CN110214140B - ***受体调节剂 - Google Patents
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Abstract
本说明书涉及具有式(I)的化合物：
Description
本说明书涉及选择性下调***受体并且具有抗癌活性的某些吲哚化合物及其药学上可接受的盐。本说明书还涉及所述吲哚化合物及其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体的方法、例如在预防或治疗癌症中的用途。本说明书还涉及参与制备所述吲哚化合物的方法和中间体化合物，并且涉及包含所述吲哚化合物的药物组合物。
***受体α(ERα、ESR1、NR3A)和***受体β(ERβ、ESR2、NR3b)是类固醇激素受体，其是大的核受体家族的成员。在结构上类似于所有核受体，ERα是由六个功能域(命名为A-F)构成的(Dahlman-Wright等人,Pharmacol.Rev.[药理学评论],2006,58:773-781)并且被分类为配体依赖性转录因子，因为在其与特定配体(雌性性别类固醇激素17b***(E2))缔合之后，该复合物结合至命名为***受体元件(ERE)的基因组序列，并且与共调控因子相互作用来调节靶基因的转录。ERα基因位于6q25.1上并且编码595AA蛋白，并且由于替代性剪接和翻译起始位点，可以产生多种同种型。除了DNA结合结构域(结构域C)和配体结合结构域(结构域E)，该受体还含有N末端(A/B)结构域、连接C和E结构域的铰链(D)结构域以及C末端延伸(F结构域)。虽然ERα和ERβ的C和E结构域是相当保守的(分别为96％和55％氨基酸同一性)，但A/B、D和F结构域的保守性差(低于30％氨基酸同一性)。这两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，并且此外在中枢神经***、心血管***和骨代谢中起作用。ER的基因组作用发生在细胞的核中，此时该受体直接地(直接激活或经典途径)或间接地(间接激活或非经典途径)结合ERE。在不存在配体的情况下，ER与热休克蛋白Hsp90和Hsp70缔合，并且该缔合的分子伴侣机器稳定配体结合结构域(LBD)，使得其可接近配体。配体化的ER从热休克蛋白中解离，导致受体构象变化，从而允许二聚化、DNA结合、与共激活因子或共阻抑因子相互作用并调节靶基因表达。在非经典途径中，AP-1和Sp-1是被受体的两种同种型所使用的替代性调控DNA序列以调节基因表达。在这个实例中，ER不直接与DNA相互作用，但通过与其他DNA结合的转录因子例如c-Jun或c-Fos相缔合(Kushner等人,Pure Applied Chemistry[纯粹与应用化学]2003,75:1757-1769)。由此ER影响基因转录的精确机制了解很少，但似乎由DNA结合的受体募集的多种核因子介导。共调控因子的募集主要是由两个蛋白表面AF2和AF1介导的，AF2和AF1分别位于E-结构域和A/B结构域中。AF1是由生长因子调控的并且其活性取决于细胞和启动子环境，然而AF2完全依赖于用于活性的配体结合。虽然这两个结构域可以独立地发挥作用，但最大ER转录活性是通过经由这两个结构域的协同相互作用实现的(Tzukerman等人,Mol.Endocrinology[分子内分泌学],1994,8:21-30)。虽然ER被认为是转录因子，但它们还可以通过非基因组机制发挥作用，如通过在E2给予之后在对于基因组作用被认为太快的时标中在组织中的快速ER作用所证明的。负责***快速作用的受体是相同的核ER还是不同的G蛋白偶联类固醇受体是仍不清楚的(Warner等人,Steroids[类固醇]2006 71:91-95)，但已经鉴定出越来越多的E2诱导的途径，例如MAPK/ERK途径和内皮氧化氮合酶的激活和PI3K/Akt途径。除了配体依赖性途径，ERα还已经显示通过AF-1具有配体独立性活性，AF-1通过生长因子信号传导例如***1(IGF-1)和表皮生长因子(EGF)与MAPK的刺激相关联。AF-1的活性依赖于Ser118的磷酸化并且ER与生长因子信号传导之间的交互作用的实例是通过MAPK响应于生长因子如IGF-1和EGF的Ser118的磷酸化(Kato等人,Science[科学],1995,270:1491-1494)。
大量的在结构上不同的化合物已经显示结合至ER。一些化合物如内源性配体E2充当受体激动剂，然而其他竞争性地抑制E2结合并且作为受体拮抗剂。这些化合物可以被分成2种类别，取决于它们的功能效应。选择性***受体调节剂(SERM)如它莫西芬具有充当受体激动剂和拮抗剂两者的能力，取决于细胞和启动子环境以及靶向的ER同种型。例如它莫西芬在乳腺中充当拮抗剂，但在骨、心血管***和子宫中充当部分激动剂。所有SERM似乎充当AF2拮抗剂并且通过AF1派生其部分激动剂特征。第二组(以氟维司群作为实例)被分类为完全拮抗剂，并且经由AF1和AF2结构域的完全抑制通过在针对化合物结合的配体结合结构域(LBD)中诱导独特构象变化(其导致螺旋12与LBD的其余部分之间的相互作用完全消除，从而阻断辅因子募集)能够阻断***活性(Wakeling等人,Cancer Res.[癌症研究],1991,51:3867-3873；Pike等人,Structure[结构],2001,9:145-153)。
ERα的细胞内水平在E2的存在下通过泛素/蛋白体(Ub/26S)途径来下调。配体化的ERα的聚泛素化通过至少三种酶来催化；经泛素激活酶E1激活的泛素通过E3泛素连接酶经由异肽键与具有赖氨酸残基的E2缀合，并且然后聚泛素化的ERα被导向蛋白体用于降解。虽然ER依赖性转录调节和ER的蛋白体介导的降解是相关的(Lonard等人,Mol.Cell[分子细 胞],2000 5:939-948)，但转录本身不是ERα降解所必需的，并且转录起始复合物的组装足以靶向ERα用于核蛋白酶体的降解。此E2诱导的降解过程被认为是其响应于对细胞增殖、分化和代谢的需要而快速激活转录的能力所必需的(Stenoien等人,Mol.Cell Biol.[分子细 胞生物学],2001,21:4404-4412)。氟维司群还被分类为选择性***受体下调调节剂(SERD)，它是也可以经由26S蛋白酶体途径诱导ERα的快速下调的拮抗剂的子集。相反，SERM如它莫西芬可以增加ERα水平，虽然对转录的作用类似于针对SERD所见到的。
大约70％的乳腺癌表达ER和/或孕酮受体，意味着在生长方面这些肿瘤细胞依赖激素。其他癌症如卵巢癌和子宫内膜癌也被认为在生长方面依赖于ERα信号传导。用于此类患者的疗法可通过以下各项来抑制ER信号传导：拮抗配体与ER的结合，例如用于在绝经期前和绝经期后两种情况下治疗早期和晚期ER阳性乳腺癌的它莫西芬；拮抗和下调ERα，例如用于在尽管用它莫西芬或芳香酶抑制剂治疗但仍有进展的女性中治疗乳腺癌的氟维司群；或者阻断***合成，例如用于治疗早期和晚期ER阳性乳腺癌的芳香酶抑制剂。尽管这些疗法对乳腺癌治疗具有极其积极影响，但肿瘤表达ER的相当大数目的患者展示对存在的ER疗法的从头(de novo)抗性或对这些疗法随着时间发展的抗性。已经描述了几种不同机制来解释对第一次它莫西芬疗法的抗性，其主要涉及它莫西芬从充当拮抗剂向充当激动剂的转变，这是通过某些辅因子更低亲和力地结合至通过这些辅因子的过度表达被偏置(off-set)的它莫西芬-ERα复合物，或通过第二位点的形成，这些第二位点促使它莫西芬-ERα复合物与通常不结合至该复合物的辅因子的相互作用。由于表达驱动它莫西芬-ERα活性的特定辅因子的细胞的过度生长，抗性可能因此出现。还有可能其他生长因子信号传导途径直接激活该ER受体或共激活因子，以驱动独立于配体信号传导的细胞增殖。
最近，在ESR1中的突变已经在转移性ER阳性患者衍生的肿瘤样品和患者衍生的异种移植模型(PDX)中在从17％-25％变化的频率下被鉴定为可能的抗性机制。这些突变在导致突变功能蛋白的配体结合结构域中是主要地，但非排他性地；氨基酸变化的实例包括Ser463Pro、Val543Glu、Leu536Arg、Tyr537Ser、Tyr537Asn和Asp538Gly，其中在氨基酸537和538处的变化构成大多数当前描述的变化。这些突变先前在癌症基因组图谱数据库(Cancer Genome Atlas database)中表征的原发性乳腺样品的基因组中未检测到。在对于ER表达阳性的390个原发性乳腺癌样品中，在ESR1中没有检测到单突变(Cancer GenomeAtlas Network[癌症基因组图谱网络],2012 Nature[自然]490:61-70)。这些配体结合结构域突变被认为已经发展为对芳香酶抑制剂内分泌疗法的抗性响应，因为在不存在***的情况下，这些突变型受体显示出基本的转录活性。在氨基酸537和538处突变的ER的晶体结构显示两种突变体都有利于ER的激动剂构象，这是通过改变螺旋12的位置以允许共激活因子募集并且由此模拟激动剂激活的野生型ER。公开数据已经显示内分泌疗法如它莫西芬和氟维司群仍然可以结合至ER突变体并且在某种程度上抑制转录激活，并且氟维司群能够降解Try537Ser，但可能需要更高剂量用于完全受体抑制(Toy等人,Nat.Genetics[自然遗 传学]2013,45:1439-1445；Robinson等人,Nat.Genetics[自然遗传学]2013,45:144601451；Li,S.等人Cell Rep.[细胞报告]4,1116-1130(2013))。因此可行的是某些具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(如下文所述)将能够下调和拮抗突变型ER，尽管在此时期未知ESR1突变是否与改变的临床结果相关联。
不管哪种抗性机制或机制组合发生，许多仍然是依赖于ER依赖性活性，并且通过SERD机制去除受体提供了从细胞中去除ERα受体的最好方式。氟维司群是目前唯一批准用于临床用途的SERD，又尽管其机制特性，该药物的药理学特性具有有限的疗效，这是由于当前每月500mg剂量的限制，其导致与在体外乳腺细胞系实验中所见的受体的完全下调相比在患者样品中的受体小于50％的周转(turnover)(Wardell等人,Biochem.Pharm.[生化药 学],2011,82:122-130)。因此，需要新ER靶向剂，其具有所需药物特性和SERD机制以在早期、转移性和获得性抗性环境中提供增强的益处。
已经发现本说明书的化合物具有强力抗肿瘤活性，可用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。本说明书的化合物通过(作为最低限度)充当SERD来提供抗肿瘤作用。例如，本说明书的化合物可以通过下调在许多不同乳腺癌细胞系(例如针对MCF-7、CAMA-1、BT474和/或MDA-MB-134乳腺癌细胞系)中的***受体的能力展现抗肿瘤活性。此类化合物作为治疗剂可以被预期是更合适的，特别是用于治疗癌症。
本说明书的化合物与其他已知的SERD相比，还可以展现有利的物理特性(例如，较低的亲脂性、较高的水溶解度、较高的渗透性、较低的血浆蛋白结合、和/或较高的化学稳定性)、和/或有利的毒性特征(例如在hERG处降低的活性)、和/或有利的代谢或药代动力学特征。因此，此类化合物可以尤其适合作为治疗剂，特别是用于治疗癌症。
根据本说明书的一个方面，提供了一种具有式(I)的化合物：
其中：
A是CR11或N；
G是CR12或N；
D是CR13或N；
E是CR14或N；
J是CR19或N；
Q是O、NH或NMe；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R2是H、Me、CH2F、CHF2或CF3；
R3是H或Me；
R4是C1-3烷基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH＝CH2、环丙基或环丁基；
R5是H、Me、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或CH2SO2Me；
R6是H、Me、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或SO2Me；
R7是H、Me或F；
R8是H、Me或F；或
R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或氧杂环丁烷环；
R9是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R10是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R11是H、F、Cl、CN、C1-3烷基或O-C1-3烷基(其中所述C1-3烷基任选被另外的选自OMe、OH、F和CN的基团取代)；
R12是H、F、Cl、CN、Me、OMe或CHF2；
R13是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R14是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R15是H、F、Cl或Me；
R17是H、F、Cl或Me；
R18是H、F、Cl或Me；
R19是H或F；并且
R20是H或Me；
或其药学上可接受的盐。
本说明书还描述了药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂相联合。
本说明书还描述了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于作为药剂。
本说明书还描述了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用。
本说明书还描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肿瘤剂的组合，用于在治疗癌症中使用。
通过阅读本说明书，本说明书的另外的方面对于本领域技术人员而言将是明显的。
在一个实施例中，提供了如上文所定义的具有式(I)的化合物。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，D是CH。
在一个实施例中，E是CH。
在一个实施例中，D和E二者是CH。
在一个实施例中，D和E两者都是N。
在一个实施例中，D或E中的一个是CH，并且D或E中的另一个是N。
在一个实施例中，A是CR11。
在一个实施例中，G是CR12。
在一个实施例中，A是CR11，并且G是CR12。
在一个实施例中，A是CR11，并且G是CH。
在一个实施例中A是CH并且G是CR12。
在一个实施例中A是CR11并且D、E和G都是CH；
在一个实施例中R11独立地选自Me、Cl、F或OMe。
在一个实施例中R11独立地选自H、F、CN或OMe。
在一个实施例中R11独立地选自H或OMe。
在一个实施例中R11独立地选自H或F。
在一个实施例中R11独立地选自F、Cl或OMe。
在一个实施例中R11是H。
在一个实施例中R11是OMe。
在一个实施例中R11是F。
在一个实施例中R11是Me。
在一个实施例中R11是Cl。
在一个实施例中R12独立地选自Me、Cl、F或CHF2。
在一个实施例中R12独立地选自H、F、CN或OMe。
在一个实施例中R12独立地选自H或OMe。
在一个实施例中R12独立地选自H或F。
在一个实施例中R12独立地选自H、Me或F。
在一个实施例中R12是H。
在一个实施例中R12是OMe。
在一个实施例中R12是Me。
在一个实施例中R12是F。
在一个实施例中A是CR11并且R11是H、F、CN或OMe。
在一个实施例中G是CR12并且R12是H、F、CN或OMe。
在一个实施例中A是CR11并且R11是Cl、F或OMe。
在一个实施例中G是CR12并且R12是H、Me或F。
在一个实施例中，A是CH，并且G是CH。
在一个实施例中，A是C-F，并且G是C-F。
在一个实施例中，A是C-F，并且G是CH。
在一个实施例中，A是C-OMe，并且G是CH。
在一个实施例中，A是CH并且G是C-OMe。
在一个实施例中，A是C-F并且G是C-Me。
在一个实施例中，A是C-Cl并且G是C-F。
在一个实施例中，Q是O或NH。
在一个实施例中，Q是O。
在一个实施例中，Q是NH。
在一个实施例中，Q是NMe。
在一个实施例中，R1是CH2F或CHF2。
在一个实施例中，R1是CH2F。
在一个实施例中，R1是CHF2。
在一个实施例中，R1是CF3。
在一个实施例中，R2是H或Me。
在一个实施例中，R2是H。
在一个实施例中R2是Me。
在一个实施例中R3是H。
在一个实施例中R3是Me。
在一个实施例中，R4是C1-3烷基、CHF2或环丙基。
在一个实施例中，R4是C1-3烷基或CHF2。
在一个实施例中R4是C1-3烷基、CF3或CHF2。
在一个实施例中，R4是C1-3烷基。
在一个实施例中R4是Me。
在一个实施例中R3是H并且R4是Me。
在一个实施例中，R4是CHF2。
在一个实施例中，R4是CF3。
在一个实施例中，R5是H或Me。
在一个实施例中，R5是H。
在一个实施例中R5是Me。
在一个实施例中R6是H、Me、F、CH2F、CH2OMe、CH2OH、COOH或SO2Me。
在一个实施例中R6是H、F或CH2OH。
在一个实施例中R6是F。
在一个实施例中R6是CH2OH。
在一个实施例中R6是COOH。
在一个实施例中R7是H。
在一个实施例中R7是Me。
在一个实施例中R7是F。
在一个实施例中，R8是Me或F。
在一个实施例中，R8是Me。
在一个实施例中R8是F。
在一个实施例中R8是H。
在一个实施例中R6是F或CH2OH并且R7是H。
在一个实施例中R6是F或CH2OH并且R7是F。
在一个实施例中R7是H并且R8是F。
在一个实施例中R7是F并且R8是F。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环、或环丁基环、或氧杂环丁烷环。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷环。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丁基环。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成氧杂环丁烷环。
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下各项组成：
在一个实施例中，在具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)是：
在一个实施例中R9和R10两者都是H。
在一个实施例中，R9和R10之一是H，R9和R10中的另一个是Me、F、CH2OH或CH2OMe。
在一个实施例中，R9和R10之一是Me，R9和R10中的另一个是H。
在一个实施例中J是N。
在一个实施例中J是C-R19。
在一个实施例中R15是H、F或Me。
在一个实施例中R15是F。
在一个实施例中R15是H。
在一个实施例中，R17是H或F。
在一个实施例中R17是F。
在一个实施例中R17是H。
在一个实施例中，R18是H或F。
在一个实施例中R18是F。
在一个实施例中R18是H。
在一个实施例中，R19是H或F。
在一个实施例中R19是F。
在一个实施例中R19是H。
在一个实施例中，R17、R18和R19各自为H。
在一个实施例中R20是H。
在一个实施例中R20是Me。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其中：
R2、R3、R9、R10、R17和R18各自是H；
R15是H或F；
A是CR11并且R11是H、F、CN或OMe；
G是CR12和R12是H、Me或F；
D是CH；
E是CH或N；
J是CH；并且
具有式(I)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
或其药学上可接受的盐。
在本说明书的另外实施例中，提供了具有式(IA)的化合物：
其中：
A是CR11或N；
G是CR12或N；
D是CR13或N；
E是CR14或N；
J是CR19或N；
Q是O、NH或NMe；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R2是H、Me、CH2F、CHF2或CF3；
R3是H或Me；
R4是C1-3烷基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH＝CH2、环丙基或环丁基；
R5是H、Me、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或CH2SO2Me；
R6是H、Me、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或SO2Me；
R7是H、Me或F；
R8是H、Me或F；或
R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或氧杂环丁烷环；
R9是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R10是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R11是H、F、Cl、CN、C1-3烷基或O-C1-3烷基(其中所述C1-3烷基任选被另外的选自OMe、OH、F和CN的基团取代)；
R12是H、F、Cl、CN、Me、OMe或CHF2；
R13是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R14是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R15是H、F、Cl或Me；
R17是H、F、Cl或Me；
R18是H、F、Cl或Me；并且
R19是H或F；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，D是CH。
在一个实施例中，E是CH。
在一个实施例中，D和E二者是CH。
在一个实施例中，D和E两者都是N。
在一个实施例中，D或E中的一个是CH，并且D或E中的另一个是N。
在一个实施例中，A是CR11。
在一个实施例中，G是CR12。
在一个实施例中，A是CR11，并且G是CR12。
在一个实施例中，A是CR11，并且G是CH。
在一个实施例中A是CH并且G是CR12。
在一个实施例中A是CR11并且D、E和G都是CH；
在一个实施例中R11独立地选自Me、Cl、F或OMe。
在一个实施例中R11独立地选自H、F、CN或OMe。
在一个实施例中R11独立地选自H或OMe。
在一个实施例中R11独立地选自H或F。
在一个实施例中R11独立地选自F、Cl或OMe。
在一个实施例中R11是H。
在一个实施例中R11是OMe。
在一个实施例中R11是F。
在一个实施例中R11是Me。
在一个实施例中R11是Cl。
在一个实施例中R12独立地选自Me、Cl、F或CHF2。
在一个实施例中R12独立地选自H、F、CN或OMe。
在一个实施例中R12独立地选自H或OMe。
在一个实施例中R12独立地选自H或F。
在一个实施例中R12独立地选自H、Me或F。
在一个实施例中R12是H。
在一个实施例中R12是OMe。
在一个实施例中R12是Me。
在一个实施例中R12是F。
在一个实施例中A是CR11并且R11是H、F、CN或OMe。
在一个实施例中G是CR12并且R12是H、F、CN或OMe。
在一个实施例中A是CR11并且R11是Cl、F或OMe。
在一个实施例中G是CR12并且R12是H、Me或F。
在一个实施例中，A是CH，并且G是CH。
在一个实施例中，A是C-F，并且G是C-F。
在一个实施例中，A是C-F，并且G是CH。
在一个实施例中，A是C-OMe，并且G是CH。
在一个实施例中，A是CH并且G是C-OMe。
在一个实施例中，A是C-F并且G是C-Me。
在一个实施例中，A是C-Cl并且G是C-F。
在一个实施例中，Q是O或NH。
在一个实施例中，Q是O。
在一个实施例中，Q是NH。
在一个实施例中，Q是NMe。
在一个实施例中，R1是CH2F或CHF2。
在一个实施例中，R1是CH2F。
在一个实施例中，R1是CHF2。
在一个实施例中，R1是CF3。
在一个实施例中，R2是H或Me。
在一个实施例中，R2是H。
在一个实施例中R2是Me。
在一个实施例中R3是H。
在一个实施例中R3是Me。
在一个实施例中，R4是C1-3烷基、CHF2或环丙基。
在一个实施例中，R4是C1-3烷基或CHF2。
在一个实施例中R4是C1-3烷基、CF3或CHF2。
在一个实施例中，R4是C1-3烷基。
在一个实施例中R4是Me。
在一个实施例中R3是H并且R4是Me。
在一个实施例中，R4是CHF2。
在一个实施例中，R4是CF3。
在一个实施例中，R5是H或Me。
在一个实施例中，R5是H。
在一个实施例中R5是Me。
在一个实施例中R6是H、Me、F、CH2F、CH2OMe、CH2OH、COOH或SO2Me。
在一个实施例中R6是H、F或CH2OH。
在一个实施例中R6是F。
在一个实施例中R6是CH2OH。
在一个实施例中R6是COOH。
在一个实施例中R7是H。
在一个实施例中R7是Me。
在一个实施例中R7是F。
在一个实施例中，R8是Me或F。
在一个实施例中，R8是Me。
在一个实施例中R8是F。
在一个实施例中R8是H。
在一个实施例中R6是F或CH2OH并且R7是H。
在一个实施例中R6是F或CH2OH并且R7是F。
在一个实施例中R7是H并且R8是F。
在一个实施例中R7是F并且R8是F。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环、或环丁基环、或氧杂环丁烷环。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷环。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丁基环。
在一个实施例中，R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成氧杂环丁烷环。
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IA)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)是：
在一个实施例中R9和R10两者都是H。
在一个实施例中，R9和R10之一是H，R9和R10中的另一个是Me、F、CH2OH或CH2OMe。
在一个实施例中，R9和R10之一是Me，R9和R10中的另一个是H。
在一个实施例中J是N。
在一个实施例中J是C-R19。
在一个实施例中R15是H、F或Me。
在一个实施例中R15是F。
在一个实施例中R15是H。
在一个实施例中，R17是H或F。
在一个实施例中R17是F。
在一个实施例中R17是H。
在一个实施例中，R18是H或F。
在一个实施例中R18是F。
在一个实施例中R18是H。
在一个实施例中，R19是H或F。
在一个实施例中R19是F。
在一个实施例中R19是H。
在一个实施例中，R17、R18和R19各自为H。
在本说明书的另外实施例中，提供了具有式(IB)的化合物：
其中：
A是CR11或N；
G是CR12或N；
D是CR13或N；
E是CR14或N；
Q是O、NH或NMe；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R2是H、Me、CH2F、CHF2或CF3；
R3是H或Me；
R4是C1-3烷基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH＝CH2、环丙基或环丁基；
R5是H、Me、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或CH2SO2Me；
R6是H、Me、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或SO2Me；
R7是H、Me或F；
R8是H、Me或F；或
R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷环；
R9是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R10是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R11是H、F、Cl、CN、C1-3烷基或O-C1-3烷基(其中所述C1-3烷基任选被另外的选自OMe、OH、F和CN的基团取代)；
R12是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R13是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R14是H、F、Cl、CN、Me或OMe；并且
R15是H或F；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物：
其中：
Q是O、NH或NMe；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R2是H、Me、CH2F、CHF2,或CF3；
R3是H或Me；
R4是C1-3烷基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH＝CH2、环丙基或环丁基；
R5是H、Me、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或CH2SO2Me；
R6是H、Me、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或SO2Me；
R7是H、Me或F；
R8是H、Me或F；或
R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷环；
R9和R10各自独立地选自H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；并且
环Y选自下组，该组由以下组成：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是NH。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是NMe。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是O。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH2F。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CHF2。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是Me。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H并且R4是Me。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H、F或CH2OH。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是F，并且R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环、或环丁基环、或氧杂环丁烷环。在另一个实施例中，R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环。在另一个实施例中，R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丁基环。在另一个实施例中，R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成氧杂环丁烷环。
在一个实施例中，提供了具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9和R10两者都是H。
在一个实施例中，在具有式(IC)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IC)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IC)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IC)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IC)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IC)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IC)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IC)的化合物中的基团-CH(R5)-C(R6)(R7)(R8)是：
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物：
其中：
Q是O、NH或NMe；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R2是H或Me；
R3是H或Me；
R4是C1-3烷基；
R9是H或Me；
R10是H或Me；
R16选自下组，该组由以下组成：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是NH。
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是NMe。
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是O。
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH2F。
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CHF2。
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
在一个实施例中，提供了具有式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是Me。
在一个实施例中，在具有式(ID)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(ID)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(ID)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(ID)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(ID)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(ID)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(ID)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(ID)的化合物中的基团R16是：
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物：
其中：
Q是O、NH或NMe；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R2是H或Me；
R3是H或Me；
R4是C1-3烷基；
R9是H或Me；
R10是H或Me；
R16选自下组，该组由以下组成：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是NH。
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是NMe。
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是O。
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH2F。
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CHF2。
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
在一个实施例中，提供了具有式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是Me。
在一个实施例中，在具有式(IE)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IE)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IE)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IE)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IE)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，在具有式(IE)的化合物中的基团R16选自下组，该组由以下组成：
在一个实施例中，提供了具有式(IF)的化合物：
其中：
Q是O或NH；
R15是H或F；
R16选自下组，该组由以下组成：
并且环Y选自下组，该组由以下组成：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(IF)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是NH。
在一个实施例中，提供了具有式(IF)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是O。
在一个实施例中，提供了具有式(IF)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15是H；
在一个实施例中，提供了具有式(IF)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15是F；
在一个实施例中，提供了具有式(IF)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16是：
在一个实施例中，提供了具有式(IF)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Y是：
在一个实施例中，提供了具有式(IF)的化合物，其中：
Q是O或NH；
R15是H或F；
R16选自下组，该组由以下组成：
并且环Y选自下组，该组由以下组成：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，提供了具有式(IG)的化合物：
其中：
A是CR11或N；
G是CR12；
D是CR13或N；
E是CR14或N；
J是CR19；
Q是O或NH；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R4是Me、CHF2或CF3；
R7是H或Me；
R8是H或Me；或
R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环；
R11是H、Me、F、Cl或OMe；
R12是H、Me、F、Cl,或CHF2；
R13是H或F；
R14是H或F；
R15是H、F、或Me；
R17是H或F；
R18是H或F；并且
R19是H或F；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是C-F、C-OMe或C-Cl。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G是C-H、C-F或C-Me。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中D和E两者都是C-H。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中D是C-H并且E是N。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中J是C-H。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R17是H。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R18是H。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R15是H或F。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是CH2F。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是Me。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是Me并且R8是H。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q是O。
在一个实施例中提供了具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A是C-F、C-Cl或C-OMe；
G是C-H、C-Me或C-F；
D和E两者都是C-H；或D是C-H并且E是N；
J是C-H；
Q是O；
R1是CH2F；
R4是Me；
R7是H；
R8是Me；
R15是H或F；并且
R17和R18两者都是H。
根据本说明书的另外实施例，提供了具有式(IH)的化合物：
其中：
E是CH或N；
Q是O、NH或NMe；
R1是CH2F或CHF2；
R3是H或Me；
R4是C1-3烷基、CHF2或CF3；
R7是H、Me或F；
R8是H、Me或F；或
R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丁基环；
R11是H、F、Cl,或OMe；
R12是H、F、Cl、CHF2,或Me；
R15是H或F；并且
R20是H或Me；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，在具有式(IH)的化合物中的E是CH并且R1是CH2F或CHF2；或在具有式(IH)的化合物中的E是N并且R1是CH2F。
根据本说明书的另外实施例，提供了具有式(IJ)的化合物：
其中：
E是CH或N；
R1是CH2F或CHF2；
R15是H或F；并且
R20是H或Me；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，在具有式(IJ)的化合物中的R15是H。
在另外的实施例中，在具有式(IJ)的化合物中的E是N。
在另外的实施例中，在具有式(IJ)的化合物中的E是CH并且R1是CH2F或CHF2；或在具有式(IJ)的化合物中的E是N并且R1是CH2F。
在另外的实施例中，在具有式(IJ)的化合物中的R1是CH2F。
在另外的实施例中，在具有式(IJ)的化合物中的R1是CHF2。
在另外的方面中，提供了具有式(IZ)的化合物：
其中：
A是CR11或N；
G是CR12或N；
D是CR13或N；
E是CR14或N；
Q是O、NH或NMe；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R2是H、Me、CH2F、CHF2或CF3；
R3是H或Me；
R4是C1-3烷基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH＝CH2、环丙基或环丁基；
R5是H、Me、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或CH2SO2Me；
R6是H、Me、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或SO2Me；
R7是H、Me或F；
R8是H、Me或F；或
R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷环；
R9是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R10是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R11是H、F、Cl、CN、C1-3烷基或O-C1-3烷基(其中所述C1-3烷基任选被另外的选自OMe、OH、F和CN的基团取代)；
