的应用。
更进一步优选地,式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物按重量比为0.5~2:0.5~2的用量联用。
最优选地,式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物按重量比为1:1的用量联用。
本发明还提供一种抗病毒药物,其包含具有式Ⅰ或/和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物。
优选地,所述的抗病毒药物,其包含具有式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物;式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物的重量比为0.5~2:0.5~2。
最优选地,式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物的重量比为1:1。
优选地,所述的药物还包含药学上可接受的载体。
优选地,所述的病毒为呼吸道合胞病毒,单纯疱疹病毒或流感病毒。
在本发明中,式Ⅰ所示的Drosophilin A和式Ⅱ所示的Crototropone可以通过现有技术合成得到,或者参考现有技术从天然植物和微生物中分离得到;也可以通过如下方法从茶藨子叶状层菌中分离得到。但不同的制备方法并不影响本发明的实施,同时也不影响本发明的保护范围。
式Ⅰ所示的Drosophilin A和式Ⅱ所示的Crototropone的其中一种制备方法为:取茶藨子叶状层菌,粉碎,用75%的乙醇回流提取3次,每次1.5小时,过滤后合并滤液,用旋转蒸发仪减压浓缩得总浸膏,总浸膏加水混悬后,依次用石油醚和乙酸乙酯萃取。回收溶剂后得到石油醚萃取物,乙酸乙酯萃取物,水萃取物。取乙酸乙酯浸膏进行硅胶柱层析,用石油醚~乙酸乙酯(99:1,95:5,90:10,8:2,1:1,3:7)梯度洗脱,TLC薄层检识,得到6个馏分(Fr.1~Fr.6)。Fr.2、Fr.3分别经硅胶、SephadexLH-20色谱分离得到化合物Drosophilin A和Crototropone。
其中,分离得到的化合物Drosophilin A为白色固体(氯仿);HR-ESI-MS m/z258.8890[M-H]-,分子式C7H4Cl4O2(C7H3Cl4O2理论值258.8887);1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.93(1H,s,1-OH),3.87(3H,s,4-OMe).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.4(C-4),146.1(C-1),127.3(C-2,6),118.9(C-3,5),60.9(4-OMe)。
其中,分离得到的化合物Crototropone为无色晶体(氯仿);HR-ESI-MS m/z197.0808[M+H]+,分子式C10H12O4(C10H13O4理论值197.0808);1H NMR(500MHz,CDCl3):δ14.02(1H,s,OH),6.06(1H,d,J=2.5Hz,H-4),5.92(1H,d,J=2.5Hz,H-7),3.85(3H,s,6-OCH3),3.82(3H,s,5-OCH3),2.61(3H,s,2-CH3).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ203.1(C-1),167.5(C-3),166.1(C-5),162.9(C-6),106.0(C-2),93.5(C-4),90.7(C-7),55.5(2C;5-OCH3and 6-OCH3),32.9(2-CH3)。
式Ⅰ所示的Drosophilin A和式Ⅱ所示的Crototropone经抗病毒活性筛选显示,式Ⅰ所示的Drosophilin A和式Ⅱ所示的Crototropone均显示有一定的抗呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)的活性。其中DrosophilinA和Crototropone对呼吸道合胞病毒(RSV)的活性要好于单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)。同时,经进一步实验研究表明,将Drosophilin A和Crototropone混合后显示出极强的抗呼吸道合胞病毒的活性,Drosophilin A和Crototropone混合后的抗呼吸道合胞病毒的活性远远大于单独使用Drosophilin A或Crototropone的抗呼吸道合胞病毒的活性;这表明,Drosophilin A和Crototropone混合后具有协同抗呼吸道合胞病毒的作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明,但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1抗病毒活性测试
待测药物1:Drosophilin A;待测药物2:Crototropone;待测药物3:重量比为1:1的Drosophilin A和Crototropone组成的混合药物。