R12是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R13是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R14是H、F、Cl、CN、Me或OMe；并且
R15是H或F；
或其药学上可接受的盐。
在另外的方面中，提供了具有式(IZA)的化合物：
其中：
A是CR11或N；
G是CR12或N；
D是CR13或N；
E是CR14或N；
Q是O、NH或NMe；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R2是H、Me、CH2F、CHF2或CF3；
R3是H或Me；
R4是C1-3烷基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH＝CH2、环丙基或环丁基；
R5是H、Me、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或CH2SO2Me；
R6是H、Me、F、CH2F、CHF2、CF3、CN、CH2CN、CH2OMe、CH2OH、COOH或SO2Me；
R7是H、Me或F；
R8是H、Me或F；或
R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环或氧杂环丁烷环；
R9是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R10是H、Me、CH2OH、CH2OMe或F；
R11是H、F、Cl、CN、C1-3烷基或O-C1-3烷基(其中所述C1-3烷基任选被另外的选自OMe、OH、F和CN的基团取代)；
R12是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R13是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R14是H、F、Cl、CN、Me或OMe；
R15是H或F；并且
R20是H或Me；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，提供了具有式(IZ)、(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中在四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基环的位置1处的立体化学是S。
在另一个实施例中，提供了具有式(IZ)、(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中在四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基环的位置1处的立体化学是R。
在另一个实施例中，提供了具有式(IZ)、(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中在四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基环的位置3处的立体化学是S。
在另一个实施例中，提供了具有式(IZ)、(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中在四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基环的位置3处的立体化学是R。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
N-1-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N-2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
N-1-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N-2-(3-氟丙基)-N-1-甲基乙烷-1,2-二胺；
3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；
N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；并且
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
N-(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(4-氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(2-氟-4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((5-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
N-(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(4-甲基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(3-甲基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(2-甲基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(2-甲基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
N-(2-(4-乙基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N-(2-(4-氯-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
4-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苄腈；
3-氟-N-(2-(2-氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
N-(2-(2-氯-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(4-甲氧基-2-甲基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(3-氟-4-甲氧基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(2-氟-4-甲氧基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
N-(2-(2,5-二氟-4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N-(2-(3,4-二氟-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N-(2-(2,5-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(2,4,5-三氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(4-氟-2-甲基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((2-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-4-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((6-甲氧基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((6-甲基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((4-甲基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((5-氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
N1-(3-氟丙基)-N2-(4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)乙烷-1,2-二胺；
N1-(3-氟丙基)-N2-(6-甲氧基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二胺；
N1-(3-氟丙基)-N2-(5-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺；
N1-(3-氟丙基)-N2-(5-甲氧基-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺；
3-((1R,3R)-1-(2-氯-5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(5-(((R)-1-((3-氟丙基)氨基)丙-2-基)氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(5-(((S)-1-((3-氟丙基)氨基)丙-2-基)氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(5-((S)-2-((3-氟丙基)氨基)丙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(5-((R)-2-((3-氟丙基)氨基)丙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氯-2-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；以及
3-氟-N-(2-((5-甲氧基-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-7-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-5-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3,6-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(3,5-二氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(3,5-二氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(3,5-二氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3,6-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(3,5-二氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(2-(二氟甲基)-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苄腈；
(4-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)甲醇；
3-氟-N-(2-(4-(甲氧基甲基)-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3,3,3-三氟-N-(2-(4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(3-氟-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(2-氟-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
N-(2-(3-((1R,3R)-1,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N-(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N-(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N-(2-(4-氯-2-氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N-(2-(2,4-二甲基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(2-氟-4-甲基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(2-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2-氟-4-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(2-氟-3-((1R,3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-(2-氟-3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；
3-((1R,3R)-1-(2-氯-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-6-氟-1-(2-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙腈；
N1-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-((2-((3-氟丙基)氨基)乙基)氨基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
N1-(2-氟-4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
N1-(2-氟-4-甲氧基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
3-氟-N-(2-((3-氟-2-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-4-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
N-(2-((3-氯-2-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-4-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N1-(3-氟-2-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-4-基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
N1-(3-氟丙基)-N2-(3-甲基-2-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-4-基)乙烷-1,2-二胺；
2,2-二氟-3-((1S,3R)-1-(4-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
2,2-二氟-3-((1S,3R)-1-(3-氟-4-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
N-(2-((2-((1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-氟吡啶-4-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((3-氟-2-((1S,3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-4-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((3-氟-2-((1S,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-4-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(3-氯-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-氟-N-(2-((5-甲基-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((3-甲基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
N-(2-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N-(2-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
N-(2-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-6-氟-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(3-氯-5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
3-氟-N-(2-((6-甲氧基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
3-氟-N-(2-((5-甲基-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)丙-1-胺；
2,2-二氟-3-((1S,3R)-1-(6-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸；
3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
1-(((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸；
(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-3-乙基-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2-(二氟甲基)-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氯-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氯-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氯-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
3-((1R,3R)-1-(2-氯-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(3-氯-5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3,3-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-((2-((3-氟丙基)氨基)乙基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-((2-((3-氟丙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-3-(二氟甲基)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(2-氯-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-(二氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(3-氯-5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-(二氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(2-氯-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(3-氯-5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-((2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2-(二氟甲基)-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基-d3)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基-d3)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；以及
N-(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟-N-甲基丙-1-胺；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
(2R)-3-[(1R,3R)-6-氟-1-[5-氟-2-[2-[3-氟丙基(甲基)氨基]乙氧基]-3-甲基-4-吡啶基]-3-甲基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸；
3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸；
3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸；
3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丁酸；
(3R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丁酸；
(3S)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丁酸；
(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
以及
3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自说明书中的任何实例。另一个特征是本说明书中所描述的任何实施例，其条件是任何具体的实例单独地被否认。另一个特征是本说明书中所描述的任何实施例，其条件是选自本说明书的化合物的实例的以上列表的任何一种或多种化合物单独地被否认。
C1-3烷基基团可以是支链或非支链的。合适的C1-3烷基基团的实例是甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)或异丙基(i-Pr)。
为避免疑义，在具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物中，取代基R9和R10可以各自在与它们相关的各个乙基链的任一位置被取代。因此，仅举例来说，R9取代基可以在如下所示的两个可能的位置附接：
为进一步避免生疑，在本说明书的化学式中使用
表示不同基团之间的附接点。
为进一步避免疑问，在多个取代基独立地从一个给定的组中选择的情况下，所选择的取代基可以包括来自给定的组中的相同的取代基或不同的取代基。
具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物具有两个或更多个手性中心，并且认识到具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物可以在或不在另外以任何相关比例的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的一种或多种其他可能的对映异构体和/或非对映异构体的条件下制备、分离和/或提供。富含对映体的/对映体纯的和/或富含非对映体的/非对映体纯的化合物的制备可以通过本领域熟知的有机化学标准技术进行，例如通过从富含对映体的或对映体纯的起始材料合成，合成过程中使用适当的富含对映体的或对映体纯的催化剂，和/或通过拆分外消旋的或部分富含的立体异构体混合物(例如通过手性色谱)进行。
对于在药学背景下的使用，优选地是在不存在大量其他立体异构体形式的情况下提供具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地和具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构体形式一起，其中该具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映异构体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de≥99％。
在另一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地和具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构体形式一起，其中该具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量(％ee)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee≥99％。
在另一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地和具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构体形式一起，其中该具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量(％ee)≥90％和非对映异构体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在以上提到的组合物的另外的实施例中，％ee和％de可以采用如以下列出的值的任何组合：
·％ee≤5％，并且％de≥80％。
·％ee≤5％，并且％de≥90％。
·％ee≤5％，并且％de≥95％。
·％ee≤5％，并且％de≥98％。
·％ee≥95％，并且％de≥95％。
·％ee≥98％，并且％de≥98％。
·％ee≥99％，并且％de≥99％。
在另一个实施例中，提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂联合。
在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂联合，任选地进一步包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量(％ee)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％ee≥99％。
在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂联合，任选地进一步包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映异构体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de≥95％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de≥98％。
在另一个实施例中，在以上提到的组合物中％de≥99％。
在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂联合，任选地进一步包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量(％ee)≥90％和非对映异构体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
在以上提到的药物组合物的另外的实施例中，％ee和％de可以采用如以下列出的值的任何组合：
·％ee≥95％，并且％de≥95％。
·％ee≥98％，并且％de≥98％。
·％ee≥99％，并且％de≥99％。
具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物及其药学上可接受的盐可以按无定形形式、结晶形式、或半结晶形式制备、使用或提供，并且任何给定的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐能够被形成多于一种晶体/多晶形形式，包括水合的(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化学计量水合物)和/或溶剂化形式。应当理解的是本说明书涵盖了任何及所有具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物和其药学上可接受的盐的此类固体形式。
在另外的实施例中，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物，该化合物通过在以下‘实例’部分所描述的方案可获得。
本说明书旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括13C和14C。氮的同位素包括15N。在一个具体的实施例中，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IZ)、或(IZA)的化合物，其中R2是氘。在另外的实施例中，提供了具有式(I)、(IH)、(IJ)或(IZA)的化合物，其中R20是CD3。
具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的合适的药学上可接受的盐例如是酸加成盐。具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的酸加成盐，例如与以下无机或有机酸的酸加成盐，这些酸为如乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、D,L-乳酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、盐酸、L-酒石酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、甲烷磺酸、1,5-萘二磺酸(napadisylic acid)、磷酸、糖精、琥珀酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸。
具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是例如，在给予所述人体或动物体具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物之后，在该人体或动物体内所形成的盐。
具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐可以作为共晶固体形式制备。应当理解的是具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的共晶体形成本说明书的一个方面。
应当理解的是，具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的适合药学上可接受的前药也形成本说明书的一个方面。因此，本说明书的化合物可以按前药形式给予，前药为在人体或动物体内分解以释放本说明书的化合物的化合物。前药可以用于改变本说明书的化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本说明书的化合物含有可以附接特性修饰基团的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的体内可裂解的酯或酰胺衍生物。
因此，本说明书的一个方面包括当通过有机合成可获得时以及当经由其前药的裂解而在人体或动物体内可获得时，如上文所定义的那些具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物。因此，本说明书包括那些由有机合成方法产生的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物，并且也包括在人体或动物体内经由前体化合物代谢而产生的此类化合物，即具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物可以为合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理医学判断，作为适合给予人体或动物体而无所不希望的药理学活性且无不当毒性者。
例如在以下文献中已描述不同形式的前药：-
a)Methods in Enzymology[酶学方法]，第42卷，第309-396页，由K.Widder等人编(学术出版社(Academic Press),1985)；
b)Design of Pro-drugs[前药设计]，由H.Bundgaard编辑(爱思唯尔公司(Elsevier)，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计和开发教科书]，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编,第5章“Design and Application of Pro-drugs[前药的设计和应用]”,H.Bundgaard第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews[高级药物递送评论]，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[药学科学杂志]，77,285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报]，32,692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems[前药作为新颖递送***]”，A.C.S.Symposium Series[A.C.S.研讨会系列]，第14卷；以及
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]”，培格曼出版社(Pergamon Press)，1987。
具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的体内作用还可以经由前体化合物(前药)的代谢来发挥。
为避免生疑，应当理解的是，如果在本说明书中某一基团通过“上文所定义”或“本文所定义”来限定，那么所述基团涵盖首次出现且最广泛的定义以及对该基团的每一个和所有替代性定义。
本说明书的另一方面提供了一种用于制备具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。合适的方法通过以下代表性方法变化形式来说明，其中除非另行说明，A、D、E、G、Q以及R1至R10具有上文所定义的任何含义。通过有机化学的标准程序可以获得必要的起始材料。此类起始材料的制备结合以下代表性方法变化形式并在随附实例中进行了描述。可替代地，通过与有机化学家的普通技术中说明的那些程序类似的程序可获得必要的起始材料。
具有式(I)的化合物可以通过例如以下来制成：
a)在本领域已知为适用于皮克太特-斯彭格勒(Pictet-Spengler)反应的条件下(诸如在酸(诸如乙酸)存在下并且在合适的溶剂(例如甲苯)中并且在合适的温度(诸如80℃-100℃)下)在氮上具有或不具有在本领域已知条件下可去除的保护基团(P)的情况下，使具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物反应。
b)在Q是O、NH或NMe的情况下，使用合适的金属催化剂(例如RockPhos第3代预催化剂或BrettPhos第3代预催化剂)在合适的溶剂(例如甲苯、THF或DME)中在合适的碱(例如碳酸铯或碳酸钾)和合适的温度(如90℃-120℃)存在下在氮上有或没有可以在本领域已知的条件下除去的保护基团(P)的情况下，通过合适的具有式(IV)的芳基卤化物(其中L是例如卤素(例如Br)或三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸酯)基团或硼酸或硼酸酯)与具有式(V)的醇或胺醚化或胺化。
c)在Q是O的情况下，经由光延反应使用适当的试剂(如三苯基膦和二异丙基(E)-二氮烯-1,2-二甲酸酯)在合适的溶剂(如DCM)中在氮上有或没有可以在本领域已知的条件下除去的保护基团(P)的情况下，通过合适的具有式(VI)的苯酚或羟基杂芳基化合物与具有式(V)的醇的烷基化。
d)在合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的温度(如80℃-90℃)存在下在氮上有或没有可以在本领域已知的条件下除去的保护基团(P)的情况下，合适的具有式(VII)的混合物(其中LG是本领域已知的离去基团，例如卤化物(例如Br)、三氟甲磺酸盐(trifluoromethanesulfonate)(三氟甲磺酸盐(triflate))或甲烷磺酸盐(甲磺酸盐))与具有式(VIII)的胺的烷基化。
具有式(II)的化合物可以通过以下来制备，例如：
a)具有式(IX)的化合物与具有式(X)的醛在合适的溶剂中(例如THF)，在适合的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，并且在适当的温度(例如20℃-30℃)下的反应；
b)(i)具有式(IX)的化合物与具有式(XI)的酸在标准的酰胺键形成条件(例如在酰胺偶联试剂(例如HATU)和合适的碱(例如三乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中)下反应，随后(ii)使用适合的还原剂(例如硼烷)，在合适的溶剂(例如THF)中，在适当的温度(例如60℃-70℃)下，生成的酰胺键的还原；
c)具有式(IX)的化合物与具有式(XII)的化合物(其中LG是适合的离去基团(例如卤素原子(例如溴或氯)或三氟甲烷砜))，在合适的碱(例如二异丙基乙胺)的存在下，在合适的溶剂中(例如DCM或二噁烷)，并且在适当的温度(例如20℃-85℃)下的反应。
具有式(III)化合物可以通过具有式(XIII)的化合物与具有式(V)的醇在本领域已知的作为适合光延反应的条件下(例如在偶氮二羧酸酯试剂(如DEAD)和三苯基膦存在下)以及在合适的溶剂(例如THF)中和在合适的温度(例如20℃-30℃)下反应来制备。
具有式(IV)的化合物可以通过以下来制备：在本领域已知的作为适合皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)反应的条件(如在酸(如乙酸)存在下)下以及在合适的溶剂(例如甲苯)和合适的温度(例如80℃-100℃)下，具有式(II)的化合物与具有式(XIV)的化合物(其中L是合适的官能团，例如卤化物(例如溴化物或氯化物)、三氟甲磺酸盐、硼酸或硼酸酯)的反应。
具有式(VI)的化合物可以通过具有式(II)的化合物与具有式(XV)的化合物在本领域已知的作为适用于皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)反应的条件(例如在酸(例如乙酸)的存在下)下并且在合适的溶剂(例如甲苯)中，以及在适当的温度(例如80℃-100℃)下的反应而制备。在某些方面，X等于OH(任选地具有保护基团)或X等于硼酸或硼酸酯，其可以在合适的碱(例如氢氧化钠)存在下在合适的溶剂(如THF)中使用合适的氧化剂(例如过氧化氢)转化为OH。
具有式(VII)的化合物可以通过如下制备：具有式(VI)的化合物使用标准的官能团操作(例如光延反应)使用适当的试剂(如三苯基膦和二异丙基(E)-二氮烯-1,2-二甲酸酯)与2-卤代乙醇(例如2-溴乙-1-醇)在合适的溶剂(如DCM)中反应。
可替代地，具有式(VII)的化合物可以通过如下制备：使用标准的官能团操作(例如，醚化)具有式(IV)的化合物(其中L是例如卤素(例如Br)或三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸酯)基团或硼酸或硼酸酯)与适当的二醇(具有任选的单保护)使用合适的金属催化剂(例如RockPhos第3代预催化剂)在合适的溶剂(例如甲苯或DME)中在合适的碱(例如碳酸铯)存在下进行反应。随后，(在需要时除去保护)可以在标准条件下将醇转化为合适的离去基团(例如卤化物(例如Br)、三氟甲磺酸盐(trifluoromethanesulfonate)(三氟甲磺酸盐(triflate))或甲烷磺酸盐(甲磺酸盐))。
应当理解的是，上述方法变化形式中的方法步骤的其他排列也有可能。
当需要具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的药学上可接受的盐时，它可以通过例如所述化合物与合适的酸或合适的碱的反应获得。当需要具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的药学上可接受的前药时，它可以使用常规程序获得。
还应了解，在上文提及的一些反应中，可能必需或希望保护化合物中的任何敏感官能团。必需或希望保护的情况和适合于保护的方法的实例为本领域技术人员所知。常规保护基团可以根据标准规范来使用(关于说明，参见T.W.Green,Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团]，约翰·威利父子公司(John Wiley andSons)，1991)。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基的基团，那么本文提到的一些反应中可能所希望的是保护该基团。
用于氨基或烷基氨基基团的适合保护基团是，例如酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；烷氧羰基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基基团；芳基甲氧羰基基团，例如苯甲氧羰基；或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于以上保护基团的去保护条件必然随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基基团如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可以例如通过用如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂或氢氧化钠)等合适的碱进行水解来去除。可替代地，烷氧基羰基基团诸如叔丁氧羰基基团可以例如通过用适合酸诸如盐酸、硫酸、甲酸、磷酸或三氟乙酸处理来移除，并且芳基甲氧羰基基团诸如苯甲氧羰基基团可以例如通过经催化剂诸如钯碳氢化或通过用路易斯酸(Lewis acid)(诸如三(三氟乙酸)硼)处理来移除。用于伯氨基基团的合适的替代保护基团是例如邻苯二甲酰基团，该基团可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理来去除。
用于羟基基团的合适的保护基团是例如酰基基团，例如烷酰基基团，如乙酰基；芳酰基基团、例如苯甲酰基；芳基甲基基团，例如苯甲基；或三烷基或二芳基烷基硅烷，如TBDMS或TBDPS。用于以上保护基团的去保护条件将必然随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基基团(如烷酰基或芳酰基基团)可以例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解来去除。可替代地，芳基甲基基团(如苯甲基基团)可以通过例如经催化剂(如钯碳)氢化来去除。
用于羧基基团的合适的保护基团是例如酯化基团，例如甲基或乙基基团，它可以例如通过用如氢氧化钠等碱进行水解来去除；或例如叔丁基基团，它可以例如通过用酸(如三氟乙酸)进行处理来去除；或例如苯甲基基团，它可以例如通过经如钯碳等催化剂氢化来去除。
这些保护基团可以在合成的任何方便的阶段使用在化学领域中熟知的常规技术来去除。
本文定义的某些中间体是新颖的，并且这些中间体是作为本说明书的另外的特征来提供的。
生物学测定
使用以下测定来测量本说明书的化合物的作用。
ERα结合测定
化合物结合至分离的***受体α配体结合结构域(ERα-LBD(GST))的能力在竞争测定中使用LanthaScreen时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测端点来评估。对于LanthaScreen TR-FRET端点，合适的荧光团(Fluormone ES2，赛默飞世尔公司(ThermoFisher)，产品代码P2645)和重组人***受体α配体结合结构域，残基307-554(在内部表达和纯化)用来测量化合物结合。该测定原理是：将ERα-LBD(GST)添加至荧光配体中以形成受体/荧光团复合物。使用铽标记的抗GST抗体(产品代码PV3551)通过结合至受体的GST标签来间接标记受体，并且通过测试化合物置换荧光配体从而导致Tb-抗GST抗体与示踪剂之间的TR-FRET信号损失的能力来检测竞争性结合。使用Beckman CoulterBioRAPTRFRD微流体工作站进行所有试剂的添加，如下来进行该测定：
1.将120nL的测试化合物声学分配到黑色低容量384孔测定板中。
2.在ES2筛选缓冲液中制备1x Erα-LBD/Tb-抗GST Ab，并且孵育15分钟。
3.将6μL的1x AR-LBD/Tb-抗GST Ab试剂分配至该测定板的每个孔中，随后将6μL的荧光团试剂分配至该测定板的每个孔中。
4.覆盖该测定板以保护这些试剂免受光照和蒸发，并且在室温下孵育4小时。
5.在337nm处激发并且使用BMG PheraSTAR测量每个孔在490nm和520nm处的荧光发射信号。
使用Labcyte Echo 550，将化合物直接从含有连续稀释化合物的化合物来源微板中(4个孔分别含有10mM、0.1mM、1μM和10nM最终化合物)投加至测定微板中。Echo 550是一种液体处理机，其使用声学技术来进行DMSO化合物溶液的直接微板至微板的转移，并且该***可以被编程以从不同来源板孔中转移多个小nL体积的化合物，以给出在该测定中所需的连续稀释的化合物，然后将其回填以跨稀释范围归一化DMSO浓度。
将总120nL的化合物加上DMSO添加至每个孔中，并且将化合物以12点浓度响应形式在最终化合物浓度范围分别为10μM、2.917μM、1.042μM、0.2083μM、0.1μM、0.0292μM、0.0104μM、0.002083μM、0.001μM、0.0002917μM、0.0001042μM和0.00001μM上进行测试。将用每种化合物获得的TR-FRET剂量响应数据导出到合适的软件包(如Origin或Genedata)中，以进行曲线拟合分析。将竞争性ERα结合表示为IC50值。这是通过计算使示踪剂化合物与ERα-LBD结合减少50％所需的化合物浓度来确定的。
MCF-7 ER下调测定
将化合物下调***受体(ER)数目的能力在基于细胞的免疫荧光测定中使用MCF-7人导管癌乳腺细胞系来评估。将MCF-7细胞直接从含有2mM L-谷氨酰胺和5％(v/v)活性炭/葡聚糖处理胎牛血清的测定培养基(不含酚红的杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco'sModified Eagle's medium，DMEM)；Sigma D5921)的冷冻小瓶(大约5×106个细胞)中复苏。使用无菌18G×1.5英寸(1.2×40mm)宽规格的针将细胞注射一次，并且使用CoulterCounter(贝克曼公司(Beckman))来测量细胞密度。将细胞进一步稀释在测定培养基中至密度为3.75×104个细胞/mL，并且使用Thermo Scientific Matrix WellMate或ThermoMultidrop将40μL/孔加入透明底黑色组织培养处理的384孔板(柯仕达公司(Costar)，编号3712)中。在细胞接种后，将板在37℃、5％CO2下孵育过夜(Liconic转盘孵育器)。使用LabCyte Echo型号555化合物重新格式化仪生成测试数据，该格式化仪是自动化工作单元(集成的Echo 2工作单元)的一部分。测试化合物的化合物储备溶液(10mM)用来产生384孔化合物剂量板(Labcyte P-05525-CV1)。将40μL的每种10mM化合物储备溶液分配到第一四分之一孔中，并且然后使用Hydra II(MATRIX UK)液体处理单元在DMSO中进行1:100逐步连续稀释，以给出40μL的经稀释的化合物，分别至四分之一孔2(0.1mM)、3(1μM)和4(0.01μM)中。将40μL的DMSO添加至该源板上的行P的孔中，允许跨剂量范围归一化DMSO。为了向对照孔投加剂量，将40μL的DMSO加入行O1中，并且将在DMSO中的40μL的100μM氟维司群添加至该化合物源板上的行O3中。
Echo使用声学技术来进行DMSO化合物溶液至测定板的直接微板至微板转移。该***可以被编程以便以多个增量在微板之间转移低至2.5nL的体积，并且在这样做时在该测定板中产生一系列稀释的化合物，然后将其回填以跨稀释范围归一化DMSO浓度。使用集成的Echo 2工作单元用如上制备的化合物源板将化合物分配到细胞板上，产生具有3倍稀释和一个最终10倍稀释的12点一式两份3μM至3pM剂量范围。将DMSO投加至最大信号对照孔，以给出0.3％的终浓度，并且将氟维司群给予最小信号对照孔，以相应地给出100nM的终浓度。将板在37℃、5％CO2下进一步孵育18-22小时，并且然后通过添加20μL的11.1％(v/v)甲醛溶液(在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中)进行固定，给出3.7％(v/v)的最终甲醛浓度。将细胞在室温下固定20min，随后用250μLPBS/Proclin(含杀生物防腐剂的PBS)使用BioTek洗板机洗涤两次，然后将40μL的PBS/Proclin加入所有孔中并且将这些板储存在4℃下。将上述固定方法在集成的Echo 2工作单元上进行。使用自动化AutoElisa工作单元来进行免疫染色。将PBS/Proclin从所有的孔中吸出并且将这些细胞用含有0.5％TweenTM20(v/v)的40μL PBS在室温下透化1小时。将这些板在含Proclin的250μL的PBS/0.05％(v/v)Tween 20(含杀生物防腐剂的PBST)中洗涤三次，并且然后添加20μL的ERα(SP1)兔单克隆抗体(赛默飞世尔公司，1:1000在PBS/TweenTM/3％(w/v)牛血清白蛋白中)。将这些板在4℃下孵育过夜(Liconic转盘孵育器)并且然后在含Proclin的250μL的PBS/0.05％(v/v)TweenTM20(PBST)中洗涤三次。然后，将这些板与20μL/孔的山羊抗兔IgG AlexaFluor 594或山羊抗兔AlexaFluor 488抗体(分子探针公司(Molecular Probes)，含Hoechst，1:5000在PBS/TweenTM/3％(w/v)牛血清白蛋白中)在室温下孵育1小时。然后，将这些板在含Proclin的250μL的PBS/0.05％(v/v)TweenTM20(含杀生物防腐剂的PBST)中洗涤三次。将20μL的PBS添加至每个孔中，并且将这些板覆盖上黑色板密封件并且储存在4℃下，随后进行读取。使用CellomicsArrayscan读取594nm(24hr时间点)或488nm(5hr时间点)处荧光来读取板，以测量每个孔中的ERα受体水平。将平均总强度针对细胞数目归一化，给出每个细胞的总强度。将数据导出到合适的软件包(如Origin)中，以进行曲线拟合分析。将ERα受体的下调表示为IC50值并且通过计算使平均最大总强度信号降低50％所需的化合物浓度来确定。
生成在表A中示出的数据(以下数据可以是来自单个实验的结果或两个或更多个实验的平均值)：
表A
1在ER下调测定中测试化合物，示出了在测定中下调值(>90％)，除非另行说明，在这种情况下，％下调在圆括号中示出。
(NT＝未测试)。
蛋白质印迹测定
通过蛋白质印迹使用人乳腺癌细胞系(MCF-7和CAMA-1)来评估化合物下调***受体(ER)的能力。将细胞以0.5x106/孔置于在含有2mM L-谷氨酰胺和5％(v/v)活性炭处理胎牛血清(F6765，西格玛公司(Sigma))的不含酚红的RPMI的12孔组织培养处理的板中。在37℃、5％CO2下，将细胞与化合物(100nM)或媒介物对照(0.1％DMSO)孵育48h，然后用PBS洗涤一次，并且用80μl裂解缓冲液(25mM Tris/HCl、3mM EDTA、3mM EGTA、50mM NaF、2mM原钒酸钠、0.27M蔗糖、10mMβ-甘油磷酸盐、5mM焦磷酸钠、0.5％TritonX-100，pH 6.8)在冰上裂解。
在进行蛋白质测定(DC Bio-Rad蛋白质试剂盒，500-0116)之前，将细胞刮下、超声处理和离心，并且使得样品在含有1xLDS样品缓冲液(NP0007，英杰公司(Invitrogen))和1xNuPAGE样品还原剂(NP0009，英杰公司)的裂解缓冲液中达到1-2mg/mL的蛋白质浓度。将样品在95℃下煮沸10min，并且然后在-20℃下冷冻直到准备好使用。
将10-20μg蛋白质加载到26孔标准胶(BioRad 345-0034)上。在125V下，使胶在跑胶缓冲液(24mM Tris碱(西格玛公司)、192mM甘氨酸、3.5mMSDS，在蒸馏水中制成)中跑胶1hr 25min。然后，在30V下，将胶在转移缓冲液(25mM Tris、192mM甘氨酸、20％(v/v)甲醇，pH 8.3，在蒸馏水中制成)中转移2hr至硝酸纤维素膜上。将印迹用Ponceau S(P7170，西格玛公司)染色，并且根据适当的分子量标志物进行切割。
在室温下，在含有0.05％TweenTM20的磷酸盐缓冲盐水(PBS/Tween)的5％Marvel(w/v)中，将膜阻断1小时。然后在4℃下将印迹与抗ERα(SP1)兔单克隆抗体(赛默飞世尔公司，以1:1000稀释)孵育过夜(伴随轻轻振摇)，随后用PBS/Tween洗涤若干次。将二级抗兔HRP抗体(7074，CST)(以1:2000稀释的稀释物)在室温下孵育2h(伴随轻轻振摇)，随后用PBS/Tween洗涤若干次。所有抗体在PBS/Tween中的5％Marvel(w/v)中制成。
使用Pierce WestDura化学发光试剂(Thermo Scientific 34076)使免疫印迹显色，并且使用Syngene软件在G-box上进行显色/定量。将ERα受体的下调针对媒介物对照(0％下调)归一化，并且100nM氟维司群对照(100％下调)在相同的胶内跑胶。
表B示出了针对选定的实例生成的数据(以下数据可以是来自单个实验的结果或两个或更多个实验的平均值)：
表B
人体肝细胞测定
使用以下方案评估化合物在人肝细胞中的代谢稳定性：
1.在适当的溶剂(DMSO)中制备化合物和对照化合物的10mM储备溶液。将孵育培养基(L-15培养基)置于37℃水浴中，并且在使用之前允许加温至少15分钟。
2.将80μL的乙腈添加至96孔深孔板(猝灭板)的每个孔中。
3.在新的96孔板中，通过结合198μL的乙腈和2μL的10mM储备溶液将10mM测试化合物和对照化合物稀释至100μM。
4.从储库取出一小瓶冷冻保存的(小于-150℃)人肝细胞(从伊利诺斯州芝加哥Celsis IVT获得的LiverPool 10供体人肝细胞(产品编号S01205))，确保小瓶保持在低温，直到解冻过程进行。尽可能快地，通过将小瓶置于37℃水浴中并且轻轻振摇这些小瓶解冻细胞。应该将小瓶保持在水浴中，直到所有的冰晶已经溶解并且不再可见。解冻完成后，用70％乙醇喷雾小瓶，将小瓶转移至生物安全柜中。
5.打开小瓶，并将内容物倒入含有解冻培养基的50mL锥形管中。将50mL锥形管置于离心机中，并且以100g旋转10分钟。旋转完成后，吸出解冻培养基并在足够的孵育培养基中重悬肝细胞，以产生约1.5×106个细胞/mL。
6.使用
Vision，计数细胞并且确定活细胞密度。具有较差生活力(<80％生活力)的细胞用于使用是不可接受。用孵育培养基来稀释细胞，以达到1.0×106个活细胞/mL的工作细胞密度。
7.将247.5μL的肝细胞转移至96孔细胞培养板的每个孔中。将该平板置于艾本德公司(Eppendorf)舒适型恒温混匀仪平板摇床上，允许肝细胞加热10分钟。
8.将2.5μL的100μM测试化合物或对照化合物添加至含有细胞的孵育孔中，混合以获得在0.5min处的均质悬浮液，当获得该均质悬浮液时将定义0.5min时间点。在0.5min时间处，将20μL的孵育的混合物转移至在“淬灭板”的孔中，随后进行涡旋。
9.在37℃下，以900rpm在EppendorfThermomixer Comfort板摇床上孵育该板。在5min、15min、30min、45min、60min、80min、100min和120min处，混合该孵育***，并且在各个时间点处将20μL孵育的混合物的样品转移至分开的“淬灭板”中，随后进行涡旋。
10.以4,000rpm将这些淬灭板离心20分钟。将4种不同的化合物汇集到一个盒中，并且用于LC/MS/MS分析。
使用Microsoft Excel进行所有的计算。从提取的离子色谱图确定峰面积。通过Ln亲本消失百分比相对时间曲线的回归分析确定亲本化合物的体外内在清除率(体外Clint，以L/min/106个细胞计)。从斜率值，使用以下方程确定体外内在清除率(体外Clint，以L/min/106个细胞计)，并且在表C中示出：
体外Clint＝kV/N
V＝孵育体积(0.25mL)；
N＝每孔的肝细胞数目(0.25×106个细胞)。
表C
物理特性
logD
药物的亲脂性是重要的物理特性，其可以影响化合物的许多生物和代谢特性，例如化合物的吸收、分布、代谢、***和毒性特征。在pH 7.4处，1-辛醇和缓冲水溶液之间的分配系数LogDO/W是化合物的亲脂性最常用的量度。用于LogDO/W测量的当前方法是基于传统的摇瓶技术，但是修改之处在于使用UPLC与定量质谱分析(MS)作为测量相对辛醇和水溶液浓度的方法一次测量十种混合物中的化合物。最大容量是每次实验379种项目化合物(48个具有包含三种QC化合物的10种化合物的库)。2种质量控制(QC)样品具有中LogD的环苯扎林和具有高LogD的尼卡地平用于所有库以确保良好的质量。使用具有低LogD的另外的QC样品咖啡因，并且随机置于所有的运行中。该方法已经针对先前的摇瓶方法进行了充分验证。
溶解度
为了使口服化合物到达作用部位，并且为了肠道进行口服吸收，该化合物必须处于溶液状态，并且因此具有高固有溶解度的化合物可能更适合于药物用途。在标准条件下测量研究化合物的热力学溶解度。它是一种使用由化合物管理液体储器提供的10mM DMSO溶液的摇瓶方法，并且是一种高通量方法。在25℃下，将这些干燥的化合物在水性磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中平衡24小时，然后将具有溶解性化合物的部分从残余物中分离。使用UPLC/MS/MS分析和定量这些溶液，将QC样品掺入各个测定运行中以确保该测定的质量。
人血浆蛋白结合
人血浆蛋白结合是控制可用于结合至靶标的游离(未结合)药物量的关键因素，并且因此在观察到的药物体内功效中起重要作用。因此，相对于具有相似效力和暴露水平的化合物，具有高游离分数(低水平的血浆蛋白结合)的化合物可以展现出增强的功效。在人血浆中的自动平衡透析测定使用RED(快速平衡透析)装置和样品处理。该测定通常运行两至三天(包括结果的递送)。透析18小时后，制备用于通过液相色谱和质谱分析法分析的血浆和缓冲液样品。通常一式一份地测试样品，并且通过LC/MSMS通过使用在血浆中的7点校准曲线定量。将化合物一起汇集在最多10种化合物的血浆库中。在每个运行中使用三种参考化合物，***、美托洛尔和华法林。在每个库中华法林被用作对照，并且在每个运行中将***和美托洛尔随机放置。将内部Excel宏用于针对机器人和质谱仪的文件的准备，并且还用于计算在血浆中未结合的分数(fu％)。
表D示出了针对选定的实例生成的logD、溶解度和血浆蛋白结合的数据(以下数据可以是来自单个实验的结果或两个或更多个实验的平均值)：
表D
(NT＝未测试)
hERG结合测定
hERG(人ether a go go相关基因)钾通道对心脏正常的电活动至关重要。心律失常可以通过多种药物阻断hERG通道来诱导。这种副作用是临床前安全性试验中药物失效的常见原因[Sanguinetti等人,Nature.[自然],2006，440,463-469.]，并且因此hERG通道阻断活性的最小化可能是候选药物的理想特性。
hERG结合测定的目的是使用Nanion Syncropatch 384PE自动膜片钳***上的组成型表达CHO细胞系评估测试化合物对由人ether go go相关基因(hERG)编码的电压依赖性钾通道的影响。
除非另行说明，如下进行该测定，所有试剂均在室温下使用。
试剂制备包括：
1.用于灌注芯片下侧的内部“IC700”溶液(以mM计)，KF 130、KCl 20、MgCl21、EGTA10和HEPES 10(均为西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)；pH 7.2-7.3，使用10M KOH，320mOsm)并补充25μM七叶素。
2.外部和细胞缓冲液(以mM计)，NaCl 137、KCl 4、HEPES 10、D-葡萄糖10、CaCl22、MgCl21(pH 7.4，NaOH)
3.用于在添加测试化合物之前建立稳定的基线的NMDG“参考”缓冲液，NaCl 80、KCl 4、CaCl22、MgCl21、NMDG Cl 60、D-葡萄糖一水合物5、HEPES10(pH 7.4NaOH 298mOsm)
4.用于改进细胞密封质量的密封增强剂，NaCl 80、KCl 3、CaCl210、HEPES10、MgCl21(pH 7.4NaOH)
细胞制备：
1.如果使用细胞培养；将细胞在使用前在30℃下孵育约4-6天。测定日使用accutase转移(lift)细胞并在20ml细胞缓冲液中重悬至密度为0.8至1e6个细胞/ml。
2.如果使用测定即用冷冻小瓶；在37℃下快速解冻两个冷冻小瓶，并慢慢吸移到23ml外部溶液中
3.在开始测定之前，将所有细胞制备物在设定为10℃的振摇细胞库(hotel)上孵育15min
化合物制备：
使用Labcyte Echo将所有化合物一式四份地声学分配。使用10mM储备溶液产生6个化合物源板，每个化合物源板具有不同的浓度，以允许向细胞给予累积剂量(0.03167mM，随后是0.1mM，然后是0.3167mM、1mM、3.167mM、10mM)。将90μl参考缓冲液添加至含有600nl化合物的源板的每个孔中，最终化合物浓度分别为0.1μM、0.39μM、1.2μM、3.9μM、12.5μM和39.6μM。
hERG测定(所有分配步骤均使用Nanion syncropatch上设置的液体处理进行)
1.用40μl外部缓冲液填充384孔中等电阻4孔芯片，并向板的下侧灌注内部缓冲液。
2.将20μl细胞分配到芯片的每个孔中，随后是20μl密封增强剂。
3.从每个孔中取出40μl试剂到洗涤站，剩余体积为40μl
4.分配40μl参考缓冲液，3min后为40μl的去除步骤，重复此步骤。
5.分配40μl化合物板1(0.03167mM)，在去除40μl之前“实时”记录3min暴露。对于增加浓度的另外5个后续化合物板重复此步骤，以在Syncropatch芯片的每个孔中产生累积浓度-效应曲线。
使用电压步骤方案引发hERG介导的电流，所述方案由以下组成：-80mV的连续保持电压，500ms步进至60mV，随后每15秒500ms步进至-40mV。由Nanion软件通过以下方式自动从泄漏减去迹线(leak-subtracted trace)测量hERG电流幅值：每15秒取-40mV处hERG“尾”电流的峰值，并取每个浓度取的这些响应的最后三个以产生浓度-效应曲线。
使用Genedata内的APC包进行结果计算。对于以中性和抑制剂对照孔组为参考的孔数据的常规归一化，GeneData测定分析仪使用以下等式将信号值针对所需的信号范围归一化：
x是孔的测量原始信号值
<cr>是板上中心参考(中性)孔的测量信号值的中值
<sr>是板上比例参考(抑制剂)孔的测量信号值的中值
CR是中心参考(中性)的期望中值归一化值
SR是比例参考(抑制剂)的期望中值归一化值
表E示出了选定的实例的hERG结合数据(以下数据可以是来自单个实验的结果或两个或更多个实验的平均值)：
表E
渗透性
为了使口服吸收最大化，药物必须具有足够的跨膜通量以及避免P-糖蛋白的外流。用于预测口服吸收的最广泛使用的***是通过人结肠腺癌细胞系Caco-2的单层测定化合物的渗透速率。
人Caco-2双向渗透性A至B和B至A
使用自动测定来确定Caco-2细胞中化合物的双向渗透性(流出和摄取)，在pH 7.4下进行2小时。通过LC/MS/MS分析样品以估计化合物在Caco-2细胞单层上的表观渗透系数(Papp)，并且结果以x10-6cm/s为单位引用。
流出率(ER)可以使用以下等式确定：
ER＝Papp(B-A)/Papp(A-B)
其中Papp(B-A)指示基底侧至顶端方向的表观渗透系数，且Papp(A-B)指示顶端至基底侧方向的表观渗透系数。
人Caco-2被动渗透性A至B Papp
使用自动测定来确定化合物在Caco-2细胞单层中的被动渗透性，进行2小时，顶端pH为6.5且基底侧pH为7.4。通过Caco-2细胞中三种主要流出转运蛋白ABCB1(P-gp)、ABCG2(BCRP)和ABCC2(MRP2)的化学抑制进行Caco-2AB抑制测定。用抑制剂混合物(50μM奎尼丁、20μM柳氮磺胺吡啶和100μM苯溴马隆)进行顶端和基底侧两者的孵育。通过LC/MS/MS分析样品以估计化合物在Caco-2细胞单层上的表观渗透系数(Papp)，并且结果以x10-6cm/s为单位引用。
表F示出了针对选定的实例生成的渗透性数据(以下数据可以是来自单个实验的结果或两个或更多个实验的平均值)：
表F
(NT＝未测试)
根据本说明书的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂联合。
用于片剂配制品的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂、成粒剂和崩解剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂以及抗氧化剂。另外合适的药学上可接受的赋形剂可以是螯合剂。片剂配制品可以未包衣或包衣，以改变它们的崩解性和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或改良它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下，均使用本领域熟知的常规包衣剂和程序。
口服使用的组合物可以可替代地呈硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体状稀释剂混合；或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油混合。
水性悬浮液通常含有呈细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂、分散剂或润湿剂。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油中或矿物油中来配制。油性悬浮液还可以含有增稠剂。可以添加甜味剂(如上文所列的甜味剂)和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂来保存。
适合于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒通常含有该活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。也可以存在如甜味剂、调味剂和着色剂等另外赋形剂。
本说明书的药物组合物还可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油或矿物油或任何这些油的混合物。乳液还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
这些药物组合物还可以呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式，它可以根据已知程序使用上述适当分散剂或润湿剂和悬浮剂中的一种或多种来配制。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂***中的无菌可注射溶液或悬浮液。
用于经吸入给予的组合物可以呈常规加压气雾剂的形式，该加压气雾剂经安排以分配作为含有细粉状固体的气雾剂或者液滴的活性成分。可以使用如挥发性氟化烃或烃等常规气雾剂推进剂，并且适宜地安排气雾剂装置以分配定量的活性成分。干粉吸入器也可以是合适的。
有关配制品的另外的信息，请读者参考综合医药化学(Comprehensive MedicinalChemistry)(Corwin Hansch；编辑委员会***)，培格曼出版社(Pergamon Press)1990的第5卷中的第25.2章。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必要地变化，取决于所治疗宿主和特定给药途径。例如，向人口服给药将通常需要例如从1mg至2g活性剂(更适合地从100mg至2g，例如从250mg至1.8g，如从500mg至1.8g，特别是从500mg至1.5g，适宜地从500mg至1g)与适当且适宜量的赋形剂混合给予，这些赋形剂可以在总组合物的按质量计从约3％至约98％内变化。将理解的是，如果需要大剂量，那么可能需要多个剂型，例如两个或更多个片剂或胶囊，其中活性成分的剂量宜在其间划分。典型地，单位剂型将包含约10mg至0.5g的本说明书的化合物，尽管单位剂型可以包含高达1g。适宜地，单一固体剂型可以含有1mg与300mg之间的活性成分。
为实现治疗或预防目的的本说明书的化合物的剂量大小自然将根据疾病病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据熟知的医学原则而变化。
在使用本说明书的化合物以实现治疗或预防目的时，通常将给予化合物以致接受例如每公斤体重1mg至每公斤体重100mg的范围内的日剂量，如果需要那么分次给药。通常，当采用肠胃外途径时，将给予更低剂量。因此，例如，对于静脉内给药来说，通常将使用介于例如每公斤体重1mg至每公斤体重25mg范围内的剂量。类似地，对于经吸入给药来说，将使用介于例如每公斤体重1mg至每公斤体重25mg范围内的剂量。然而，口服给药(确切地说以片剂形式)是优选的。
在本说明书的一个方面，本说明书的化合物或其药学上可接受的盐是作为片剂给予的，这些片剂包含10mg至100mg的本说明书的化合物(或其药学上可接受的盐)，其中一个或多个片剂是按需给予的以达到所需的剂量。
如上所述，已知经由ERα的信号传导通过以下作用中的一种或多种引起肿瘤形成：介导癌症和其他细胞的增殖、介导血管生成事件以及介导癌细胞的运动性、迁移性和侵袭性。我们已发现，本说明书的化合物具有强力抗肿瘤活性，该活性据相信借助于对抗和下调涉及信号转导步骤的ERα而获得，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞增殖和存活以及使肿瘤细胞转移的侵袭性和迁移能力。
因此，本说明书的化合物可以具有作为抗肿瘤剂的价值，特别是作为哺乳动物癌细胞增殖、存活、活动、播散和侵袭的选择性抑制剂，从而抑制肿瘤生长和存活并抑制转移性肿瘤生长。确切地说，本说明书的化合物可以具有在抑制和/或治疗实体瘤疾病方面作为抗增殖剂和抗侵袭剂的价值。确切地说，本说明书的化合物可以用于预防或治疗对ERα的抑制敏感且涉及信号转导步骤的那些肿瘤，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞增殖和存活以及使肿瘤细胞转移的迁移能力和侵袭性。另外，本说明书的化合物可以用于预防或治疗单独或部分地通过对抗和下调ERα来介导的那些肿瘤，即这些化合物可以用于在需要这种治疗的温血动物中产生ERα抑制作用。
根据本说明书的另一个方面，提供一种如上文所定义的的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类的温血动物中用作药剂。
根据本说明书的另一个方面，提供一种如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类的温血动物中产生抗增殖性作用使用。
根据本说明书的另一个方面，提供一种如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人类的温血动物中作为抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭性药剂使用。
根据本说明书的另一个方面，提供一种如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于在如人类的温血动物中产生抗增殖性作用。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在如人等温血动物中产生抗增殖作用使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在如人等温血动物中作为抑制和/或治疗实体瘤疾病的抗侵袭剂使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种用于在需要这种治疗的如人等温血动物中产生抗增殖作用的方法，该方法包括向所述动物体给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种用于通过在需要这种治疗的如人等温血动物中抑制和/或治疗实体瘤疾病来产生抗侵袭作用的方法，该方法包括向所述动物体给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在预防或治疗如人等温血动物的癌症中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在预防或治疗如人等温血动物的癌症中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种用于预防或治疗需要这种治疗的如人等温血动物的癌症的方法，该方法包括向所述动物体给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在预防或治疗如人等温血动物的实体瘤疾病中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在预防或治疗如人等温血动物的实体瘤疾病中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种用于预防或治疗需要这种治疗的如人等温血动物的实体瘤疾病的方法，该方法包括向所述动物体给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在预防或治疗对涉及信号转导步骤的ERα的抑制敏感的那些肿瘤中使用，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭性和迁移能力。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在预防或治疗对涉及信号转导步骤的ERα的抑制敏感的那些肿瘤中使用，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭性和迁移能力。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种用于预防或治疗对涉及信号转导步骤的ERα的抑制敏感的那些肿瘤的方法，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭性和迁移能力，该方法包括向所述动物体给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在提供对ERα的抑制作用中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在提供对ERα的抑制作用中使用。
根据本说明书的另一个方面，还提供了一种用于提供对ERα的抑制作用的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在提供对ERα的选择性抑制作用中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在提供对ERα的选择性抑制作用中使用。
根据本说明书的另一个方面，还提供了一种用于提供对ERα的选择性抑制作用的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文描述了这样的化合物，其可以结合至ERα配体结合结构域并且是选择性***受体降解剂。在基于生物化学和细胞的测定中，本说明书的化合物证明是有效力***受体结合剂，并且减少ERα的细胞水平，并且因此可以适用于治疗***敏感性疾病或病状(包括已经对内分泌疗法形成抗性的疾病)，即用于在治疗乳腺癌和妇科癌症(包括子宫内膜癌、卵巢癌和***)及表达ERα突变的蛋白质的癌症中使用，这些突变蛋白可以是从头突变或由于用之前的内分泌疗法(如一种芳香酶抑制剂)治疗已经产生的。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗乳腺癌或妇科癌症中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或***中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗乳腺癌中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗乳腺癌中使用，其中该癌症已经对一种或多种其他内分泌疗法形成抗性。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种用于治疗乳腺癌或妇科癌症的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或***的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了用于治疗乳腺癌的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了用于治疗乳腺癌的方法，其中该癌症已经对一种或多种其他内分泌疗法形成抗性，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗乳腺癌或妇科癌症中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或***中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗乳腺癌中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗乳腺癌中使用，其中该癌症已经对一种或多种其他内分泌疗法形成抗性。
在本说明书的一个特征中，待治疗的癌症为乳腺癌。在这个特征的另一个方面，该乳腺癌为***受体+ve(ER+ve)。在该方面的一个实施例中，具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗癌剂(如本文定义的抗激素剂)联合给药。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗ER+ve乳腺癌中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种用于治疗ER+ve乳腺癌的方法，该方法包括给予有效量的如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本说明书的另一个方面，提供了如上文所定义的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗ER+ve乳腺癌中使用。
本文所定义的抗癌治疗可以作为单独疗法施用，或除本说明书的化合物外，还可以涉及常规外科手术或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可以包括以下抗肿瘤剂类别中的一种或多种：-
(i)其他抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如用于医学肿瘤学，如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类，像5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像泰素和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康以及喜树碱)；
(ii)抗激素剂，如抗***(例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)；
(iii)生长因子功能和它们的下游信号传导途径的抑制剂：包括任何生长因子或生长因子受体靶标的Ab调节剂，由Stern等人Critical Reviews in Oncology/ Haematology[肿瘤学/血液病学中的关键综述]，2005,54,第11-29页综述；还包括此类靶标的小分子抑制剂，例如激酶抑制剂-实例包括抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗EGFR抗体西妥昔单抗[爱必妥、C225]和酪氨酸激酶抑制剂，这些酪氨酸激酶抑制剂包括erbB受体家族的抑制剂，如表皮生长因子家族受体(EGFR/erbB1)酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼或埃罗替尼、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、和混合型erb1/2抑制剂如阿法替尼(afatanib)；类似策略可用于其他类别的生长因子和它们的受体，例如：肝细胞生长因子家族或它们的受体(包括c-met和ron)的抑制剂；胰岛素和胰岛素生长因子家族或它们的受体(IGFR、IR)的抑制剂，血小板衍生生长因子家族或它们的受体(PDGFR)的抑制剂，以及由其他受体酪氨酸激酶如c-kit、AnLK和CSF-1R介导的信号传导的抑制剂；还包括在PI3激酶信号传导途径中靶向信号传导蛋白的调节剂，例如PI3激酶同种型(如PI3K-α/β/γ)和ser/thr激酶(如AKT、mTOR(如AZD2014)、PDK、SGK、PI4K或PIP5K)的抑制剂；还包括以上未列出的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，例如，如维罗非尼等raf抑制剂，如司美替尼(AZD6244)等MEK抑制剂，如伊马替尼或尼罗替尼等Abl抑制剂，如依鲁替尼等Btk抑制剂，如福他替尼(fostamatinib)等Syk抑制剂，极光激酶抑制剂(例如AZD1152)，如JAK、STAT和IRAK4等其他ser/thr激酶的抑制剂，以及细胞周期素依赖性激酶抑制剂，例如CDK1、CDK7、CDK9和CDK4/6的抑制剂，如帕布昔利布；
iv)DNA损伤信号传导途径的调节剂，例如PARP抑制剂(例如奥拉帕尼)、ATR抑制剂或ATM抑制剂；
v)细胞凋亡和细胞死亡途径的调节剂，如Bcl家族调节剂(例如ABT-263/Navitoclax、ABT-199)；
(vi)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些药剂，[例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、阿西替尼、帕佐泮尼、舒尼替尼以及凡德他尼(以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂以及血管生长抑素))]；
(vii)血管破坏剂，如考布他汀A4；
(viii)抗侵袭剂，例如c-Src激酶家族抑制剂，像(达沙替尼，J.Med.Chem.[药物化 学杂志],2004,47,6658-6661)和伯舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂，像马立马司他、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或针对乙酰肝素酶的抗体]；
(ix)免疫疗法方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，如以如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子转染，减少T细胞无变应性的方法，使用如细胞因子转染的树突状细胞等经转染免疫细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗独特型抗体的方法。特定实例包括靶向PD-1(例如BMS-936558)或CTLA4(例如伊匹单抗(ipilimumab)和曲美单抗(tremelimumab))的单克隆单抗；
(x)基于反义或RNAi的疗法，例如针对所列靶标的那些疗法。
(xi)基因疗法方法，包括例如置换异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因定向酶前药疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌性硝基还原酶的那些方法；以及增强患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法(如多重耐药性基因疗法)。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的抗肿瘤物质，用于联合治疗癌症。
根据本说明书的这个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，其包含一种具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和另一种抗肿瘤剂，特别是在上文的(i)-(xi)下所列的抗肿瘤剂中的任一种。具体来说，在以上(i)-(xi)下所列的抗肿瘤剂为要治疗的特定癌症的护理标准；本领域技术人员将理解“护理标准”的含义。
因此，在本说明书的另一个方面，提供了一种具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肿瘤剂的组合，特别是选自在上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂。
在本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肿瘤剂的组合，特别是选自在以上(i)下所列的抗肿瘤剂。
在本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐以及在以上(i)下所列的抗肿瘤剂中的任一种。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和紫杉烷类，例如像泰素或多西他赛，适宜地为多西他赛。
在本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肿瘤剂的组合，特别是选自在上文的(ii)下所列的一者的抗肿瘤剂。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和在以上(ii)下所列的抗激素剂中的任一种，例如在以上(ii)中所列的抗***中的任一种、或例如在以上(ii)中所列的芳香酶抑制剂。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和mTOR抑制剂，如AZD2014。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和PI3Kα抑制剂，如化合物1-(4-(5-(5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮或其药学上可接受的盐。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和CDK4/6抑制剂，如帕布昔利布。