药物对病毒宿主细胞的毒性实验:本别将RSV A2、HSV-1、H1N1感染的病毒宿主细胞以1×104个细胞/孔接种于96孔板中,培养过夜形成单层细胞,用培养液将药物倍比稀释200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM,每个化合物设置三个复孔,并设置不加药物的细胞对照组,置于37℃、5%CO2培养箱中培养48h后,弃去培养基,每孔加入30μL MTT溶液,培养箱避光孵育4h,随后,吸掉MTT,每孔加入200μL DMSO溶解生成的甲臜,并于摇板器上摇10min,于酶标仪570nm下检测吸光值(OD)。计算公式:细胞的存活率(%)=加药组OD值/细胞对照组OD值×100%。根据存活率,求出药物的CC50。
药物体外抗病毒的活性评价:将RSV A2、HSV-1、H1N1感染的病毒宿主细胞以2×104个细胞/孔接种于96孔板中,培养过夜形成单层细胞,根据毒性实验,以药物的最大无毒浓度作为起始浓度,用含2%血清的培养基稀释化合物,每个药物设置6个倍半稀释的浓度,每孔加入50μL不同浓度的化合物,随后加入100TCID50的病毒混悬液50μL,同时设置阳性对照组(RSV与H1N1用利巴韦林做对照组;HSV-1用阿昔洛韦做对照组)、病毒对照组和细胞对照组,每组三个复孔。将细胞置于37℃、5%CO2培养箱中培养,当病毒对照组出现++++(感染细胞病变程度评价方法:“-”表示无细胞病变;“+”表示0~25%的细胞发生病变;“++”表示25~50%的细胞发生病变;“+++”表示50~75%的细胞发生病变;“++++”表示75~100%的细胞发生病变),正常细胞对照组为正常时,记录各孔的CPE,求出药物对细胞病变的半数抑制浓度(IC50);具体结果见表1。
表1.药物体外抗病毒的活性评价结果
上述实验表明Drosophilin A和Crototropone具有一定的抗呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)的活性。其中DrosophilinA和Crototropone对呼吸道合胞病毒(RSV)的活性要好于单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)。
此外,从上表中可以看出,将Drosophilin A和Crototropone混合后显示出极强的抗呼吸道合胞病毒的活性,Drosophilin A和Crototropone混合后的抗呼吸道合胞病毒的活性远远大于单独使用Drosophilin A或Crototropone的抗呼吸道合胞病毒的活性;其抗呼吸道合胞病毒的活性与阳性对照药利巴韦林接近,这说明Drosophilin A和Crototropone混合后具有协同抗呼吸道合胞病毒的作用;取得了意料不到的技术效果。但将Drosophilin A和Crototropone混合后对单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)并未显示有协同作用。
由于上述活性实验显示了Drosophilin A、Crototropone以及Drosophilin A和Crototropone的混合物具有抗、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)的活性。因此,可以按照制药领域常规的方法将Drosophilin A、Crototropone以及Drosophilin A和Crototropone的混合物作为活性成分制备成各种剂型的具有抗、单纯疱疹病毒(HSV)和流感病毒(H1N1)作用的药物。
Claims (10)
1.对苯二酚衍生物在制备抗病毒药物中的应用,其特征在于,所述的对苯二酚衍生物具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构:
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的病毒为呼吸道合胞病毒,单纯疱疹病毒或流感病毒。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,具有式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物联用在制备抗病毒药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物按重量比为0.5~2:0.5~2的用量联用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,式Ⅰ和式Ⅱ所示结构的对苯二酚衍生物按重量比为1:1的用量联用。
6.一种抗病毒药物,其特征在于,包含具有式Ⅰ或/和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物。
7.根据权利要求6所述的抗病毒药物,其特征在于,包含具有式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物;式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物的重量比为0.5~2:0.5~2。
8.根据权利要求7所述的抗病毒药物,其特征在于,式Ⅰ和式Ⅱ所示的结构对苯二酚衍生物的重量比为1:1。
9.根据权利要求6所述的抗病毒药物,其特征在于,所述的药物还包含药学上可接受的载体。
10.根据权利要求6所述的抗呼吸道合胞病毒的药物,其特征在于,所述的病毒为呼吸道合胞病毒,单纯疱疹病毒或流感病毒。
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