在一个方面，具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与在以上(ii)中所列的抗肿瘤剂或mTOR抑制剂(如AZD2014)或PI3K-α抑制剂(如化合物1-(4-(5-(5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮)或CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布)的上述组合适合用于在治疗乳腺癌或妇科癌症(如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或***，特别是乳腺癌，例如ER+ve乳腺癌)中使用。
在本文，当使用术语“组合”时，应当理解的是这是指同时、分开或顺序给药。在本说明书的一个方面，“组合”是指同时给药。在本说明书的另一个方面，“组合”是指分开给药。在本说明书的另一个方面，“组合”是指顺序给药。在顺序的或分开的给药的情况下，在给予第二组分上的延迟不应该如此以致失去该组合的有益效果。当分开或顺序地给予两种或更多种组分的组合时，将理解的是针对每种组分的剂量方案可以是不同于并且独立于其他组分。适宜地，本说明书的化合物每日给予一次。
根据本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与选自在上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂的组合，与药学上可接受的赋形剂相联合。
根据本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与在以上(ii)下所列的抗激素剂中的任一种(例如在以上(ii)中所列的抗***中的任一种、或例如在以上(ii)中所列的芳香酶抑制剂)的组合，与药学上可接受的赋形剂相联合。
在本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和mTOR抑制剂如AZD2014，与药学上可接受的赋形剂相联合。
在本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和PI3Kα抑制剂如化合物1-(4-(5-(5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮，与药学上可接受的赋形剂相联合。
在本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布)，与药学上可接受的赋形剂相联合。
根据本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与选自在上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂的组合，与药学上可接受的赋形剂相联合，用于在治疗癌症中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与在以上(ii)下所列的抗激素剂中的任一种(例如在以上(ii)中所列的抗***中的任一种、或例如在以上(ii)中所列的芳香酶抑制剂)的组合，与药学上可接受的赋形剂相联合，用于在治疗癌症中使用。
在本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和mTOR抑制剂如AZD2014，与药学上可接受的赋形剂相联合，用于在治疗癌症中使用。
在本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和PI3Kα抑制剂如化合物1-(4-(5-(5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮，与药学上可接受的赋形剂相联合，用于在治疗癌症中使用。
在本说明书的另一个方面，提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐和CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布)，与药学上可接受的赋形剂相联合，用于在治疗癌症中使用。
在一个方面，具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与在以上(ii)中所列的抗肿瘤剂或mTOR抑制剂(如AZD2014)或PI3K-α抑制剂(如化合物1-(4-(5-(5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮)或CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布)的上述药物组合物适合用于在治疗乳腺癌或妇科癌症(如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或***，特别是乳腺癌，例如ER+ve乳腺癌)中使用。
根据本说明书的另一个特征，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与选自与在上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂的组合用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗如人等温血动物的癌症中使用。
根据本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与在以上(ii)下所列的抗激素剂中的任一种(例如在以上(ii)中所列的抗***中的任一种、或例如在以上(ii)中所列的芳香酶抑制剂)的组合用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗如人等温血动物的癌症中使用。
在本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与mTOR抑制剂如AZD2014的组合用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗如人等温血动物的癌症中使用。
在本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与PI3Kα抑制剂如化合物1-(4-(5-(5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮的组合用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗如人等温血动物的癌症中使用。
在本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布)的组合用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗如人等温血动物的癌症中使用。
在一个方面，具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与在以上(ii)中所列的抗肿瘤剂或mTOR抑制剂(如AZD2014)或PI3K-α抑制剂(如化合物1-(4-(5-(5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮)或CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布)的组合的上述用途适合用于在制造药剂中使用，该药剂用于在治疗乳腺癌或妇科癌症(如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或***，特别是乳腺癌，例如ER+ve乳腺癌)中使用。
因此，在本说明书的另一个特征中，提供了治疗需要这种治疗的如人等温血动物的癌症的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与选自于在上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂的组合。
根据本说明书的另一个方面，提供了治疗需要这种治疗的如人等温血动物的癌症的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与选自在以上(ii)下所列的抗激素剂中的任一种(例如在以上(ii)中所列的抗***中的任一种、或例如在以上(ii)中所列的芳香酶抑制剂)的组合。
在本说明书的另一个方面，提供了治疗需要这种治疗的如人等温血动物的癌症的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与mTOR抑制剂如AZD2014的组合。
在本说明书的另一个方面，提供了治疗需要这种治疗的如人等温血动物的癌症的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与PI3Kα抑制剂如化合物1-(4-(5-(5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮的组合。
在本说明书的另一个方面，提供了治疗需要这种治疗的如人等温血动物的癌症的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布)的组合。
在治疗癌症的上述组合、药物组合物、用途和方法的一个方面，是用于治疗乳腺癌或妇科癌症(如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或***，特别是乳腺癌，例如ER+ve乳腺癌)的方法。
根据本说明书的另一个方面，提供了试剂盒，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与选自在上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂的组合。
根据本说明书的另一个方面，提供了试剂盒，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐与选自在上文的(i)或(ii)下所列的一者的抗肿瘤剂的组合。
根据本说明书的另一个方面，提供了试剂盒，其包含：
a)处于第一单位剂型的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于第二单位剂型的选自在上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂；以及
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本说明书的另一个方面，提供了试剂盒，其包含：
a)处于第一单位剂型的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于第二单位剂型的选自在上文的(i)-(ii)下所列的一者的抗肿瘤剂；以及
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本说明书的另一个方面，提供了试剂盒，其包含：
a)处于第一单位剂型的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于第二单位剂型的选自在以上(ii)中所列的抗肿瘤剂、mTOR抑制剂(如AZD2014)、PI3Kα抑制剂(如化合物1-(4-(5-(5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮)和CDK4/6抑制剂(如帕布昔利布)；以及
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
可以在典型地根据常见处方方案进行的护理疗法标准之上添加如上所述的组合疗法。
虽然具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物主要具有作为用于在温血动物(包括人)中使用的治疗剂的价值，但它们也有用在需要抑制ER-α的任何时候。因此，它们有用于作为用于在开发新生物测试以及寻找新药理学药剂中使用的药理学标准。
个人化医疗
本说明书的另一个方面是基于鉴别编码ERα的基因的状态与用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物进行治疗的潜在易感性之间的联系。具体来说，ERα基因状态可以指示患者不太可能响应于现有的激素疗法(如芳香酶抑制剂)，至少部分是因为一些ERα突变被认为是作为对现有治疗的抗性机制而出现。SERD(特别是可以按潜在较大剂量而没有过度不便地口服给予的SERD)然后可以有利地用来治疗可能对其他疗法有抗性的具有ERα突变的患者。因此，这提供了机会、方法和工具用于选择用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物进行治疗的患者，特别是癌症患者。本说明书涉及患者选择工具和方法(包括个人化药物)。该选择是基于待治疗的肿瘤细胞是具有野生型还是突变型ERα基因。ERα基因状态因此可以被用作生物标志物，以表明选择用SERD进行治疗可以是有利的。为避免生疑，如本文所述的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物被认为对抗野生型和突变型ERα基因(至少是在提交本申请日鉴定的ERα基因中的那些突变)是同样有活性的。
明确需要将针对以下患者富集或用于选择这些患者的生物标志物：这些患者的肿瘤将对SERD(例如具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物)进行的治疗有响应。鉴别对一种药剂比另一种最可能有响应的患者的患者选择生物标志物在癌症治疗中为理想的，因为它们减少患有非响应性肿瘤的患者的不必要治疗，从而减少此类药剂的潜在副作用。
生物标志物可以描述为“作为正常生物过程、致病过程或对治疗性干预的药理学响应的指示剂客观地测量且评估的特性”。生物标志物为与特定病症或疾病相关联的任何可鉴别且可测量的指示剂，其中在生物标志物的存在或含量与该病症或疾病的一些方面(包括该病症或疾病的存在、水平或变化水平、类型、阶段、易感性或对用于治疗该病症或疾病的药物的响应性)之间存在相关性。相关性可以为定性的、定量的或定性且定量的。典型地，生物标志物为化合物、化合物片段或化合物组。此类化合物可以为在生物体中发现或通过生物体产生的任何化合物，包括蛋白质(和肽)、核酸和其他化合物。
生物标志物可以具有预测能力，并且因此可以用于预测或检测特定病症或疾病的存在、水平、类型或阶段(包括特定微生物或毒素的存在或水平)、对特定病症或疾病的易感性(包括遗传易感性)或对特定治疗(包括药物治疗)的响应。据认为在药物发现和开发的未来，生物标志物将通过改良研究与开发程序的效率而发挥日益重要的作用。生物标志物可以用作诊断剂、疾病进展监测剂、治疗监测剂和临床结果预测剂。举例来说，不同生物标志物研究项目试图鉴别出特定癌症和特定心血管疾病以及免疫疾病的标志物。据相信新的经验证的生物标记的发展将使医疗和药物发展成本显著降低，并且使多种疾病和病状的治疗显著改善。
为了最佳设计临床试验并且为了从这些试验获得最多信息，生物标志物可以为需要的。该标志物在替代物和肿瘤组织中可以为可测量的。这些标志物理想地也将与功效相关并且由此可以最终用于患者选择。
因此，本说明书的这一方面的根本技术问题为鉴别对用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物治疗的患者分类的方法。该技术问题通过提供在本文的权利要求书和/或说明书中所表征的实施例来解决。
含有野生型ERα的肿瘤被认为对用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物进行的治疗(例如作为一线治疗)是敏感的。肿瘤还可以响应于用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物作为二线、三线或后续疗法进行的治疗并且这可能是有用的，具体来说，如果这些肿瘤含有突变型ERα并且因此可以对现有疗法(如AI)有抗性的话。在抗性环境中比在野生型肿瘤中可能需要更高剂量的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物。
本说明书提供了测定细胞对具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物的敏感性的方法。该方法包括测定所述细胞中的ERα基因状态。如果在细胞生长测定中具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物抑制细胞数目增加(通过抑制细胞增殖和/或通过增加细胞死亡)，那么将该细胞定义为对具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物敏感。本说明书的方法有用于通过生长抑制预测哪些细胞更可能对具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物有响应。
“代表肿瘤”的样品可以为经分离的实际肿瘤样品或者可以为已进一步加工的样品，例如从肿瘤样品进行PCR扩增的核酸样品。
定义：
在这个个人化医疗部分中：
“等位基因”是指遗传基因座的特定形式，通过它的特定核苷酸或氨基酸序列与其他形式相区分。
“扩增反应”为导致靶核酸优于非靶核酸进行特异性扩增的核酸反应。聚合酶链式反应(PCR)为熟知的扩增反应。
“癌症”在本文用于指由于细胞转化成赘生性表型所出现的赘生性生长。这种细胞转化通常涉及遗传突变。
“基因”为含有关于RNA产物的经调节生物合成的所有信息的DNA区段，包括启动子、外显子、内含子以及可以位于控制表达的5'或3'侧接区域内(不在该基因的转录部分内)的其他序列元件。
“基因状态”是指基因是野生型还是不是野生型(即突变型)。
“标记”是指能够产生指示在测定样品中存在靶聚核苷酸的可检测信号的组合物。适合标记包括放射性同位素、核苷酸发色团、酶、底物、荧光分子、化学发光部分、磁性粒子、生物发光部分等。因此，标记为通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、电学、光学或化学手段可检测的任何组合物。
“非同义变异”是指基因编码序列中或与基因编码序列重叠的变异(变化)，导致产生不同(经改变的)多肽序列。这些变异可能影响或可能不影响蛋白质功能并且包括错义变异体(导致一个氨基酸取代另一个)、无义变异体(由于产生过早终止密码子而产生截短多肽)以及***/缺失变异体。
“同义变异”是指不影响所编码多肽的序列的基因编码序列中的变异(变化)。这些变异可以间接地(例如通过改变基因表达)影响蛋白质功能，但在不存在相反证据的情况下，通常认为是无害的。
“核酸”是指单链或双链DNA和RNA分子，包括自然界中所发现的天然核酸和/或经修饰的具有经修饰的主链或碱基的人工核酸，如本领域已知的。
“引物”是指能够充当用于合成与待复制的核酸链互补的引物延伸产物的起始点的单链DNA寡核苷酸序列。引物的长度和序列必须使其能够引发延伸产物的合成。典型引物在与靶序列基本上互补的序列长度中含有至少约7个核苷酸，但略微更长的引物为优选的。通常，引物含有约15-26个核苷酸，但也可以采用更长或更短引物。
“多态位点”为基因座内在群体中发现至少两个替代性序列的位置。
“多态现象”是指在个体中在多态位点处所观察到的序列变异。多态现象包括核苷酸取代、***、缺失以及微卫星，并且可以(但无需)引起基因表达或蛋白质功能方面可检测的差异。在不存在对表达或蛋白质功能的影响证据的情况下，包括非同义变异体在内的常见多态现象通常视为包括在野生型基因序列的定义中。人多态现象和相关注释的目录(包括验证、观察到的频率和疾病关联)由NCBI(dbSNP：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)维护。请注意，当用于基因序列的背景下时的术语“多态现象(polymorphism)”不应与当用于化合物的固态形式(即化合物的结晶或无定形性质)的背景下的术语“多晶型现象(polymorphism)”混淆。技术人员将通过其背景了解所需的含义。
“探针”是指具有与待检测的等位基因的靶序列完全互补的序列的单链序列特异性寡核苷酸。
“响应”是通过根据实体瘤响应评估准则(Response Evaluation CriteriainSolid Tumours，RECIST)进行的测量来定义，涉及将患者分成两个主要的组：显示部分响应或稳定疾病的那些患者和显示进行性疾病的迹象的那些患者。
“严格杂交条件”是指在42℃下在包含50％甲酰胺、5x SSC(750mMNaCl、75mM柠檬酸三钠)、50mM磷酸钠(pH 7.6)、5x邓哈特溶液(Denhardt’ssolution)、10％硫酸葡聚糖和20pg/mL变性剪切的鲑鱼***DNA的溶液中孵育过夜，然后在0.lx SSC中在约65℃下洗涤过滤物。
“存活”涵盖患者的整体存活和无进展存活。
“整体存活”(OS)定义为从给药开始到由于任何原因死亡的时间。“无进展存活”(PFS)定义为从给药开始到第一次出现进行性疾病或由于任何原因死亡的时间。
根据本说明书的一个方面，提供了用于选择用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物进行治疗的患者的方法，该方法包括提供来自患者的含有肿瘤细胞的样品；确定含有患者的肿瘤细胞的样品中的ERα基因是野生型还是突变型；并且基于以上来选择用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物进行治疗的患者。
该方法可以包括或不包括实际患者样品分离步骤。因此，根据本说明书的一个方面，提供了用于选择用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物进行治疗的患者的方法，该方法包括确定先前从该患者分离的含有肿瘤细胞的样品中的ERα基因是野生型还是突变型；并且基于以上来选择用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物进行治疗的患者。
在一个实施例中，如果肿瘤细胞DNA具有突变型ERα基因，那么选择该患者用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物治疗。在其他实施例中，选择其肿瘤细胞DNA具有野生型ERα基因的患者用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物进行治疗。
为了本说明书的目的，野生型的基因状态意在指示基因的正常或恰当表达以及所编码蛋白质的正常功能。相比之下，突变型状态意在指示功能改变的蛋白质的表达，与癌症中突变型ERα基因的已知作用(如本文所述)一致。任何数目的遗传或表观遗传变化(包括但不限于突变、扩增、缺失、基因组重排或甲基化特征变化)可以导致突变型状态。然而，如果此类变化仍然引起正常蛋白质或功能上等效变异体的恰当表达，那么基因状态被视为野生型。典型地将不产生功能突变型基因状态的变异体的实例包括同义编码变异体和常见多态现象(同义或非同义)。如下文所讨论，基因状态可以通过功能测定来评估，或者它可以从与参考序列的检测偏差的性质推断。
在某些实施例中，ERα基因的野生型或突变型状态通过这些基因中非同义核酸变异的存在或不存在来确定。观察到的非同义变异对应于未标注功能作用的已知常见多态现象，不促成突变型基因状态。
ERα基因中意味着突变型状态的其他变异包括剪接位点变异，这些变异在前体mRNA加工成mRNA期间降低内含子/外显子接合点的识别。这可以导致外显子跳跃或在剪接mRNA中包括通常内含的序列(内含子滞留或采用隐含的剪接接合点)。这可以转而导致产生相对于正常蛋白质具有***和/或缺失的异常蛋白质。因此，在其他实施例中，如果在内含子/外显子接合点处存在改变剪接位点识别序列的变异体，那么该基因具有突变型状态。
关于ESR1，基因(GenBank登录号：NG_008493)、mRNA(GenBank登录号：NM_000125)和蛋白质(GenBank登录号：NP_000116或Swiss-Prot登录：P03372)的参考序列可用。本领域技术人员将能够基于与野生型比较DNA或蛋白质序列来确定ESR1基因状态，即特定ESR1基因是野生型还是突变型。
应当清楚的是，针对ERα基因所披露的基因和mRNA序列是代表性序列。在正常个体中，每个基因存在两个拷贝(母本和父本拷贝)，这些拷贝将可能具有一些序列差异，此外在群体内将存在基因序列的许多等位基因变异体。视为野生型的其他序列包括具有以下的那些序列：核酸序列的一种或多种同义变化(这些变化不改变所编码的蛋白质序列)、改变蛋白质序列但不影响蛋白质功能的非同义常见多态现象(例如种系多态现象)和内含子非剪接位点序列变化。
存在本领域技术人员可用以确定ERα的基因状态的许多技术。基因状态可以通过测定核酸序列来确定。这可以经由对全长基因进行直接测序或分析该基因内的特定位点，例如一般突变位点。
样品
待测试基因状态的患者样品可以为从个体获得或从个体可获得的任何含有肿瘤组织或肿瘤细胞的样品。测试样品宜为从个体获得的血液、口腔拭子、活检体或其他体液或组织的样品。特定实例包括：循环肿瘤细胞、血浆或血清中的循环DNA、从卵巢癌患者的腹水液分离的细胞、患有肿瘤的患者肺内的肺痰、来自乳腺癌患者的细针抽出物、尿液、外周血、细胞刮片、毛囊、皮肤钻孔或面颊样品。
将了解，测试样品同样可以为对应于测试样品中的序列的核酸序列，换句话说，样品核酸中的所有或一部分区域可以在分析之前先使用任何便利技术(例如聚合酶链式反应(PCR))扩增。核酸可以为基因组DNA或者分级的或全细胞RNA。在特定实施例中，RNA为全细胞RNA且直接用作使用随机引物或聚A引物来标记第一链cDNA的模板。可以根据标准方法从测试样品提取该样品中的核酸或蛋白质(参见Green和Sambrook编,Molecular Cloning:ALaboratory Manual[分子克隆：实验室手册],(2012,第4版,第1-3卷,ISBN9781936113422),纽约州冷泉港的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.))。
本说明书的诊断方法可以使用先前从个体或患者获取的样品进行。此类样品可以通过冷冻保存或者固定并包埋在***-石蜡或其他介质中。可替代地，可以获得且使用含有新鲜肿瘤细胞的样品。
可以使用来自任何肿瘤的细胞应用本说明书的方法。用具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物治疗的适合肿瘤已在上文中描述。
用于检测核酸的方法
在本说明书的上下文中，可以采用突变型ERα核酸的检测来选择药物治疗。因为这些基因中的突变发生在DNA层面，所以本说明书的方法可以基于检测基因组DNA中的突变或变化、以及转录物和蛋白质本身。可能需要通过分析转录物和/或多肽来确认基因组DNA中的突变，以便确保检测到的突变实际上在受试者体内表达。
本领域技术人员将清楚，存在可以用于检测基因中一个或多个位置处变异体核苷酸的存在或不存在的大量分析程序。通常，等位基因变异的检测需要突变辨别技术、任选地扩增反应(如基于聚合酶链式反应的扩增反应)以及任选地信号生成***。在本领域中可获得多种突变检测技术并且这些突变检测技术可以与信号生成***组合使用，在本领域中可获得许多信号生成***。用于检测等位基因变异的许多方法由Nollau等人,Clin.Chem.[临 床化学],1997,43,1114-1120；Anderson SM.Expert Rev Mol Diagn.[分子诊断学专家评 论],2011,11,635-642；Meyerson M.等人,Nat Rev Genet.[自然综述·遗传学],2010,11,685-696综述；以及综述于标准教科书中，例如“Laboratory Protocols for Mutation Detection[突变检测的实验室方案]”,由U.Landegren编,牛津大学出版社(OxfordUniversity Press),1996和“PCR”,第2版,由Newton和Graham编,拜尔斯科学出版社有限公司(BIOS Scientific Publishers Limited),1997。
如上所述，测定患有癌症的患者中ERα基因的特定变化或多种变化的存在或不存在可以按多种方式进行。此类测试通常使用从生物样品收集的DNA或RNA进行，这些生物样品是例如组织活检体、尿液、大便、痰、血液、细胞、组织刮片、***抽出物或其他细胞材料，并且可以通过多种方法进行，这些方法包括但不限于PCR、与等位基因特异性探针杂交、酶突变检测、错配的化学裂解、质谱或DNA测序(包括微测序)。
合适的突变检测技术包括扩增阻碍突变***(ARMS)、扩增阻碍突变***线性延伸(ALEX)、竞争性寡核苷酸引发***(COPS)、塔克曼(Taqman)、分子信标(MolecularBeacons)、限制性片段长度多态现象(RFLP)以及基于限制位点的PCR和荧光共振能量转移(FRET)技术。
在特定实施例中，用于测定生物标志物基因内的一个或多个核苷酸所用的方法选自：等位基因特异性扩增(等位基因特异性PCR)(如扩增阻碍突变***(ARMS))、测序、等位基因辨别测定、杂交、限制性片段长度多态现象(RFLP)或寡核苷酸连接测定(OLA)。
在特定实施例中，与等位基因特异性探针杂交可以通过以下方式进行：(1)溶液中结合到具有经标记样品的固相(例如玻璃、硅、尼龙膜)的等位基因特异性寡核苷酸，例如如在许多DNA芯片应用中；或(2)溶液中的经结合样品(通常为经克隆DNA或PCR扩增的DNA)和经标记寡核苷酸(等位基因特异性或较短以便允许通过杂交来测序)。诊断测试可以涉及一组变化，通常在固体支持物上，这使得能够同时测定一种以上变化。此类杂交探针在本领域是熟知的(参见例如，Green和Sambrook编,Molecular Cloning:A Laboratory Manual[分子克隆：实验室手册],(2012,第4版,第1-3卷,ISBN 9781936113422),纽约州冷泉港的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.))并且可以跨越两个或更多个变化位点。
因此，在一个实施例中，检测至少一个突变的存在或不存在使含有假定突变位点的ERα核酸与至少一种核酸探针接触。探针优先在选择性杂交条件下与包括变化位点且在该变化位点处含有互补核苷酸碱基的核酸序列杂交。杂交可以使用本领域技术人员已知的标记用可检测标记来检测。此类标记包括但不限于放射性、荧光、染料和酶标记。
在另一个实施例中，检测至少一个突变的存在或不存在使含有假定突变位点的ERα核酸与至少一种核酸引物接触。引物优先在选择性杂交条件下与包括变化位点且在该变化位点处含有互补核苷酸碱基的核酸序列杂交。
用作特异性扩增的引物的寡核苷酸可以携带与分子中间(因此扩增取决于差异性杂交；参见例如，Gibbs等人,1989.Nucl.Acids Res.[核酸研究],17,2437-248)或在一个引物的3'远端处的感兴趣的突变互补的核苷酸碱基，其中在恰当的条件下，可以防止错配或减少聚合酶延伸(参见例如，Prossner,1993,Tibtech,11 238)。
在又另一个实施例中，检测至少一个突变的存在或不存在包括对至少一个核酸序列进行测序且比较所获得的序列与已知野生型核酸序列。
可替代地，至少一个突变的存在或不存在包括质谱测定至少一个核酸序列。
在一个实施例中，检测至少一种核酸变化的存在或不存在包括进行聚合酶链式反应(PCR)。使含有假设变化的靶核酸序列扩增且测定经扩增的核酸的核苷酸序列。测定经扩增的核酸的核苷酸序列包括对至少一个核酸区段进行测序。可替代地，扩增产物可以使用能够根据它们的大小分离扩增产物的任何方法来分析，包括自动化和手动凝胶电泳等。
基因组核酸中的突变有利地通过基于扩增核酸片段中的迁移率变化的技术来检测。例如，Chen等人,Anal Biochem[分析生物化学]1996,239,61-9描述了通过竞争性迁移率变化测定来检测单碱基突变。此外，基于Marcelino等人,BioTechniques[生物技术]1999,26,1134-1148的技术的测定是可商购的。
在一个特定实例中，可以使用毛细管异双链体分析以基于毛细管***中双链体核酸的迁移率变化来检测突变的存在作为存在错配的结果。
从样品产生用于分析的核酸通常需要核酸扩增。许多扩增方法依赖于酶链式反应(如聚合酶链式反应、连接酶链式反应或自持序列复制)或来自已进行克隆的所有或一部分载体的复制。优选地，根据本说明书的扩增为指数扩增，如通过例如聚合酶链式反应所展现。
许多靶标和信号扩增方法已描述于文献中，例如这些方法的总体综述描述于Landegren,U.等人,Science[科学],1988242,229-237和Lewis,R.,Genetic Engineering News[基因工程新闻]1990,10,54-55中。这些扩增方法可以用于我们说明书的方法中，并且包括聚合酶链式反应(PCR)、原位PCR、连接酶扩增反应(LAR)、连接酶杂交、Qβ噬菌体复制酶、基于转录的扩增***(TAS)、基因组扩增与转录物测序(GAWTS)、基于核酸序列的扩增(NASBA)和原位杂交。适合用于在不同扩增技术中使用的引物可以根据本领域已知的方法制备。
聚合酶链式反应(PCR)PCR为核酸扩增方法，尤其描述于美国专利第4,683,195号和第4,683,202号中。PCR由DNA聚合酶产生的引物延伸反应的重复循环组成。使靶DNA热变性且使两个寡核苷酸杂交，这两个寡核苷酸囊括待扩增的DNA相对链上的靶序列。这些寡核苷酸变成用于与DNA聚合酶一起使用的引物。通过引物延伸拷贝DNA来制备两条链的第二拷贝。通过重复热变性、引物杂交和延伸的循环，靶DNA可以在约二至四小时内扩增一百万倍或更多。PCR为分子生物学工具，它必须与检测技术结合用于测定扩增结果。PCR的优点为它通过将靶DNA的量在大约4小时内扩增一百万至十亿倍来增加敏感性。PCR可以用于在诊断背景下扩增任何已知核酸(Mok等人,Gynaecologic Oncology[妇科肿瘤学],1994,52:247-252)。
如扩增阻碍突变***(ARMSTM)(Newton等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究],1989,17,2503-2516)等的等位基因特异性扩增技术也可以用于检测单碱基突变。在恰当的PCR扩增条件下，位于引物的3'端的单碱基错配对完全匹配的等位基因的优先扩增来说已足够(Newton等人,1989，同上)，允许辨别密切相关的种类。使用上述引物的扩增***的基础是具有错配3'残基的寡核苷酸在恰当的条件下将不充当PCR引物。此扩增***允许在琼脂糖凝胶电泳之后仅通过检查反应混合物来进行基因分型。
扩增产物的分析可以使用能够根据它们的大小分离扩增产物的任何方法来进行，包括自动化和手动凝胶电泳、质谱等。
核酸分离、扩增和分析的方法对本领域技术人员来说为常规的并且方案的实例可以见于例如Green和Sambrook编,Molecular Cloning:A Laboratory Manual[分子克隆：实验室手册],(2012,第4版,第1-3卷,ISBN 9781936113422),纽约州冷泉港的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.)。PCR扩增中所用方法的尤其有用的方案来源是PCR(Basics:From Background to Bench)[PCR(基础： 从背景到实验台)],M.J.McPherson,S.G.Mailer,R.Beynon,C.Howe,Springer Verlag；第1版(2000年10月15日),ISBN:0387916008。
本说明书还提供了预测和诊断试剂盒，其包含用于扩增ERα基因中的靶核酸的简并引物；以及说明书，该说明书包含扩增方案和结果分析。该试剂盒还可以可替代地包含用于进行扩增和扩增产物的分析的缓冲剂、酶和容器。该试剂盒也可以为包含其他工具(如DNA微阵列或其他支持物)的筛选或诊断试剂盒的组件。优选地，该试剂盒还提供了一个或多个对照模板，如从正常组织样品分离的核酸；和/或一系列代表参考基因中的不同变化的样品。
在一个实施例中，该试剂盒提供了两个或更多个引物对，每对均能够扩增参考(ERα)基因的不同区域(每个区域具有可能变化位点)，由此提供用于分析生物样品在一个反应或若干平行反应中的若干基因变化的表达的试剂盒。
该试剂盒中的引物可以经标记(例如经荧光标记)以促进检测扩增产物以及随后分析核酸的变化。该试剂盒还可以允许在一次分析中检测一种以上变化。组合试剂盒将因此包含能够扩增参考基因的不同区段的引物。这些引物可以例如使用不同的荧光标记进行差示性标记，以便在这些变化之间进行区分。
在另一个方面，本说明书提供了治疗罹患癌症的患者的方法，该方法包括：确定该患者的肿瘤细胞中的ERα基因的突变型或野生型状态，并且如果ERα基因是突变型，那么向该患者给予有效量的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物。
如本文所用，术语“有效”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性两者。药理学有效性是指治疗在患者体内产生所需的生物作用的能力。生理学安全性是指由给予治疗在细胞、器官和/或生物体层面上造成的毒性程度或其他不良生理学作用(通常称为副作用)。“不太有效”意指该治疗产生治疗学上显著更低程度的药理学有效性和/或治疗学上更大程度的不良生理学作用。
根据本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐用以治疗其肿瘤细胞已经鉴别为具有突变型ERα基因的癌症患者的用途。
根据本说明书的另一个方面，提供了具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗具有鉴别为携带突变型ERα基因的肿瘤细胞的癌症。
根据本说明书的另一个方面，提供了治疗具有鉴别为携带突变型ERα基因的肿瘤细胞的癌症的方法，该方法包括给予有效量的具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物或其药学上可接受的盐。
在仍另外的实施例中，本说明书涉及药物组合物，其包含具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)、(IZ)、或(IZA)的化合物，用于在预防和治疗具有鉴别为携带突变型ERα基因的肿瘤细胞的癌症中使用。
对于所有以上方面，所测定/鉴别的ERα的突变体形式处于基因中的所有位置处。
对于所有以上方面，使用如乳腺癌等肿瘤作为一个实例，所测定/鉴别的ERα的特定突变体形式为在位置Ser463Pro、Val543Glu、Leu536Arg、Tyr537Ser、Tyr537Asn和Asp538Gly处的那些突变体形式。
实例
现将在以下实例中说明本说明书，其中通常：
(i)除非另行说明，在环境温度(即在17℃至25℃范围内)下和在如氮气等惰性气体的气氛下进行操作；
(ii)通过旋转蒸发或利用Genevac设施或Biotage v10蒸发器在真空中进行蒸发且在通过过滤去除残余固体之后进行后处理程序；
(iii)在自动化的Teledyne Isco CombiFlashRf或Teledyne Isco CombiFlashCompanion上使用预装的RediSep Rf Gold硅胶柱(20-40μm，球形颗粒)、GraceResolv筒(Davisil二氧化硅)或Silicycle筒(40-63μm)进行快速色谱纯化。
(iv)制备型色谱在具有UV收集的Gilson制备型HPLC仪上进行或通过超临界流体色谱在具有MS和UV引发收集的Waters Prep 100SFC-MS仪上或在具有UV收集的TharMultiGram III SFC仪上进行；
(v)手性制备型色谱在具有UV收集的Gilson仪(233注射器/级分收集器、333和334泵、155UV检测器)或用Gilson 305注射运行的Varian Prep Star仪(2x SD1泵、325UV检测器、701级分收集器)泵上进行；
(vi)产率(当存在时)并不必需为可获得的最大值；
(vii)通常，具有式(I)的终产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法确认；NMR化学位移值是以δ级测量的[质子磁共振光谱使用Bruker Avance 500(500MHz)或BrukerAvance 400(400MHz)仪测定]；除非另行说明，测量在环境温度下进行；使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；bs，宽信号
(viii)通常，具有式(I)的终产物在液相色谱之后还通过质谱法(LCMS或UPLC)来表征；如下进行UPLC：使用配备有沃特斯(Waters)SQ质谱仪的Waters UPLC(柱温40，UV＝220-300nm，质谱＝具有正/负转换的ESI)以1ml/min的流速使用97％A+3％B至3％A至97％B的溶剂***进行1.50min(连同平衡回到起始条件等的总运行时间1.70min)，其中A＝在水中0.1％甲酸(用于酸工作)或在水中0.1％氨(用于碱工作)B＝乙腈。对于酸分析使用的柱是沃特斯Acquity HSS T31.8μm 2.1×50mm，对于碱分析使用的柱是沃特斯Acquity BEH1.7μm 2.1×50mm；如下进行LCMS：使用配备有沃特斯ZQESCi质谱仪和Phenomenex Gemini-NX(50×2.1mm 5μm)柱的沃特斯AllianceHT(2795)以1.1mL/min的流速，95％A至95％B进行4min，具有0.5min的保持时间。将改性剂保持在恒定的5％C(50:50乙腈:含0.1％甲酸的水)或D(50:50乙腈:含0.1％氢氧化铵(0.88SG)的水，取决于其是酸性还是碱性方法。
(ix)通常使用SCX-2(拜泰齐(Biotage)，丙基磺酸官能化的二氧化硅，使用三官能硅烷制造，未封端的)筒进行离子交换纯化。
(x)中间体纯度通过薄层色谱、质谱、HPLC(高效液相色谱)和/或NMR分析来评估；
(xi)RockPhos第三代预催化剂来源于斯瑞姆化学品公司(Strem ChemicalsInc.)和西格玛-奥德里奇公司。
(xii)使用以下缩写：-
AcOH 乙酸
aq. 水性
Brettphos第3代 [(2-二-环己基膦-3,6-二甲氧基-
预催化剂 2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸酯
Cbz 苄基氧基氨基甲酸酯
CDCl3 氘代氯仿
Conc. 浓缩的
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
RockPhos第3代 [(2-二-叔-丁基膦-3-甲氧基-6-
预催化剂 甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)甲烷磺酸盐
rt/RT 室温
sat. 饱和的
sol. 溶液
TBAF 四正丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
XPhos第2代 氯(2-二环己基膦-2',4',6'-
预催化剂 三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
实例1
3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四
氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺
在-5℃，在氮气下，将2,2,2-三氟乙酸(0.33mL，4.35mmol)添加至叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(67mg，0.12mmol)在DCM(3.3mL)中搅拌溶液中。将所得的混合物在-5℃下搅拌1小时。小心添加饱和NaHCO3(5mL)，并且用DCM(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥并浓缩，给出粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(WatersSunFire柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺(35mg，63％)，呈白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,22℃):1.16(3H,d),1.83-1.95(2H,m),2.60(1H,dd),2.77-2.86(3H,m),2.88-3(3H,m),3.10-3.21(1H,m),3.29-3.39(1H,m),3.98-4.05(2H,m),4.40(1H,dd),4.48(1H,t),4.58(1H,t),4.59-4.74(2H,m),4.82(1H,dd),4.97(1H,s),6.78-6.83(2H,m),6.87(1H,d),7.10-7.23(3H,m),7.27-7.30(1H,m),7.54(1H,d),7.61(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+470。
用作起始材料的叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯如下制备：
制备(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基三氟甲烷磺酸酯
在-10℃下，将2,6-二甲基吡啶(0.441mL，3.79mmol)添加到(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲醇(335mg，3.16mmol)在无水DCM(15mL)中的搅拌溶液中。然后经3分钟通过注射器滴加三氟甲磺酸酐(0.560mL，3.32mmol)，并将反应在-10℃下搅拌40分钟。移去冷却浴，并且依次用冷的HCl水溶液(1N；2×5mL)和饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)洗涤溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。在真空下干燥，得到(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基三氟甲烷磺酸酯(431mg，57％)，呈浅黄色油状物，其不经进一步纯化而使用。1HNMR(300MHz,CDCl3,27℃)4.53-4.67(2H,m),4.79-4.95(4H,m)。
制备(R)-N-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺
在环境温度下将(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基三氟甲烷磺酸酯(431mg，1.81mmol)在DCM(3mL)中的溶液滴加到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(287mg，1.65mmol)和二异丙基乙胺(0.345mL，1.97mmol)在DCM(7mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌8小时，然后用DCM稀释并用水洗涤。分离各相，并且将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得的残余物通过快速二氧化硅色谱(在己烷中的30％至100％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。合并产物级分并减压浓缩，得到(R)-N-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(384mg，89％)，呈无色胶状物。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.12(3H,d),2.82(2H,dd),2.95-3.07(3H,m),3.12(1H,t),4.49(2H,ddd),4.67(1H,dd),4.70-4.78(1H,m),6.92(1H,d),7.05-7.14(1H,m),7.18(1H,td),7.29(1H,d),7.59(1H,d),8.34(1H,br s)。m/z:ES+[M+H]+263。
制备(1R,3R)-1-(3-溴苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将乙酸(1.0mL)加入到(R)-N-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(700mg，2.67mmol)和3-溴苯甲醛(311μL，2.67mmol)在甲苯(9.3mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至90℃，并且搅拌16小时。减压浓缩混合物，并将残余物在DCM(50mL)与1MNaOH(25mL)之间分配。将各层分离，并且将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机层用饱和水性氯化钠(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为庚烷中0-40％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到(1R,3R)-1-(3-溴苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(809mg，71％)，呈白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.18(3H,d),2.60(1H,dd),2.79(1H,dd),2.92(1H,t),3.18(1H,dd),3.23-3.30(1H,m),4.37(1H,dd),4.69(2H,ddd),4.86(1H,dd),5.02(1H,s),7.11-7.23(4H,m),7.31(1H,d),7.35(1H,s),7.40(1H,dd),7.55(1H,d),7.64(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+429。
制备叔-丁基3-氟丙基(2-羟基乙基)氨基甲酸酯
将1-碘-3-氟丙烷(7.0g，37mmol)在乙腈(10mL)中的溶液添加到乙醇胺(4.50mL，74.5mmol)和碳酸钾(25.7g，186mmol)在乙腈中的悬浮液中(60mL)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后用DCM(20ml)稀释。将混合物冷却至0℃并添加二碳酸二叔丁酯(19.0mL，81.9mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时并过滤。减压浓缩滤液，并通过快速二氧化硅色谱(用在DCM中的0至4％甲醇梯度洗脱)纯化得到的残余物，得到叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(3.82g，46％)为无色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.4(9H,s),1.70-2.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.30(2H,d),3.50(2H,d),4.30-4.60(2H,m),4.60(1H,brt)。m/z:ES+[M+Na]+244。
制备叔丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将(1R,3R)-1-(3-溴苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(100mg，0.23mmol)、碳酸铯(190mg，0.58mmol)和RockPhos第3代(19.75mg，0.02mmol)加入烧瓶中并将烧瓶抽真空并返充氮气3次。添加叔丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(103mg，0.47mmol)在脱气甲苯(0.78mL)中的溶液，并将反应加热至90℃，保持16小时。冷却后，将反应在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将各层进行分离，并且将该水层用EtOAc(2×20mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和水性氯化钠(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(用在庚烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物。合并含有产物的级分并真空浓缩，得到叔丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(77mg，58％)，呈白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.16(3H,d),1.35-1.51(9H,m),1.97(2H,s),2.52-2.65(1H,m),2.84(1H,dd),2.88-2.98(1H,m),3.15(1H,dd),3.32-3.44(3H,m),3.49-3.60(2H,m),3.97-4.09(2H,m),4.40(2H,dd),4.50(1H,s),4.57-4.66(1H,m),4.65-4.73(1H,m),4.75-4.84(1H,m),4.95(1H,s),6.76-6.84(2H,m),6.86(1H,d),7.09-7.18(2H,m),7.20(1H,t),7.28(1H,d),7.53(1H,d),7.66(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+570。
实例2
N-1-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-
吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N-2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺
将在乙醇(1mL)中的苄基(2-((3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(55mg，0.09mmol)和10％钯碳(19.4mg，0.02mmol)在氢气氛下在21℃下搅拌30分钟。将混合物用DCM(20mL)稀释，并将固体通过硅藻土过滤，用DCM(10mL)洗涤滤饼。合并有机相，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(Waters SunFire柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到N1-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺(25mg，59％)，呈白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.15(3H,d),1.79-1.92(2H,m),2.59(1H,dd),2.75(2H,t),2.82-3.00(4H,m),3.06-3.20(3H,m),3.36-3.45(1H,m),4.05(1H,s),4.39-4.49(2H,m),4.54-4.64(2H,m),4.69(1H,dd),4.78(1H,dd),4.88(1H,s),6.51-6.57(2H,m),6.62(1H,d),7.08-7.18(3H,m),7.26(1H,s),7.53(1H,d),7.57(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+469。
用作起始材料的苄基(2-((3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯如下制备：
制备苄基(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将1-碘-3-氟丙烷(3.52g，18.7mmol)在乙腈(5mL)中的溶液加入到叔-丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(5.0g，31mmol)和碳酸钾(8.63g，62.4mmol)在乙腈(30mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌3小时并然后过滤。减压浓缩滤液，并然后添加DCM(50mL)。将溶液冷却至0℃，并添加DIPEA(7.10mL，40.7mmol)，然后缓慢滴加氯甲酸苄基酯(4.56mL，32.0mmol)。一旦添加完成，移除冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。将该反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(用在己烷中的0至80％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化所得残余物，得到苄基(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(2.1g，21％)，呈油状。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃):1.37(9H,s),1.74-1.98(2H,m),3.01-3.13(2H,m),3.19-3.41(4H,m),4.29-4.63(2H,m),5.07(2H,s),6.88(1H,br.s),7.30-7.39(5H,m)。
制备苄基(2-氨基乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将三氟乙酸(3.48mL，45.1mmol)加入到苄基(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(1.6g，4.5mmol)在DCM(16mL)中的溶液中并在室温下搅拌1小时。然后将反应减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到苄基(2-氨基乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(1.1g，98％)，呈浅黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃):1.73-1.98(2H,m),2.88(2H,br.s),3.37(4H,q),4.45(2H,dt),5.09(2H,s),6.43(2H,br.s),7.25-7.49(5H,m)。
制备苄基(2-((3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-
四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
在21℃将BrettPhos Pd G3(42.2mg，0.05mmol)加入到(1R,3R)-1-(3-溴苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200mg，0.47mmol)、苄基(2-氨基乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(154mg，0.61mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)在THF(4.3mL)中的溶液中。将所得混合物加热至70℃，并且在70℃下搅拌16小时。将使混合物冷却至室温，减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为庚烷中0-80％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到苄基(2-((3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(110mg，39％)，呈黄色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.15(3H,d),1.90(2H,s),2.59(1H,dd),2.81-2.99(2H,m),3.04-3.17(1H,m),3.19-3.61(8H,m),4.33-4.62(4H,m),4.66-4.91(3H,m),5.14(2H,d),6.32-6.70(3H,m),7.07-7.15(2H,m),7.23(1H,d),7.28-7.39(6H,m),7.49-7.56(1H,m),7.66(1H,d)。m/z:ES+[M+H]+603。
实例3
N-1-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-
吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N-2-(3-氟丙基)-N-1-甲基乙烷-1,2-二胺
将苄基(2-((3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(55.5mg，0.09mmol)在乙醇(2mL)中的溶液使用30mm 10％钯碳盒，在21℃，30巴，且流速为1ml/分钟，在H-Cube氢化池中氢化30分钟。将混合物减压浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(Waters SunFire柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到N1-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺(1.5mg，3％)，呈白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.16(3H,d),1.74-1.88(2H,m),2.60(1H,dd),2.70(2H,t),2.78(2H,t),2.87(1H,dd),2.91(3H,s),2.92-2.99(1H,m),3.06-3.18(1H,m),3.35-3.45(3H,m),4.40-4.49(2H,m),4.53(1H,t),4.60(1H,dd),4.69(1H,dd),4.78(1H,dd),4.90(1H,s),6.56(1H,d),6.67(1H,dd),6.75(1H,s),7.07-7.17(3H,m),7.26(1H,s),7.52(1H,d),7.61(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+483。
用作原料的苄基(2-((3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯如下制备：
制备苄基(2-((3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-
四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将碘甲烷(6.25μL，0.10mmol)加入到碳酸钾(18.9mg，0.14mmol)在苄基(2-((3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(55mg，0.09mmol)的DMF(1mL)溶液中的悬浮液中。将所得混合物在50℃下加热3小时。添加另外的碘甲烷(6.25μL，0.10mmol)，并将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。分离各层，并用水(2×10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤有机层。将有机层干燥并浓缩，得到苄基(2-((3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(56mg，100％)，呈橙色油，其无需进一步纯化即可使用。m/z:ES+[M+H]+617。
实例4
3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四
氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺
将叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(220mg，0.37mmol)溶于DCM(3.5mL)中并用TFA(0.28mL，3.7mmol)逐滴处理。允许反应在室温下搅拌5小时，并且然后在减压浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得到的残余物通过HPLC(Xbridge C18柱，5μm二氧化硅，19mm直径，100mm长度，20mL/min)，用在含有0.2％NH4OH(pH 10)的水中的50％至80％乙腈经6分钟洗脱来进行纯化。合并产物级分并减压浓缩，得到3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺(183mg，60％)，呈白色泡沫。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃):1.07(3H,d),1.53-1.79(3H,m),2.52-2.60(2H,m),2.62-2.89(4H,m),3.03-3.36(3H,m),3.75(2H,t),3.80(3H,s),4.38-4.74(4H,m),4.42(2H,dt),5.36(1H,s),6.13(1H,d),6.82(1H,dd),6.94(3H,s),7.16-7.23(1H,m),7.43(1H,d),10.50(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+500。
用作原料的叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯如下制备：
制备(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲
基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将(R)-N-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(346mg，1.32mmol；按照实例1的方法制备)和5-溴-2-甲氧基苯甲醛(265mg，1.23mmol)溶解在甲苯(6.0mL)中。添加乙酸(0.67mL)并且将反应在80℃加热18小时。然后将反应用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液中和。分离各层，并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得的残余物通过快速二氧化硅色谱(在己烷中的0至50％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。合并含有所需产物的级分并减压浓缩，得到(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(513mg，91％)，呈浅黄色泡沫。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃):1.09(3H,d),2.52-2.61(1H,m)2.62-2.88(2H,m),3.06-3.29(2H,m),3.87(3H,s),4.34-4.79(4H,m),5.38(1H,s),6.61(1H,d),6.94-7.09(3H,m),7.19-7.27(1H,m),7.39-7.51(2H,m),10.56(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+459。
制备叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(250mg，0.54mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(181mg，0.82mmol)和碳酸铯(355mg，1.09mmol)悬浮在25mL烘箱干燥的梨形烧瓶中的甲苯(3mL)中。将悬浮液脱气(抽真空并用氮气回填)，并且然后添加RockPhos第3代预催化剂(18mg，0.02mmol)。将反应装配冷凝器并在90℃下加热3小时。将该混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物通过快速二氧化硅色谱(在己烷中的0至50％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。合并含有所需产物的级分并减压浓缩，得到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(220mg，67％)，呈黄色泡沫。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃):1.08(3H,d)1.17-1.39(9H,m),1.61-1.86(2H,m),2.53-2.63(1H,m),2.65-2.90(2H,m),3.06-3.30(4H,m),3.32-3.45(2H,m),3.75-3.90(5H,m),4.31(2H,dt),4.42-4.76(4H,m),5.37(1H,s),6.13(1H,d),6.72-6.91(1H,m),6.91-7.10(3H,m),7.13-7.28(1H,m),7.44(1H,d),10.50(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+600。
实例5
3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四
氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺
将叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(168mg，0.28mmol)溶于DCM(2.5mL)中并用TFA(0.22mL，2.8mmol)逐滴处理。将反应在室温下搅拌2小时，并且然后在减压下浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液。将所得到的残余物通过反相HPLC(Xbridge C18柱，5μm二氧化硅，19mm直径，100mm长度，20mL/min)，用在含有0.2％NH4OH(pH 10)的水中的50％至80％乙腈洗脱来进行纯化超过6分钟。合并产物级分并减压浓缩，得到3-氟-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺(63mg，45％)，呈白色泡沫。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃):1.08(3H,d),1.67-1.92(3H,m),2.52-2.63(1H,m),2.63-2.88(4H,m),2.91-2.99(2H,br m),3.07-3.35(2H,m),3.85(3H,s),3.97-4.12(2H,m),4.30-4.70(6H,m),5.32(1H,s),6.21(1H,dd),6.86(1H,t),6.91-7.07(3H,m),7.17-7.26(1H,m),7.42(1H,d),10.50(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+500。
用作原料的叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯如下制备：
制备(1R,3R)-1-(3-溴-2-甲氧基苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲
基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将(R)-N-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(345mg，1.32mmol)和3-溴-2-甲氧基苯甲醛(297mg，1.38mmol)溶解在甲苯(6mL)中并用AcOH(0.67mL)处理。将反应在80℃加热18小时，并然后用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离各层，并将有机层经硫酸钠干燥、过滤、并减压浓缩。将所得的残余物通过快速二氧化硅色谱(在己烷中的0至50％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。合并含有所需产物的级分并减压浓缩，得到(1R,3R)-1-(3-溴-2-甲氧基苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(438mg，73％)，呈黄色泡沫。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃):1.11(3H,d)2.53-2.66(1H,m)2.70-2.93(2H,m)3.16-3.35(2H,m)3.91(3H,s)4.33-4.75(4H,m)5.36(1H,s)6.63(1H,dd)6.89-7.09(3H,m)7.20-7.28(1H,m)7.46(1H,d)7.56(1H,dd)10.59(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+459。
制备叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将(1R,3R)-1-(3-溴-2-甲氧基苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(240mg，0.52mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(173mg，0.78mmol；按照实例1的方法制备)和碳酸铯(340mg，1.04mmol)悬浮在25mL烘箱干燥的梨形烧瓶中的甲苯(3mL)中。将悬浮液脱气(抽真空并用氮气回填)，并且然后用RockPhos第3代预催化剂(18mg，0.02mmol)处理。将反应烧瓶装配冷凝器并在90℃下加热3小时。然后将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物通过快速二氧化硅色谱(在己烷中的0至50％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。合并含有所需产物的级分并减压浓缩，得到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(168mg，54％)，呈黄色泡沫。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃):1.09(3H,d),1.41(9H,s),1.80-1.99(2H,m),2.53-2.65(1H,m),2.66-2.90(2H,m),3.10-3.36(2H,m),3.42(2H,t),3.53-3.70(2H,m),3.84(3H,s),4.06-4.20(2H,brm),4.31-4.72(6H,m),5.33(1H,s),6.23(1H,dd),6.86(1H,t),6.92-7.09(3H,m),7.17-7.28(1H,m),7.39-7.49(1H,m),10.52(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+600。
实例6
N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-
b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺
将2,2,2-三氟乙酸(0.5mL，0.13mmol)加入到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(76mg，0.13mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物在真空下浓缩，重新溶解在MeOH中并施加到预先润湿的(MeOH)SCX-2柱上。将柱用MeOH(50mL)洗涤，并将产物用1M NH3的MeOH溶液(30mL)洗脱。将所得到的残余物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(5.0mg，8％)，呈无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.16(3H,d),1.77-1.91(2H,m),2.55-2.64(2H,m),2.69-2.8(3H,m),2.88(2H,dd),2.92-2.98(1H,m),2.98-3.09(1H,m),3.45-3.53(1H,m),3.89(2H,t),3.92(3H,s),4.44(1H,t),4.53(1H,t),5.29(1H,s),5.86(1H,tdd),6.67(1H,d),6.78(1H,dd),6.89(1H,d),7.07-7.16(2H,m),7.23(1H,ddd),7.49-7.54(1H,m),7.69(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+476。
用作原料的叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯如下制备：
制备2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯
在-10℃(盐/冰浴)下，将三氟甲磺酸酐(3.97ml，23.5mmol)逐滴添加至2,2-二氟乙烷-1-醇(1.75g，21.3mmol)在DCM(40mL)的溶液中。然后添加二甲基吡啶(2.98ml，25.6mmol)，并将反应在-10℃下搅拌1小时。然后用水淬灭反应，并且分离各层。将该有机层用水洗涤，并且然后经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到呈无色液体的2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(3.10g，67.9％)。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)4.57(2H,td),6.03(1H,tt)。
制备(R)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺
将(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(5g，28.69mmol)加入到2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(7.07g，33.00mmol)和DIPEA(7.44mL，43.04mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中，并将反应在60℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却并真空浓缩。通过快速二氧化硅色谱(用在庚烷中的0至40％EtOAc梯度洗脱)纯化粗产物，得到(R)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(4.22g，62％)，呈黄色油状物。
1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.12(3H,d),2.73-3.17(5H,m),3.47(1H,s),5.77(1H,tt),7.01(1H,d),7.06-7.17(1H,m),7.17-7.23(1H,m),7.3-7.42(1H,m),7.59(1H,d),8.11(1H,s)。m/z:ES-[M-H]-237。
制备(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四
氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将乙酸(1.23mL)加入到(R)-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(730mg，3.06mmol)和5-溴-2-甲氧基苯甲醛(659mg，3.06mmol)在甲苯(11mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在90℃下加热16小时。将反应冷却至室温，减压浓缩，重新溶解在MeOH中并施加到预先润湿的(MeOH)SCX-2柱上。将柱用MeOH(50mL)洗涤，并将产物用1MNH3的MeOH溶液(50mL)洗脱。将滤液在减压下浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0至20％EtOAc)纯化得到的残余物。合并产物级分并减压浓缩，得到(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(429mg，32％)，呈白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.13(3H,d),2.56(1H,ddd),2.61-2.75(1H,m),2.89(1H,ddd),3.02(1H,qd),3.33-3.47(1H,m),3.90(3H,s),5.25(1H,s),5.88(1H,tdd),6.81(1H,d),7.05-7.15(3H,m),7.16-7.22(1H,m),7.33(1H,dd),7.51(1H,dd),7.57(1H,s)。m/z:ES-[M-H]-433。
制备叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡
啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将RockPhos Pd G3(11.6mg，0.01mmol)加入到(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(120mg，0.28mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(122mg，0.55mmol)和碳酸铯(225mg，0.69mmol)在无水甲苯(2.76mL)中的脱气悬浮液中，并将反应混合物加热至90℃保持1小时。将反应混合物冷却至室温并用水(5mL)淬灭，用EtOAc(5mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0至50％EtOAc)纯化得到的残余物。将纯级分蒸发至干，得到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(82mg，52％)，呈无色胶状物。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.15(3H,d),1.38(9H,s),1.79-1.99(2H,m),2.58(1H,dd),2.65-2.82(1H,m),2.89-3.11(2H,m),3.32(2H,t),3.4-3.53(3H,m),3.84-3.95(5H,m),4.22-4.50(2H,m),5.27(1H,s),5.70-6.01(1H,m),6.66(1H,d),6.76(1H,dd),6.88(1H,d),7.09(2H,pd),7.20(1H,dd),7.50(1H,d),7.80(1H,s)。m/z:ES-[M-H]-574
实例7
3-氟-N-(2-(4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四
氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺
向叔-丁基(3-氟丙基)(2-(4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(62mg，0.10mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL，0.10mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应在真空下浓缩，重新溶解在MeOH中并施加到预先润湿的(MeOH)SCX-2柱(5g)上。将柱用MeOH(50mL)洗涤，并将产物用1M NH3的MeOH溶液(30mL)洗脱。将所得到的残余物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到3-氟-N-(2-(4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺(17mg，33％)，呈无色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.18(3H,d),1.77-1.89(2H,m),2.60(1H,ddd),2.73(2H,t),2.86-2.9(2H,m),2.92-3.02(2H,m),3.24(1H,dq),3.61(1H,td),3.90(6H,m),4.48(2H,dt),5.36(1H,s),6.76-6.81(2H,m),6.87-6.92(1H,m),7.06-7.15(2H,m),7.22(1H,ddd),7.48-7.54(1H,m),7.83(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+494。
用作原料的叔-丁基(3-氟丙基)(2-(4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯如下制备：
制备2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯
在-10℃，经5分钟，经由注射器，将三氟甲磺酸酐(3.14mL，18.6mmol)逐滴加入2,2,2-三氟乙-1-醇(1.23mL，16.9mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.36mL，20.3mmol)于DCM(50mL)的搅拌溶液中。2小时后，依次用HCl水溶液(1N；2×30mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤反应。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈红色油的2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.92g，23％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,27℃):4.69(2H,q)。
制备(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺
将2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.91g，13.29mmol)加入到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(2.32g，13.29mmol)和DIPEA(3.44ml，19.93mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的溶液中，并将反应在85℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却并真空浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为庚烷中0-40％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(2.81g，83％)，呈无色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.14(3H,d),2.81-2.88(2H,m),3.11-3.22(3H,m),7.06(1H,d),7.12(1H,ddd),7.21(1H,ddd),7.37(1H,dt),7.60(1H,ddd),8.01(1H,s)。m/z:ES-[M-H]-255。
制备(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-
四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将乙酸(1.06mL)加入到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(680mg，2.65mmol)和5-溴-2-甲氧基苯甲醛(571mg，2.65mmol)在甲苯(9.55mL)中的溶液中。将所得混合物在90℃下加热16小时。将反应在真空下浓缩，重新溶解在MeOH中并施加到预先润湿的(MeOH)SCX-2柱(5g)上。将柱用MeOH(50mL)洗涤，并将产物用1M NH3的MeOH溶液(50mL)洗脱。将滤液在真空下浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0至20％EtOAc)纯化得到的残余物。将纯级分蒸发至干，得到(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(681mg，57％)，呈无色胶状物。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.17(3H,d),2.58(1H,ddd),2.82-3.01(2H,m),3.23(1H,dq),3.52(1H,td),3.92(3H,s),5.36(1H,s),6.83(1H,d),7.07-7.17(3H,m),7.19-7.24(1H,m),7.34(1H,dd),7.49-7.55(1H,m),7.68(1H,s)。m/z:ES-[M+H]+453
制备叔-丁基(3-氟丙基)(2-(4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙
基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯
将RockPhos Pd G3(11.57mg，0.01mmol)加入到(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(125mg，0.28mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(122mg，0.55mmol)和碳酸铯(225mg，0.69mmol)在甲苯(2.76mL)中的脱气悬浮液中，并将反应混合物加热至90℃保持1小时。将反应混合物冷却至室温并用水(5mL)淬灭，用EtOAc(5mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0至50％EtOAc)纯化得到的残余物。将纯级分蒸发至干，得到叔-丁基(3-氟丙基)(2-(4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(69.0mg，42％)，呈无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.19(3H,d),1.40(9H,s),1.81-1.99(2H,m),2.61(1H,dd),2.89-3.07(2H,m),3.24(1H,dq),3.32-3.39(2H,m),3.41-3.57(2H,m),3.63(1H,h),3.85-3.97(5H,m),4.39(2H,d),5.35(1H,s),6.72-6.83(2H,m),6.90(1H,d),7.04-7.16(2H,m),7.2-7.24(1H,m),7.46-7.55(1H,m),7.83(1H,s)。m/z:ES-[M-H]-592。
实例8
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-
甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇
向叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(152mg，0.25mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物在真空下浓缩，重新溶解在MeOH中并施加到预先润湿的(MeOH)SCX-2柱上。将柱用MeOH(50mL)洗涤，并将产物用1M NH3的MeOH溶液(50mL)洗脱。将所得到的残余物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇(62mg，49％)，呈无色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.18(3H,d),1.74-1.88(2H,m),2.58-2.67(1H,m),2.70(2H,t),2.79-3(4H,m),3.08-3.23(1H,m),3.57-3.81(3H,m),3.82-3.91(6H,m),4.04(1H,s),4.41(1H,t),4.50(1H,t),5.35(1H,s),6.60(1H,d),6.79(1H,dd),6.86(1H,d),7.06-7.15(2H,m),7.15-7.22(1H,m),7.45-7.58(1H,m),7.87(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+506。
用作原料的叔-丁基(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯如下制备：
制备3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇
在0℃，向2,2-二氟丙-1,3-二醇(874mg，7.80mmol)于THF(32mL)的搅拌溶液中一次性添加矿物油中的NaH(60wt％；343mg，8.58mmol)。使反应温热至室温，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物再冷却至0℃，并经由注射器逐滴添加叔丁基二苯基氯硅烷(2.0mL，7.8mmol)。允许将反应混合物经1小时加温至室温，并且然后用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱(用己烷中等度5％乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供呈无色油的3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(1.94，71％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,27℃):1.03-1.14(9H,s),3.87-3.93(4H,m),7.37-7.44(6H,m),7.64-7.66(4H,m)。
制备3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸酯
将3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(1.94g，5.55mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.94ml，16.6mmol)在DCM中的溶液(18ml)冷却至-10℃(盐/冰浴)。经10分钟缓慢逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.88ml，11.1mmol)。将反应保持在这些条件下持续2小时。然后将反应用水，HCl水溶液(1N，100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸酯(2.68g，100％)，呈红色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃):1.03-1.14(9H,s),3.90(2H,t),4.76(2H,t),7.39-7.56(6H,m),7.59-7.75(4H,m)。
制备(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,
2-二氟丙-1-胺
将3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸酯(481mg，1.00mmol)加入到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(174mg，1.00mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中，然后添加DIPEA(0.244mL，1.40mmol)。将反应在85℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入DCM和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至35％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到((R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-胺(465mg，92％)。m/z：ES+[M+H]+507。
制备(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-
2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将乙酸(545μL)加入到(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-胺(690mg，1.36mmol)和5-溴-2-甲氧基苯甲醛(293mg，1.36mmol)在甲苯(4.90mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至90℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩，重新溶解在MeOH中并施加到预先润湿的(MeOH)SCX-2柱上。将柱用MeOH(50mL)洗涤，并将产物用1MNH3的MeOH溶液(50mL)洗脱。将滤液在真空下浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0至40％EtOAc)纯化得到的残余物。将纯级分蒸发至干，得到(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(395mg，41％)，呈白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃):0.96(9H,s),1.12(3H,d),2.50(1H,ddd),2.67-2.79(2H,m),3.16(1H,ddd),3.38-3.47(1H,m),3.61-3.71(4H,m),3.96(1H,dt),5.33(1H,s),6.66(1H,d),6.99-7.07(2H,m),7.08(1H,d),7.14(1H,dt),7.25(5H,tt),7.29-7.35(2H,m),7.4-7.46(1H,m),7.52-7.59(4H,m),7.73(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+703。
制备叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四
氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将RockPhos Pd G3(22.66mg，0.03mmol)加入到(1R,3R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(380mg，0.54mmol)，叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(239mg，1.08mmol)和碳酸铯(440mg，1.35mmol)在甲苯(5.4mL)中的溶液中，并将反应加热至90℃保持1小时。将反应混合物冷却至室温并用水(5mL)淬灭，用EtOAc(5mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。添加1.0M TBAF的THF(10mL)溶液，并且持续搅拌30分钟。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(3×10mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0至50％EtOAc)纯化得到的残余物。将纯级分蒸发至干，得到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(160mg，49％)，呈无色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃):1.21(3H,d),1.39(9H,s),1.8-1.99(2H,m),2.65(1H,dd),2.86-3.03(2H,m),3.12-3.25(1H,m),3.3-3.37(2H,m),3.42-3.57(2H,m),3.62-3.83(4H,m),3.84-4.03(5H,m),4.34(1H,s),4.44(1H,s),5.35(1H,s),6.62(1H,d),6.81(1H,dd),6.90(1H,d),7.07-7.17(2H,m),7.21-7.25(1H,m),7.5-7.54(1H,m),7.68(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+606。
实例9
制备N-(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-
1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺
将叔-丁基(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.30g，0.50mmol)在甲酸(4mL，104mmol)中的溶液在室温下搅拌24小时，并且然后减压浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化得到的残余物。合并产物级分并减压浓缩，得到黄色泡沫状固体(131mg)。通过制备型SFC(柱：CHIRALPAKIG，5μm，21.2mm直径，250mm长度，5mL/min流速)(用在CO2中的等度20％甲醇(含有0.2％NH4OH)洗脱)进一步纯化该物质，得到N-(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(0.080g，32％)，呈浅黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.13(3H,d),1.67-1.84(3H,m),2.57-2.70(3H,m),2.74-2.79(3H,m),2.92-3.11(1H,m),3.35-3.67(2H,m),4.03(2H,t),4.47(2H,dt),5.31(1H,s),6.93-7.05(3H,m),7.14-7.23(2H,m),7.42(1H,d),10.64(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+500。
用于制备原料叔-丁基(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯的程序如下所述。
制备(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-
四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(0.50g，1.95mmol)和3-溴-2,6-二氟苯甲醛(0.453g，2.05mmol)在甲苯(10mL)和乙酸(1mL)中的混合物在100℃下搅拌5小时。然后使反应冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至10％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.85g，95％)，呈白色泡沫固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.13(3H,d),2.65(1H,dd),2.88(1H,br dd),2.93-3.12(1H,m),3.35-3.47(1H,m),3.47-3.67(1H,m),5.35(1H,s),6.92-7.15(3H,m),7.22(1H,d),7.44(1H,d),7.68-7.78(1H,m),10.66(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+459。
制备叔-丁基(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-
四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.30g，0.65mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.289g，1.31mmol)、RockPhos第3代预催化剂(0.027g，0.03mmol)和碳酸铯(0.532g，1.63mmol)的混合物抽真空并用氮气(3x)回填。添加甲苯(3.5mL)，并再次将混合物抽真空并用氮气回填(2x)。将所得悬浮液在90℃下搅拌2.3小时，并且然后冷却至室温。过滤混合物，并减压浓缩滤液。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到叔-丁基(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.30g，77％)，呈浅黄色泡沫。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.03-1.19(3H,d),1.34-1.40(9H,m),1.71-1.97(2H,m),2.63(1H,dd),2.70-3.13(2H,m),3.36-3.63(4H,m),4.09(2H,br t),4.41(2H,dt),5.31(1H,s),6.88-7.08(3H,m),7.13-7.31(2H,m),7.42(1H,d),10.63(1H,s)。(两个氢多重峰被水峰遮挡)。m/z:ES+[M+H]+600。
实例10
制备3-氟-N-(2-(4-氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四
氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺
将叔-丁基(2-(4-氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.59g，1.01mmol)在甲酸(4mL，104mmol)中的溶液在室温下搅拌24小时，并且然后减压浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化得到的残余物。减压浓缩产物级分，得到浅黄色泡沫状固体(425mg)。通过制备型SFC(柱：CHIRALPAK IG，5μm，21.2mm直径，250mm长度，4mL/min流速)(用在CO2中的等度15％甲醇(含有0.2％NH4OH)洗脱)进一步纯化该物质，得到3-氟-N-(2-(4-氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺(0.35g，71％)，呈浅黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.10(3H,d),1.53-1.83(3H,m),2.56-2.83(4H,m),2.88-3.13(1H,m),3.14-3.30(1H,m),3.44-3.61(1H,m),3.81(2H,br t),4.42(2H,dt),5.28(1H,s),6.16(1H,dd),6.91(1H,dt),6.96-7.04(1H,m),7.07(1H,td),7.17(1H,t),7.27(1H,d),7.47(1H,d),10.70(1H,s)。(两个氢多重峰被DMSO遮挡)。m/z:ES+,[M+H]482。
用于制备原料叔-丁基(2-(4-氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯的程序如下所述。
制备(1R,3R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-
1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(0.30g，1.17mmol)和5-溴-2-氟苯甲醛(0.250g，1.23mmol)在甲苯(6mL)和乙酸(0.67mL)中的混合物在100℃下搅拌5小时。使反应冷却至室温，并然后减压浓缩。将所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至10％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到(1R,3R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.51g，99％)，呈白色泡沫状物固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.10(3H,d),2.60(1H,dd),2.77(1H,dd),3.97-3.08(1H,m),3.13-3.28(1H,m),3.40-3.69(1H,m),5.31(1H,s),6.73(1H,dd),6.97-7.04(1H,m),7.09(1H,td),7.29(2H,d),7.49(1H,d),7.57(1H,ddd),10.71(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+441。
制备叔-丁基(2-(4-氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四
氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将含有(1R,3R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.510g，1.16mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.511g，2.31mmol)，RockPhos第3代预催化剂(48m g，0.060mmol)和碳酸铯(0.941g，2.89mmol)的混合物的烧瓶抽真空并用氮气(3x)回填。添加甲苯(6mL)，并且再次将反应烧瓶抽真空并用氮气回填(2x)。将所得悬浮液在90℃下搅拌2.3小时，并且然后冷却至室温。过滤混合物，并减压浓缩滤液。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到叔-丁基(2-(4-氟-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.595g，89％)，呈浅黄色泡沫状固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.09(3H,d),1.16-1.42(9H,m),1.60-1.90(2H,m),2.57-2.82(1H,m),3.01(1H,br dd),3.19(2H,t),3.22-3.28(1H,m),3.34-3.64(3H,m),3.87(2H,br t),4.32(2H,dt),5.28(1H,s),6.14(1H,dd),6.86-6.96(1H,br m),6.96-7.02(1H,m),7.06(1H,td),7.17(1H,t),7.26(1H,d),7.47(1H,d),10.67(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+582。
实例11
制备3-氟-N-(2-(2-氟-4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,
3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺
将叔-丁基(2-(2-氟-4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.21g，0.34mmol)在甲酸(4.0mL，104mmol)中的溶液在室温下搅拌20小时，并且然后减压浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化得到的残余物。减压浓缩产物级分，得到黄色泡沫状固体(120mg)。通过制备型SFC((S,S)Whelk-O1柱，5μm，21.2mm直径，250mm长度，4.0mL/min流速)(用在CO2中的等度25％甲醇(含有0.2％NH4OH)洗脱)进一步纯化该固体，得到3-氟-N-(2-(2-氟-4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺(0.10g，57％)，呈浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.10(3H,d),1.61-1.81(3H,m),2.54-2.67(3H,m),2.76(2H,brt)2.86-3.03(2H,m),3.35-3.52(2H,m),3.79(3H,s),3.85-3.98(2H,m),4.44(2H,dt),5.41(1H,s),6.83(1H,dd),6.96(2H,quind),7.11(1H,t),7.15-7.20(1H,m),7.35-7.43(1H,m),10.45(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+512。
用于制备原料叔-丁基(2-(2-氟-4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯的程序如下所述。
制备(1R,3R)-1-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,
4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(0.20g，0.78mmol)和3-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(0.191g，0.820mmol)在甲苯(4mL)和乙酸(0.44mL)中的混合物在100℃下搅拌5小时。然后使反应冷却至室温并减压浓缩。将所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至10％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到(1R,3R)-1-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.32g，87％)，呈白色泡沫固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.10(3H,d),2.62(1H,dd),2.72-2.99(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.86(3H,s),5.45(1H,s),6.92-7.03(3H,m),7.15-7.23(1H,m),7.37-7.44(1H,m),7.64(1H,dd),10.48(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+471。
制备叔-丁基(2-(2-氟-4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,
3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将含有(1R,3R)-1-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.32g，0.68mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.225g，1.02mmol)、RockPhos第3代预催化剂(28m g，0.030mmol)和碳酸铯(0.553g，1.70mmol)的混合物的烧瓶抽真空并用氮气回填(3x)。添加甲苯(3.5mL)，并再次将烧瓶抽真空并用氮气回填(2x)。将所得悬浮液在90℃下搅拌2.3小时，并且然后冷却至室温。过滤混合物，并减压浓缩滤液。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到叔-丁基(2-(2-氟-4-甲氧基-3-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.22g，52％)，呈浅黄色泡沫状固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.10(3H,d),1.34(9H,br s),1.63-1.96(3H,m),2.54-2.69(1H,m),2.87-2.97(1H,m),3.18-3.28(2H,m),3.46-3.49(4H,m),3.78(3H,s),3.89-4.03(2H,m),4.35(2H,dt),5.41(1H,br d),6.82(1H,dd),6.96(2H,quin),7.12(1H,t),7.18(1H,dd),7.37-7.41(1H,m),10.43(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+612。
实例12
制备3-氟-N-(2-((5-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,
9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺
将三氟乙酸(0.96mL，12mmol)加入到叔-丁基(3-氟丙基)(2-((5-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(370mg，0.62mmol)在DCM(5.2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。小心地添加饱和NaHCO3水溶液(25mL)，并且一旦添加完成，用DCM(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型SFC(柱：(S,S)Whelk-O1，5μm，21.2mm直径，250mm长度，70mL/min流速)(用在CO2中的等度25％甲醇(含有0.2％NH4OH)洗脱))纯化所得残余物。减压浓缩产物级分，得到3-氟-N-(2-((5-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺(109mg，35％)，呈黄色泡沫状固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.10(3H,d),1.64-1.79(3H,m),2.52-2.64(3H,m),2.71-2.78(3H,m),2.93-3.08(1H,m),3.22-3.28(1H,m),3.44-3.60(1H,m),3.90(3H,s),4.13(2H,brt),4.43(2H,dt),5.31(1H,s),5.92(1H,s),6.96-7.03(1H,m),7.03-7.10(1H,m),7.24(1H,d),7.45(1H,d),7.92(1H,s),10.61(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+495。
制备原料叔-丁基(3-氟丙基)(2-((5-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯如下所述。
制备(1R,3R)-1-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,
4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将乙酸(1.33mL)加入到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(855mg，3.34mmol)和2-氯-5-甲氧基异烟碱醛(572mg，3.34mmol)在甲苯(11.6mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在90℃下加热5小时。然后将反应真空浓缩，并将得到的残余物重新溶解在二氯甲烷中。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(用在己烷中的0至75％乙酸乙酯洗脱)纯化所得残余物。减压浓缩产物级分，得到(1R,3R)-1-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.28g，97％)，呈无色胶状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.09(3H,d),2.60(1H,dd),2.80(1H,dd),2.90-3.08(1H,m),3.19-3.28(1H,m),3.38-3.63(1H,m),3.99(3H,s),5.33(1H,s),6.54(1H,s),6.97-7.04(1H,m)7.05-7.11(1H,m),7.24-7.29(1H,m),7.48(1H,d),8.27(1H,s),10.59(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+410。
制备叔-丁基(3-氟丙基)(2-((5-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙
基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
将RockPhos第3代预催化剂(64.6mg，0.08mmol)加入到(1R,3R)-1-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(350mg，0.77mmol)和碳酸铯(628mg，1.93mmol)在甲苯(7.7mL)中的脱气悬浮液中，并将反应在90℃加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并用水(15mL)淬灭。将混合物用EtOAc(15mL)稀释，并分离各层。将水层用EtOAc(3×15mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至50％EtOAc)纯化所得残余物。减压浓缩产物级分，得到叔-丁基(3-氟丙基)(2-((5-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(370mg，81％)，呈无色油状物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃):1.09(3H,d),1.14-1.35(9H,m),1.67-1.85(2H,m),2.54-2.61(1H,m),2.69-2.76(1H,m),2.96-3.04(1H,m),3.17-3.29(3H,m),3.35-3.57(3H,m),3.90(3H,s),4.09-4.25(2H,m),4.33(2H,dt),5.31(1H,s),5.90(1H,s),6.93-7.09(2H,m),7.22-7.26(1H,m),7.46(1H,d),7.91(1H,s),10.58(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+595。
实例13
制备N-(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,
3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺
将甲酸(5mL)加入到叔-丁基(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.15g，0.25mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，并且然后在减压下浓缩。使用SCX-2柱通过离子交换色谱并用氨的甲醇溶液(3N)洗脱来纯化所得残余物。将产物部分合并且在减压下浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的5％至10％MeOH)进一步纯化得到的残余物。减压浓缩产物级分，得到N-(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(84mg，67％)，呈白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)1.10(3H,d),1.65-1.83(2H,m),2.58-2.65(3H,m),2.70-2.88(4H,m),3.17-3.27(1H,m),3.33-3.42(1H,m),4.01(2H,t),4.27(1H,dd),4.40(1H,t),4.42-4.60(4H,m),5.27(1H,s),6.87-7.03(3H,m),7.10-7.22(2H,m),7.40(1H,d),10.60(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+506。
用于制备原料叔-丁基(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯的程序如下所述。
制备(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲
基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将3-溴-2,6-二氟苯甲醛(0.973g，4.40mmol)加入到(R)-N-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(1.1g，4.2mmol)在甲苯(18mL)和乙酸(2mL)中的溶液中，并将反应在80℃加热18小时。然后将反应在减压下浓缩，并且将所得残余物溶于EtOAc中，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的5％至50％EtOAc)纯化所得残余物。减压浓缩产物级分，得到(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.4g，72％)，呈白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)1.11(3H,d),2.59(1H,dd),2.71-2.85(2H,m),3.20-3.29(1H,m),3.32-3.39(1H,m),4.28(1H,dd),4.44-4.61(3H,m),5.30(1H,s),6.93-6.98(1H,m),6.99-7.04(1H,m),7.05-7.12(1H,m),7.20(1H,d),7.41(1H,d),7.74(1H,td),10.64(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+465。
制备叔-丁基(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲
基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将甲苯(4.5mL)加入到(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.25g，0.54mmol)和叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.238g，1.07mmol)的混合物中。将反应烧瓶抽真空并用氮气回填。添加碳酸铯(0.438g，1.34mmol)和RockPhos第3代预催化剂(0.046g，0.05mmol)，并将反应混合物再次经受真空，并且然后用氮气回填。将反应在100℃加热1小时，然后冷却至室温，并使用DCM洗涤通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，并通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的2％至10％MeOH)纯化所得残余物。减压浓缩产物级分，得到叔-丁基(2-(2,4-二氟-3-((1R,3R)-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(151mg，46％)，呈固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)1.10(3H,d),1.33-1.39(9H,m),1.78-1.89(2H,m),2.58(1H,br dd),2.72-2.84(2H,m),3.18-3.30(3H,m),3.34-3.40(2H,m),3.45-3.53(2H,m),4.07(2H,br t),4.28(1H,br dd),4.35(1H,t),4.42-4.58(3H,m),5.27(1H,s),6.91-6.97(2H,m),6.97-7.02(1H,m),7.13-7.21(2H,m),7.40(1H,d),10.60(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+606。
实例14
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,
4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇
将叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.55g，0.90mmol)溶解在甲酸(5mL)中。将反应混合物加热至40℃保持1小时，并蒸发反应混合物。通过快速反相二氧化硅色谱(PuriflashHPC18，30μ二氧化硅，120g)(使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化粗产物，得到3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇，呈泡沫状(0.230g，50％)。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.18(3H,d),1.82-1.93(2H,m),2.68(1H,ddd),2.80(2H,t),2.83-2.93(1H,m),2.96-3.01(2H,m),3.11(1H,ddd),3.25(1H,dt),3.61-3.78(3H,m),4.06-4.12(2H,m),4.52(2H,dt),5.29(1H,s),6.84(1H,td),6.96(1H,td),7.09-7.16(2H,m),7.21-7.24(1H,m),7.45(1H,s),7.50-7.54(1H,m)(2H未观察到)。.m/z:ES-[M-H]-510。
用作原料的叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯如下制备：
制备(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-
2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
向(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-胺(1.12g，2.21mmol)在甲苯(15mL)和乙酸(1.67mL)中的溶液中加入3-溴-2,6-二氟苯甲醛(0.624g，2.82mmol)。将溶液加热至90℃并搅拌16小时。蒸发反应混合物，并将残余物在DCM和2MNaOH(各50mL)之间分配。蒸发有机相，并通过快速二氧化硅色谱(用在庚烷中的0至25％EtOAc梯度洗脱)纯化粗产物，得到(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.070g，68％)，呈白色泡沫。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.05(9H,s),1.16(3H,d),2.61(1H,ddd),2.71-2.81(1H,m),2.99(1H,ddd),3.25-3.38(1H,m),3.57-3.69(2H,m),3.91-4.01(1H,m),5.36(1H,s),6.65-6.71(1H,m),7.08-7.16(2H,m),7.21-7.25(1H,m),7.36-7.44(8H,m),7.51-7.55(1H,m),7.60-7.66(4H,m)。
制备叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟
丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-
氟丙基)氨基甲酸酯
将RockPhos Pd G3(0.063g，0.08mmol)加入到(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.07g，1.51mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.667g，3.02mmol)和碳酸铯(1.23g，3.77mmol)在甲苯(15mL)中的脱气悬浮液中，并将反应加热至90℃保持5小时。将反应混合物冷却至室温并用水(15mL)稀释。添加DCM(30mL)，并将有机相分离并蒸发。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0至50％EtOAc)纯化粗产物，得到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.850g，66％)，呈棕褐色泡沫。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.04(9H,s),1.15(3H,d),1.43(9H,s),1.84-1.99(2H,m),2.60(1H,dd),2.74-2.85(1H,m),3.00(1H,ddd),3.23-3.34(1H,m),3.35-3.41(2H,m),3.45-3.62(3H,m),3.65-3.72(1H,m),3.93-4.09(3H,m),4.33-4.49(2H,m),5.33(1H,s),6.62(1H,s),6.77-6.85(1H,m),7.07-7.14(2H,m),7.20-7.23(1H,m),7.33-7.44(6H,m),7.49-7.52(1H,m),7.56(1H,s),7.58-7.66(4H,m)。m/z:ES+[M+H]+850。
制备叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四
氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将四丁基氟化铵(1.0M，在THF中)(1.50mL，1.50mmol)加入到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.850g，1.00mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌90分钟，并然后蒸发反应混合物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为庚烷中0-80％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(0.550g，90％)，呈无色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.18(3H,d),1.44(9H,s),1.88-2.02(2H,m),2.69(1H,ddd),2.83-2.93(1H,m),3.13(1H,dd),3.21-3.32(2H,m),3.39-3.44(2H,m),3.47-3.79(6H,m),4.16(1H,s),4.45(2H,dt),5.28(1H,s),6.82(1H,td),6.96(1H,s),7.08-7.15(2H,m),7.23(1H,d),7.49-7.65(2H,m)。m/z:ES+[M+H]+612。
实例15
3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-
1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇
将TBAF溶液(在THF中1M)(1.58mL，1.58mmol)加入到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(275mg，0.32mmol)中，并将反应在室温下搅拌1小时。将反应用DCM(10mL)稀释，并且用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤。将水层用DCM(10mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。使粗产物通过硅胶塞，用1:1EtOAc/庚烷洗脱。蒸发含有产物的级分，得到粗标题化合物，呈浅黄色胶状物(约200mg)。将残余物溶于甲酸(2mL)中并在40℃下搅拌1小时。将挥发物蒸发，然后将粗产物通过制备型HPLC(Waters SunFire柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干。将样品溶解于MeOH中并且使用以下SFC进一步纯化：柱：Phenomenex A1,30×250mm,5微米；流动相：20％MeOH+0.1％NH3/80％sc CO2；流速：100ml/min；温度：40℃；BPR：120巴，得到3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(72.6mg，77％)，呈无色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.18(3H,d),1.82-1.95(2H,m),2.62(1H,dd),2.80(2H,t),2.87(1H,dd),2.97-3.01(2H,m),3.07(1H,dd),3.19-3.28(1H,m),3.56-3.82(2H,m),4.04-4.17(2H,m),4.52(3H,dt),5.28(1H,s),6.82-6.91(2H,m),6.97(1H,td),7.14(2H,td),7.43(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+530。
用作原料的叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯如下制备：
叔-丁基(R)-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸酯
将5-氟-1H-吲哚(9.34g，69.11mmol)溶于DCM(470ml)中并冷却至-78℃。经10分钟滴加甲基溴化镁溶液(23.50mL，70.50mmol)，然后滴加叔丁基(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑啉-3-甲酸酯2,2-二氧化物(6.56g，27.65mmol)在DCM(15mL)中的溶液。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后经2小时温热至0℃。添加冰冷的1M柠檬酸水溶液(80mL)并将两相混合物搅拌10分钟。将各层进行分离，然后将该水层用DCM(2×100mL)进行萃取。将合并的有机物用H2O(50mL)，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-50％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到叔-丁基(R)-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(5.56g，69％)，呈棕色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.12(3H,d),1.43(9H,s),2.87(2H,td),3.93-4.08(1H,m),4.36-4.51(1H,m),6.93(1H,td),7.05(1H,d),7.23-7.29(2H,m),8.11(1H,s)；m/z:ES-[M+H]+291。
(R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺
向叔-丁基(R)-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(5.5g，18.81mmol)在DCM(40ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.45mL，18.81mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应真空浓缩，重新溶解在甲醇中并施加到预先润湿的(甲醇)SCX-2柱上。将柱用甲醇(250mL)洗涤，将产物用1MNH3的甲醇溶液(250mL)洗脱，并真空浓缩，得到(R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(3.56g，98％)，呈黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.16(3H,d),2.62(1H,dd),2.82(1H,dd),3.27(1H,ddt),6.9-7.01(1H,m),7.09(1H,s),7.22-7.32(2H,m),8.16(1H,s)；m/z:ES+[M-H]-191。
(R)-3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)
丙-2-基)丙-1-胺
将3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸酯(1.44g，2.99mmol)加入到(R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(0.500g，2.6mmol)和DIPEA(0.674ml，3.90mmol)在1,4-二噁烷(9.73ml)中的溶液中。将反应加热至80℃保持6小时。冷却后，将挥发物蒸发。将残余物溶于DCM(25mL)中并用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到(R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)丙-1-胺(1.13g，83％)，呈无色胶状物。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.04(9H,s),1.11(3H,d),2.68-2.77(1H,m),2.81(1H,dd),3.02-3.26(3H,m),3.74-3.88(2H,m),6.93(1H,td),7.03(1H,d),7.18-7.25(2H,m),7.38(4H,ddd),7.4-7.49(2H,m),7.65(4H,dq),7.85(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+525。
(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-
二氟丙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将(R)-3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)丙-1-胺(352mg，0.67mmol)和3-溴-2,6-二氟苯甲醛(155mg，0.70mmol)在甲苯(3.02mL)/乙酸(0.33mL)中加热至80℃保持4小时。冷却后，将挥发物蒸发。将残余物溶于DCM(25mL)中并用饱和NaHCO3溶液(25mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-25％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(483mg，99％)，呈无色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.05(9H,s),1.16(3H,d),2.54(1H,dd),2.76(1H,td),2.89-2.98(1H,m),3.29(1H,ddd),3.56-3.69(2H,m),3.95(1H,ddd),5.35(1H,s),6.70(1H,td),6.88(1H,td),7.11-7.18(2H,m),7.34-7.47(8H,m),7.6-7.67(4H,m)；m/z:ES+[M+H]+727。
叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙
基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)
(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(137mg，0.62mmol)在甲苯(2.06mL)中加入到含有(1R,3R)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(300mg，0.41mmol)、碳酸铯(268mg，0.82mmol)和Rockphos第3代预催化剂(18.65mg，0.02mmol)的烧瓶中。然后将该反应脱气然后加热至90℃保持2小时。冷却后，将反应用EtOAc(25mL)稀释，并用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-50％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到叔-丁基(2-(3-((1R,3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-6-氟-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯，呈灰褐色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.04(9H,s),1.15(3H,d),1.43(9H,s),1.91(2H,d),2.53(1H,dd),2.79(1H,q),2.92-3(1H,m),3.21-3.35(1H,m),3.35-3.4(1H,m),3.41-3.54(2H,m),3.53-3.63(2H,m),3.63-3.74(1H,m),3.89-4.01(1H,m),4.03(1H,s),4.09(1H,d),4.37(1H,d),4.46(1H,s),5.31(1H,s),6.63(1H,s),6.76-6.89(2H,m),7.06-7.12(1H,m),7.14(1H,dd),7.33-7.47(6H,m),7.60(3H,ddd),7.63-7.68(2H,m)。
实例55
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲
基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(235mg，1.06mmol)在无水甲苯(4.25mL)中加入到含有甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(402mg，0.85mmol)、碳酸铯(553mg，1.70mmol)和Rockphos第3代预催化剂(38.5mg，0.04mmol)的烧瓶中。将该反应脱气然后加热至90℃保持4小时。添加另一部分叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(235mg，1.06mmol)和Rockphos第3代预催化剂(38.5mg，0.04mmol)，并将反应加热至90℃过夜。将残余物溶于THF(3mL)/MeOH(3mL)中，并且然后添加2N NaOH溶液(1.5mL)。将反应搅拌3小时，然后用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。通过添加2N HCl溶液将pH调节至约6，并且分离各层。用EtOAc(20mL)萃取水层，然后蒸发合并的有机物。将残余物溶于甲酸(2mL)中并在40℃下搅拌1小时。蒸发挥发物，然后将残余物在DCM(20mL)和水(20mL)之间分配。仅在水相中观察到所需产物。将水相蒸发，然后将粗产物通过制备型HPLC(Waters SunFire柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含0.1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到((S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(83mg，20％)，呈浅黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.86(3H,d),1.20(3H,d),1.82-1.97(5H,m),2.68-2.80(3H,m),2.83(3H,t),2.94-3.07(2H,m),3.21(1H,dd),3.42(2H,s),3.54-3.65(1H,m),4.02(1H,q),4.40(1H,t),4.50(1H,t),5.47(1H,s),6.18(1H,s),6.77(1H,dd),6.89(1H,t),7.09(2H,td),7.14-7.22(1H,m),7.48-7.52(1H,m),7.82(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+500。
用作原料的甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯如下制备：
甲基(S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸酯
在5℃将三氟甲磺酸酐(3.53mL，21.00mmol)，然后2,6-二甲基吡啶(2.56mL，22.00mmol)加入到甲基(S)-3-羟基-2-甲基丙酸酯(2.36g，20.0mmol)在DCM(74mL)中的溶液中。将反应搅拌1小时，然后用2N HCl溶液(50mL)洗涤。用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥并蒸发，得到甲基(S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸酯(5.46g，>100％)，呈红色油状物，其被直接使用。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.31(3H,d),2.96(1H,pd),3.75(3H,s),4.56(1H,dd),4.69(1H,dd)。
甲基(S)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸酯(4.60g，18.40mmol)加入到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(2.79g，16mmol)和DIPEA(3.59mL，20.80mmol)在1,4-二噁烷(42.1mL)中的溶液中，并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用水(100mL)洗涤。将水层用EtOAc(50mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到甲基(S)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(3.71g，85％)，呈浅黄色胶状物。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.11(3H,d),1.21-1.25(3H,m),2.72(1H,ddd),2.79(1H,dd),2.86(1H,dd),2.93(2H,d),3.13(1H,q),3.50(3H,s),7.08-7.15(2H,m),7.20(1H,ddd),7.38(1H,dt),7.49-7.69(1H,m),8.23(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+275。
3-溴-6-氟-2-甲基苯甲醛
将N-溴代琥珀酰亚胺(2.99g，16.80mmol)加入到H2SO4(16.00mL)中的2-氟-6-甲基苯甲醛(2.21g，16.0mmol)中，并将反应在室温下搅拌30分钟。将混合物倒入冰水(150mL)中。过滤收集沉淀物并干燥，得到3-溴-6-氟-2-甲基苯甲醛(3.14g，90％)，呈灰褐色低熔点固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)2.70(3H,s),6.94(1H,ddd),7.74(1H,dd),10.46(1H,s)。
甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡
啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(S)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(549mg，2.0mmol)和3-溴-6-氟-2-甲基苯甲醛(456mg，2.10mmol)在甲苯(9.0mL)/乙酸(1.0mL)中加热至80℃过夜。冷却后，将挥发物蒸发。使用SCX柱通过离子交换色谱纯化粗产物。使用MeOH然后使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱所需产物，以洗脱产物。蒸发碱性滤液，然后通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0至30％EtOAc)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(421mg，44％)，呈灰褐色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.85-0.89(3H,m),1.11(3H,d),2.10(3H,s),2.18(1H,p),2.36(1H,ddd),2.67-2.72(1H,m),2.95(1H,dd),3.10(1H,ddd),3.52-3.59(1H,m),3.64(3H,s),5.39(1H,s),6.89(1H,t),7.07-7.14(2H,m),7.19-7.22(1H,m),7.22(1H,s),7.47-7.51(1H,m),7.54(1H,dd)。m/z:ES-[M-H]-471。
实例57
(S)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-
3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将2N NaOH溶液(1.19mL，2.37mmol)加入到甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.300g，0.47mmol)在THF(2.37mL)/MeOH(1.19mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌4小时。将反应用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释，然后通过添加2NHCl溶液将pH调节至约6。将各层进行分离，并且将该水层用EtOAc(10mL)进行萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物溶于甲酸(2mL)中并加温至40℃持续1小时。将挥发物蒸发，然后将粗产物通过制备型HPLC(Waters SunFire柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(S)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(0.147g，60％)，呈灰褐色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.84(3H,d),1.17(3H,d),1.83-1.89(4H,m),1.92(2H,dd),2.65(2H,dd),2.80(1H,dd),2.86(2H,t),3-3.1(2H,m),3.1-3.2(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.03(2H,dq),4.38(1H,t),4.48(1H,t),5.42(1H,s),6.73(1H,dd),6.78-6.83(1H,m),6.83-6.89(1H,m),7.07(1H,dd),7.11(1H,dd),7.54(1H,s),8.00(1H,s)。1个可交换质子未观察到。m/z:ES+[M+H]+518。
用作原料的甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯如下制备：
甲基(S)-3-(((R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯
在0℃下向(R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(1.105g，5.75mmol)和DIPEA(0.993mL，5.75mmol)在二噁烷(15mL)中的冷却溶液中加入甲基(S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸酯(1.44g，5.75mmol)。使反应温热至室温并搅拌过夜。将该反应用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的25％-100％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到甲基(S)-3-(((R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(1.520g，90％)，呈浅黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.13(3H,d),1.26-1.29(3H,m),2.67-2.85(2H,m),2.86-2.98(3H,m),3.14(1H,h),3.53(3H,s),6.95(1H,td),7.17-7.23(2H,m),7.30(1H,dd),8.37(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+293。
甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-
2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(S)-3-(((R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(439mg，1.5mmol)和3-溴-6-氟-2-甲基苯甲醛(326mg，1.50mmol)在甲苯(6.75mL)/乙酸(0.75mL)中加热至110℃过夜。将挥发物蒸发，然后将残余物溶解于DCM(25mL)中，并且用饱和的NaHCO3溶液(25mL)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-30％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(204mg，28％)，呈浅黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.87(3H,d),1.11(3H,d),2.10(3H,s),2.16(1H,q),2.35(1H,ddd),2.63(1H,d),2.95(1H,dd),3.07(1H,ddd),3.52-3.59(1H,m),3.64(3H,s),5.37(1H,s),6.84(1H,td),6.90(1H,t),7.08-7.15(2H,m),7.20(1H,s),7.55(1H,dd)。m/z:ES+[M+H]+491。
甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-
氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
酯
将叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(342mg，1.55mmol)在甲苯(6.18mL)中加入到含有甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(380mg，0.77mmol)、碳酸铯(628mg，1.93mmol)和Rockphos第3代预催化剂(70.0mg，0.08mmol)的烧瓶中。将该反应脱气然后加热至105℃保持3小时。将反应用DCM(25mL)稀释，并且用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发，然后通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为洗脱梯度为在庚烷中的0至60％EtOAc)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(321mg，66％)，呈灰褐色固体。m/z:ES+[M+H]+632。
实例117
(R)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲
基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(200mg，0.33mmol)在甲酸(2.0mL)中于40℃搅拌1小时。将挥发物蒸发，然后将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(R)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(120mg，72％)，呈无色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.10(3H,d),1.22(3H,d),1.80(3H,s),1.88(2H,dq),2.56(1H,t),2.71-2.90(5H,m),2.95(1H,s),2.99-3.07(1H,m),3.22-3.32(1H,m),3.85(1H,p),4.06(2H,t),4.45(1H,t),4.55(1H,t),5.35(1H,s),6.84(1H,dd),6.93(1H,d),7.08-7.17(2H,m),7.19-7.23(1H,m),7.38(1H,s),7.51(1H,dd)。(2x可交换质子未观察到。)；m/z:ES+[M+H]+500。
用作原料的(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸如下制备：
甲基(R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸酯
在5℃下，将三氟甲磺酸酐(7.48mL，44.44mmol)加入到甲基(R)-3-羟基-2-甲基丙酸酯(5.00g，42.3mmol)在DCM(128mL)中的溶液中，然后添加2,6-二甲基吡啶(5.42mL，46.6mmol)。将反应搅拌1小时，然后用2NHCl溶液(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发，得到甲基(R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸酯(11.64g，>100％)，呈红色油状物，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.31(3H,d),2.91-3.03(1H,m),3.75(3H,s),4.56(1H,dd),4.69(1H,dd)。
甲基(R)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸酯(10.46g，41.80mmol)在DCM(20mL)中加入到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(6.62g，38.0mmol)和DIPEA(8.21mL，47.5mmol)在DCM(107mL)中的溶液中。将反应温热至室温并搅拌过夜。将反应用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的25％-100％EtOAc)纯化。将纯级分蒸发至干，得到甲基(R)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(8.45g，81％)，呈橙色液体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.10(3H,d),1.12(3H,d),2.53-2.71(2H,m),2.74-2.89(2H,m),2.94(1H,dd),3.05(1H,h),3.48(3H,s),7.04(1H,d),7.11(1H,ddd),7.18(1H,ddd),7.35(1H,dt),7.53-7.64(1H,m),8.12(1H,s)。(1x可交换质子未观察到。)；m/z:ES+[M+H]+275。
甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡
啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(686mg，2.50mmol)和3-溴-6-氟-2-甲基苯甲醛(570mg，2.63mmol)在甲苯(9.0mL)/乙酸(1.0mL)中加热至90℃保持6小时。冷却后，蒸发反应混合物。将残余物溶于DCM(25mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤。将水层用DCM(25mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-30％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(795mg，67％)，呈灰褐色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.01-1.05(3H,m),1.09(3H,d),2.03(3H,s),2.57-2.64(3H,m),2.69-2.75(1H,m),3.08-3.14(1H,m),3.52(3H,s),3.66-3.74(1H,m),5.31(1H,s),6.90(1H,t),7.05-7.14(2H,m),7.18-7.22(2H,m),7.49(1H,dd),7.54(1H,dd)；m/z:ES+[M+H]+473。
甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-
氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
在氮气下将叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(351mg，1.58mmol)在甲苯(5.0mL)中加入到含有甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(500mg，1.06mmol)、碳酸铯(858mg，2.64mmol)和rockphos第3代预催化剂(45.1mg，0.05mmol)的烧瓶中。将该反应脱气然后加热至90℃保持4小时。冷却后，将反应用DCM(25mL)稀释，并用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。将水层用DCM(25mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为庚烷中0-40％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(425mg，66％)，呈灰褐色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.03(3H,d),1.09(3H,d),1.43(9H,s),1.82(3H,s),1.85-1.97(2H,m),2.53-2.61(1H,m),2.61-2.68(1H,m),2.70(1H,d),3.12(1H,ddd),3.39(2H,t),3.49(3H,s),3.52-3.59(3H,m),3.64-3.73(1H,m),4.01(2H,d),4.36(1H,s),4.45(1H,s),5.27(1H,s),6.79(1H,dd),6.91(1H,t),7.01-7.12(2H,m),7.16-7.21(1H,m),7.23-7.26(1H,m),7.47-7.52(1H,m)。m/z:ES+[M+H]+614。
(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-
甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将2N NaOH溶液(2.00mL，4.00mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(400mg，0.65mmol)在THF(2.5mL)/MeOH(2.5mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌2小时。将反应用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释然后通过添加2NHCl溶液将pH调节至约5。将各层进行分离，并且将该水层用EtOAc(25mL)进行萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到((R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(225mg，58％)，呈无色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.13(3H,d),1.24(3H,d),1.41-1.47(9H,m),1.76(3H,s),1.88(2H,d),2.57(1H,t),2.75(1H,s),2.87(2H,d),3.29(1H,d),3.39(2H,s),3.58(2H,s),3.82-3.96(1H,m),4.10(2H,d),4.38(1H,s),4.47(1H,s),5.39(1H,s),6.84(1H,s),6.95(1H,s),7.08-7.19(2H,m),7.23(1H,d),7.40(1H,d),7.50-7.57(1H,m)。(1x可交换质子未观察到。)；m/z:ES+[M+H]+600。
实例121
(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-
3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将氢氧化钠水溶液(2N，0.45mL，0.90mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.11g，0.18mmol)在THF(0.54mL)和MeOH(0.27mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌21小时。然后将反应用水稀释，通过添加HCl水溶液(2N)酸化至pH 6，并用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(0.095g，85％)，呈橙色胶状物。将该胶状物溶解在甲酸(1mL)中并在室温下搅拌3小时。然后将反应减压浓缩，并将得到的残余物通过制备型SFC(Chiralpak IC，5μm，21.2mm直径，250mm长度，75mL/min流速)(用在CO2中的等度(含0.2％NH4OH的25％MeOH)洗脱)纯化，得到(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(0.034g，42％)，呈无色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)0.88(3H,d),0.99(3H,d),1.63-1.95(6H,m),2.52-2.65(4H,m),2.77-2.85(2H,m),2.95(1H,br dd),3.84-4.00(2H,m),4.44(2H,dt),5.17(1H,s),6.77(1H,td),6.87-6.93(1H,m),6.93-7.01(1H,m),7.08-7.15(2H,m),10.29(1H,s)。两个氢多重峰被水遮挡；另外两个氢未观察到。m/z:ES+[M+H]+518。
还分离出(R)-3-((1S,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(0.015g，19％)，呈白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)0.88(3H,d),0.99(3H,d),1.63-1.95(6H,m),2.52-2.65(4H,m),2.77-2.85(2H,m),2.95(1H,br dd),3.84-4.00(2H,m),4.44(2H,dt),5.17(1H,s),6.77(1H,td),6.87-6.93(1H,m),6.93-7.01(1H,m),7.08-7.15(2H,m),10.29(1H,s)。两个氢多重峰被水遮挡；另外两个氢未观察到。m/z:ES+[M+H]+518。
用于制备原料甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯的程序如下所述。
甲基(R)-3-(((R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯
在0℃将粗甲基(R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙酸酯(0.456g，1.82mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入到(R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(0.35g，1.8mmol)和DIPEA(0.32mL，1.8mmol)在1,4-二噁烷(7.0mL)中的溶液中。使反应温热至室温并在这些条件下搅拌18小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的25％至100％EtOAc)纯化所得残余物。减压浓缩产物级分，得到甲基(R)-3-(((R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(0.33g，62％)，呈浅黄色油状物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)0.96(3H,d),1.05(3H,d),2.53-3.03(6H,m),3.52(3H,s),6.88(1H,td),7.21(1H,d),7.24(1H,dd),7.31(1H,dd),10.92(1H,br s)。m/z:ES+[M+H]+292。
甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-
2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-3-(((R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(0.332g，1.14mmol)和3-溴-6-氟-2-甲基苯甲醛(0.259g，1.19mmol)在甲苯(6.5mL)和乙酸(0.72mL)中的溶液在80℃加热24小时。将反应温度升至90℃，并将反应在这些条件下保持24小时。然后将反应温度升至100℃，并将反应在这些条件下保持24小时。然后将反应冷却，在减压下浓缩，并且将所得残余物溶于DCM中，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0％至30％EtOAc)纯化所得残余物。减压浓缩产物级分，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.170g，30％)，呈浅黄色固体。m/z:ES+[M+H]+491。
甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-
氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
酯
将叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.15g，0.69mmol)在甲苯(2.77mL)中的溶液加入到含有甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.17g，0.35mmol)、碳酸铯(0.28g，0.87mmol)和RockPhos第3代预催化剂(0.03g，0.03mmol)的烧瓶中。将所得混合物脱气，并且然后在100℃下加热3小时。加入另外的RockPhos第3代预催化剂(64mg)，并将反应在这些条件下再保持1小时。然后使反应冷却至室温，用DCM稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0％至60％EtOAc)纯化所得残余物。减压浓缩产物级分，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2甲基丙酸酯(0.11g，52％)，呈灰褐色固体。m/z:ES+[M+H]+632。
实例124
(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-
3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将2M氢氧化钠(0.020mL，0.04mmol)加入到甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.007g，0.01mmol)在甲醇(0.2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后蒸发。通过制备型HPLC(Waters CSH C18OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化粗产物，得到(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(3.0mg，44％)，呈干燥膜状。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.91(3H,d),1.26(3H,d),1.53-2.07(6H,m),2.71-2.87(4H,m),2.89-3.04(3H,m),3.29(1H,d),3.57-3.67(1H,m),3.95-4.05(2H,m),5.54(1H,s),5.91(1H,tt),6.83(1H,dd),6.96(1H,t),7.10-7.17(2H,m),7.21-7.24(1H,m),7.40(1H,s),7.49-7.54(1H,m)。(2个可交换质子未观察到)。m/z:ES+[M+H]+518。
用作原料的甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯如下制备：
甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-氟-
2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将RockPhos第3代预催化剂(0.018g，0.02mmol)加入甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.200g，0.42mmol)、2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇(0.089g，0.51mmol)和碳酸铯(0.344g，1.06mmol)在甲苯(3mL)中的脱气悬浮液中。将反应加热至90℃过夜，并且使反应混合物冷却。将反应混合物用水(20mL)和DCM(50mL)稀释。分离有机相并蒸发。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度是在庚烷中的0至100％EtOAc)纯化粗产物，得到不纯的甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.038g，17％)。m/z:ES+[M+H]+569。
甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-2-甲基-3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)苯
基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
向甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.038g，0.07mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(在THF中1.0M，0.134mL，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且然后蒸发成胶状物，将其溶于二氯甲烷(2mL)中，并向其中加入DIPEA(0.035mL，0.20mmol)。向该溶液中加入甲磺酰氯(8.0μl，0.10mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(5mL)稀释，用水洗涤，并且蒸发有机相，得到甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-2-甲基-3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.028g，0.05mmol)。m/z:ES+[M+H]+569。
甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯
基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将3,3-二氟-1-氨基丙烷盐酸盐(8mg，0.06mmol)、甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-2-甲基-3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.028g，0.05mmol)、碳酸钾(0.036g，0.26mmol)和碘化钠(0.016g，0.11mmol)在乙腈(0.5mL)中在微波辐射下加热至85℃保持4小时。将反应混合物在水(5mL)和DCM(5mL)之间分配，并且蒸发有机相。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度是在庚烷中的0至100％EtOAc)纯化粗产物，得到甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(7.0mg，25％)，呈固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.87(3H,d),1.11(3H,d),1.88(3H,s),1.93-2.04(2H,m),2.21(1H,h),2.40(1H,dd),2.68(1H,d),2.82(2H,t),2.91-3.03(3H,m),3.10(1H,ddd),3.50-3.58(1H,m),3.63(3H,s),3.90-4.00(2H,m),5.34(1H,s),5.90(1H,tt),6.80(1H,dd),6.91(1H,t),7.03-7.13(2H,m),7.15-7.22(1H,m),7.42-7.54(1H,m)。(2可交换质子未看到)。m/z:ES+[M+H]+532。
实例126
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-
3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(212mg，0.96mmol)在甲苯(3.20mL)中加入到含有甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(275mg，0.64mmol)、碳酸铯(416mg，1.28mmol)和rockphos第3代预催化剂(29.0mg，0.03mmol)的烧瓶中。将该反应脱气然后加热至90℃保持4小时。冷却后，将反应用DCM(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)稀释。将各层分离，并且将水层用DCM(20mL)萃取。将合并的有机物蒸发。将该粗产物溶解于THF(2.5mL)和MeOH(2.5mL)中，然后添加2N NaOH溶液(2.5mL)，并且在室温下将该反应再搅拌2小时。将反应用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释，并且通过添加2N HCl溶液将pH调节至约5。将各层进行分离，然后将该水层用EtOAc(2×15mL)进行萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的25％-100％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到(S)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(350mg)，其是不纯的。将残余物溶于甲酸(2mL)中并加温至40℃持续1小时。将挥发物蒸发，然后将粗产物通过制备型HPLC(Waters SunFire柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(S)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(65.0mg，20％)，呈灰褐色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.96(3H,d),1.19(3H,d),1.87(3H,s),1.90-2.05(3H,m),2.68-2.79(2H,m),2.88(1H,dd),3.04(2H,t),3.19(1H,d),3.24(2H,s),3.61(1H,d),4.44(2H,dt),4.52(1H,t),4.57-4.69(1H,m),5.40(1H,s),7.07-7.17(2H,m),7.21(1H,d),7.44-7.55(1H,m),7.84(1H,s),8.25(1H,s),8.34(1H,s)。(1x可交换质子未观察到。)m/z:ES+[M+H]+501。
用作原料的甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯如下制备：
2-氯-5-氟-3-甲基异烟碱醛
在-78℃下，将LDA溶液(2M，3.85mL，7.70mmol)加入到2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(1.02g，7.00mmol)在THF(22.9mL)中的冷却溶液中。将反应搅拌30分钟，然后添加甲酸甲酯(1.30mL，21.0mmol)并将反应再搅拌30分钟。将反应通过添加1N HCl溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(40mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-20％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到2-氯-5-氟-3-甲基异烟碱醛(754mg，62％)，呈稻草色液体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)2.65(3H,s),8.33(1H,s),10.51(1H,s)。
甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-
2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(S)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(439mg，1.60mmol)和2-氯-5-氟-3-甲基异烟碱醛(292mg，1.68mmol)在甲苯(7.20mL)/乙酸(0.80mL)中加热至90℃保持5小时。冷却后，将挥发物蒸发。将残余物溶于DCM(20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。分离各层，然后将有机相经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-30％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到甲基(S)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(283mg，41％)，呈灰褐色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.91(3H,d),1.11(3H,d),2.10(3H,s),2.27(2H,ddd),2.72(1H,d),3.02(1H,dd),3.11(1H,ddd),3.53-3.60(1H,m),3.65(3H,s),5.37(1H,s),7.09-7.17(2H,m),7.24(1H,dd),7.30(1H,s),7.51(1H,d),8.20(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+430。
实例127
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-
3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(450mg，0.75mmol)在甲酸(4.0mL)中于40℃搅拌1小时。将挥发物蒸发，然后将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(302mg，81％)，呈无色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.01(3H,d),1.12(3H,d),1.85(3H,s),1.87-1.98(2H,m),2.45-2.52(1H,m),2.57(1H,ddd),2.63(1H,dd),2.75(1H,d),2.81(2H,t),2.89(1H,ddd),3.12(1H,ddd),3.17(1H,ddd),3.73(1H,q),4.23(1H,ddd),4.40(1H,t),4.50(1H,t),4.69(1H,ddd),5.25(1H,s),7.01-7.16(2H,m),7.20(1H,dd),7.41(1H,s),7.50(1H,dd),7.86(1H,s)。(2x可交换质子未观察到)；m/z:ES+[M+H]+501。
用作原料的(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸如下制备：
甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-
2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(741mg，2.7mmol)和2-氯-5-氟-3-甲基异烟碱醛(492mg，2.84mmol)在甲苯(9.72mL)/乙酸(1.08mL)中加热至90℃保持6小时。冷却后，蒸发反应混合物。将残余物溶于DCM(25mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤。将水层用DCM(25mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0-30％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(950mg，82％)，呈灰褐色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.04(3H,d),1.09(3H,d),2.01(3H,s),2.46-2.57(1H,m),2.62-2.70(2H,m),2.75(1H,d),3.11(1H,ddd),3.53(3H,s),3.68-3.78(1H,m),5.30(1H,s),7.08-7.18(2H,m),7.21-7.26(1H,m),7.46-7.52(1H,m),7.53(1H,s),8.15(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+430。
甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-5-
氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
酯
将叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(581m g，2.63mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(752m g，1.75mmol)、碳酸铯(1.42g，4.38mmol)和rockphos第3代预催化剂(74.7m g，0.09mmol)在脱气的甲苯(8.75mL)中的悬浮液中。将反应加热至90℃并搅拌4小时。冷却后，将反应用DCM(25mL)稀释，并用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。将水层用DCM(25mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为庚烷中0-40％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(571mg，53％)，呈灰褐色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.04(3H,d),1.08(3H,d),1.42(9H,d),1.82(3H,s),1.84-2.00(2H,m),2.50-2.60(1H,m),2.60-2.77(3H,m),3.10(1H,ddd),3.30-3.41(2H,m),3.51(3H,s),3.53-3.61(2H,m),3.65-3.73(1H,m),4.31-4.44(3H,m),4.46(1H,t),5.22(1H,s),7.10(2H,dqt),7.20(1H,dd),7.27-7.40(1H,m),7.49(1H,dd),7.88(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+615。
(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-5-氟-3-
甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将2N NaOH溶液(2.68mL，5.37mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(550mg，0.89mmol)在THF(3.1mL)/MeOH(3.1mL)中的溶液中.在室温下将反应搅拌2小时，然后用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释。通过添加2N HCl溶液将pH调节至约5，并且分离各层。将水层用EtOAc(25mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。使粗产物通过硅胶塞，用EtOAc洗脱。蒸发滤液，得到(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-5-氟-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(492mg，92％)，呈灰褐色固体。m/z:ES+[M+H]+601。
实例143
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯
基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将碘甲烷(6.85μl，0.11mmol)加入到(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(50mg，0.10mmol)和DIPEA(51.9μl，0.30mmol)在乙腈(0.95mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌3小时。将挥发物蒸发，然后将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelectCSH C18柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(14.4mg，28％)，呈无色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.90(3H,d),1.27(3H,d),1.70-1.90(5H,m),2.32(3H,s),2.57(2H,t),2.67-2.77(1H,m),2.77-2.82(4H,m),2.96(1H,dd),3.29(1H,d),3.55-3.68(1H,m),4.00(2H,t),4.42(1H,t),4.51(1H,t),5.55(1H,s),6.83(1H,dd),6.95(1H,t),7.13(2H,dtd),7.22(1H,dd),7.46(1H,s),7.48-7.58(1H,m)。(1x可交换质子未观察到)。m/z:ES+[M+H]+514。
实例145
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-
4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将甲基(S)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(151mg，0.55mmol)和5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基异烟碱醛(300mg，50％wt，0.55mmol)在甲苯(2.50mL)/乙酸(0.278mL)中加热至90℃持续4小时。冷却后，将挥发物蒸发。将残余物溶于DCM(20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层用DCM(20mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱，100％EtOAc的洗脱梯度来纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到黄色胶状物(300mg)。将残余物溶于THF(2mL)和甲醇(2mL)中，然后添加2NNaOH溶液(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。通过添加2NHCl溶液将pH调节至约5，然后分离各层。将水层用EtOAc(20mL)萃取，然后将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(S)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(98mg，35％)，呈无色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.99(3H,d),1.23(3H,d),1.77-1.86(2H,m),1.87(3H,d),2.32(3H,s),2.59(2H,t),2.72-2.90(6H,m),3.21(1H,d),3.54-3.64(1H,m),4.36(1H,ddd),4.40(1H,t),4.43-4.48(1H,m),4.50(1H,t),5.43(1H,s),7.14(2H,dtd),7.24(1H,d),7.52(2H,d),7.90(1H,s)。(1x可交换质子未观察到。)m/z:ES+[M+H]+515。
用作原料的5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基异烟碱醛如下制备：
2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙-1-醇
将1-氟-3-碘丙烷(5.64g，30.0mmol)加入到2-(甲基氨基)乙-1-醇(2.65mL，33.0mmol)和碳酸钾(8.28g，60.0mmol)在乙腈(88mL)中的悬浮液中。将反应加热至50℃保持2小时，然后冷却并在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，然后将残余物在EtOAc(80mL)和水(80mL)之间分配。将各层进行分离，并且将该水层用EtOAc(4×50mL)进行萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙-1-醇(3.95g，97％)，呈无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.88(2H,ddd),2.27(3H,s),2.51-2.62(4H,m),3.55-3.65(2H,m),4.47(1H,t),4.56(1H,t)。
N-(2-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟-N-甲基丙-1-胺
将氢化钠(0.308g，7.69mmol)加入到2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙-1-醇(1.040g，7.69mmol)在THF(26.8mL)中的溶液中。搅拌10分钟后，添加3-氯-2,5-二氟吡啶(1.00g，6.69mmol)，并继续搅拌1小时。将反应通过添加水(50mL)淬灭，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0％-100％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到N-(2-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟-N-甲基丙-1-胺(1.630g，92％)，呈无色液体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.81-1.95(2H,m),2.36(3H,s),2.57-2.64(2H,m),2.83(2H,t),4.44(2H,t),4.47(1H,t),4.57(1H,t),7.46(1H,dd),7.90(1H,d)。m/z:ES+[M+H]+265。
3-氟-N-(2-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-甲基丙-1-胺
将XPhos第2代预催化剂(0.122g，0.16mmol)和碳酸钾(1.720g，12.47mmol)加入到N-(2-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟-N-甲基丙-1-胺(1.65g，6.23mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼杂环己烷(0.436mL，3.12mmol)在1,4-二噁烷(25.6mL)/水(5.1mL)中的溶液中。将该反应脱气并且加热至90℃持续6小时。冷却后，将反应用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。将各层进行分离，并且将该水层用EtOAc(25mL)进行萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的20％-100％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到3-氟-N-(2-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-甲基丙-1-胺(1.50g，99％)，呈浅棕色液体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.82-1.94(2H,m),2.19(3H,t),2.35(3H,s),2.58-2.63(2H,m),2.81(2H,t),4.38(2H,t),4.47(1H,t),4.56(1H,t),7.15-7.19(1H,m),7.78-7.82(1H,m)。m/z:ES+[M+H]+245。
5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基异烟碱醛
将LDA溶液(2M，3.84mL，7.68mmol)加入到含有在THF(20.0mL)中的3-氟-N-(2-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-甲基丙-1-胺(1.5g，6.14mmol)的烘箱干燥的烧瓶中。将反应搅拌30分钟，然后添加甲酸甲酯(0.946mL，15.4mmol)并将反应再搅拌30分钟。将反应通过添加水(25mL)淬灭，并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的25％-100％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基异烟碱醛，呈浅黄色液体，其被未反应的原料污染，比例为1:1。m/z:ES+[M+H]+273。
实例152
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-
4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将甲醛溶液(37％体积，0.021mL，0.29mmol)加入到(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(90mg，0.18mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中。搅拌5分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(61.0mg，0.29mmol)，并在室温下搅拌反应1小时。将反应用DCM(10mL)稀释，并且用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤。将各层进行分离，并且将该水层用DCM(2×10mL)进行萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(63.0mg，68％)，呈无色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.03(3H,d),1.13(3H,d),1.70-1.96(5H,m),2.32(3H,s),2.46-2.55(1H,m),2.55-2.60(1H,m),2.60-2.65(2H,m),2.68(2H,dt),2.77(1H,d),2.96(1H,ddd),3.12-3.24(1H,m),3.64-3.79(1H,m),4.25(1H,ddd),4.37(1H,t),4.47(1H,t),4.64(1H,dt),5.25(1H,s),7.02-7.17(2H,m),7.19(1H,dd),7.50(1H,dd),7.58(1H,s),7.86(1H,s),9.62(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+515。
实例155
(2R)-3-[(1R,3R)-6-氟-1-[5-氟-2-[2-[3-氟丙基(甲基)氨基]乙氧基]-3-甲基-
4-吡啶基]-3-甲基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙酸
在21℃将2M氢氧化钠溶液(1.17mL，2.34mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(426mg，0.47mmol)在THF(4mL)和MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在21℃搅拌16小时。减压浓缩混合物。添加水(5mL)和AcOH(1mL)，并将得到的混合物用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离柱)并在减压下浓缩，得到粗产物，其依次通过以下进行纯化：制备型HPLC(Puriflash C18，15μ二氧化硅，35g)(使用水(含有0.1％甲酸)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱液)，然后是制备型HPLC(Waters CSH C18OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含有1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱液)。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(2R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(45.0mg，18％)，呈灰白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO,27℃)0.94(3H,d),1.01(3H,d),1.69-1.86(5H,m),2.22(3H,s),2.40-2.49(4H,m),2.56-2.71(5H,m),2.95(1H,dd),3.59-3.70(1H,m),4.25-4.31(2H,m),4.43(2H,dt),5.13(1H,s),6.83(1H,td),7.12-7.20(2H,m),8.00(1H,s),10.49(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+533。
用于制备原料甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯的程序如下所述。
甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-
甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-3-(((R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(200mg，0.68mmol)和5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基异烟碱醛(484mg，0.89mmol)在甲苯(3mL)和乙酸(0.33mL)中的溶液在95℃下加热16小时。将得到的混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶于EtOAc(50mL)中，并且用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤。将水相用EtOAc(50mL)萃取，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱部分(用EtOAc洗脱)纯化粗产物。将含有所需产物的级分蒸发至干，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(426mg，>100％)，呈黄色胶状物。不经进一步纯化即可进入下一步。
实例156
制备3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基
吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸
向甲基3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯(120mg，0.23mmol)在THF(1.0mL)/MeOH(1.0mL)中的溶液中添加2N NaOH溶液(0.563mL，1.13mmol)。在室温下将反应搅拌2小时，然后用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。通过添加2NHCl溶液将pH调节至约5，并且分离各层。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的0-20％MeOH)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸(82mg，70％)，呈灰褐色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.10(3H,d),1.88(3H,s),1.89-1.93(2H,m),2.10-2.38(2H,m),2.43(3H,s),2.66(2H,d),2.76(2H,s),2.81-2.93(2H,m),2.98-3.07(1H,m),3.11(1H,d),3.63(1H,s),4.22-4.36(1H,m),4.36-4.41(1H,m),4.47(1H,s),4.57-4.69(1H,m),5.29(1H,s),6.83(1H,t),7.11(2H,t),7.81(1H,s),11.71(1H,s)。(1x可交换质子未观察到。)m/z:ES+[M+H]+519。
用于制备原料甲基3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯的程序如下所述。
甲基(R)-3-((1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丙酸酯
将丙烯酸甲酯(95μl，1.05mmol)加入到(R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(192mg，1.0mmol)在MeOH(0.40mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2小时。将挥发物蒸发，然后通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH)纯化粗产物。将含有产物的级分蒸发至干，得到甲基(R)-3-((1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丙酸酯(270mg，97％)，呈浅黄色液体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.10(3H,d),2.36-2.53(2H,m),2.70-2.80(2H,m),2.80-2.90(1H,m),2.91-3.06(2H,m),3.57(3H,s),6.93(1H,td),7.09(1H,d),7.23(1H,dd),7.25-7.30(1H,m),8.04(1H,s)。(x可交换质子未观察到。)m/z:ES+[M+H]+279。
甲基3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基
吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯
将甲基(R)-3-((1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丙酸酯(139mg，0.50mmol)和5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基异烟碱醛(65％重量，209mg，0.50mmol)在甲苯(2.25mL)/乙酸(0.25mL)中加热至90℃过夜。冷却后，将挥发物蒸发。将残余物溶于DCM(20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层用DCM(20mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelectCSH C18柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到甲基3-((1R,3R)-6-氟-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯(134mg，50％)，呈浅黄色胶状物。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.09(3H,d),1.74-1.87(2H,m),1.88(3H,s),2.30(3H,s),2.30-2.40(2H,m),2.53(2H,t),2.64(1H,d),2.67-2.73(1H,m),2.73-2.77(2H,m),2.91(1H,dt),3.08(1H,ddd),3.56(3H,s),3.59-3.67(1H,m),4.33(2H,t),4.39(1H,t),4.49(1H,t),5.27(1H,s),6.84(1H,td),7.09(1H,dd),7.12(1H,dd),7.51(1H,s),7.85(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+533。
实例157
制备3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-
4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸
将2NNaOH溶液(0.729mL，1.46mmol)加入到甲基3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯(150mg，0.29mmol)在THF(1.0mL)/MeOH(1.0mL)中的溶液中。在室温下将反应搅拌2小时，然后用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。通过添加2NHCl溶液将pH调节至约5，并且分离各层。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的0-20％MeOH)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸(128mg，88％)，呈灰褐色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.14(3H,d),1.81-1.95(5H,m),2.18(1H,dt),2.35(3H,s),2.43(1H,ddd),2.63-2.74(4H,m),2.77(1H,d),2.87(1H,dt),3.00(1H,ddd),3.19(1H,ddd),3.65(1H,p),4.26(1H,ddd),4.40(1H,t),4.49(1H,t),4.75(1H,dt),5.31(1H,s),7.09-7.16(2H,m),7.23(1H,dd),7.43(1H,s),7.49-7.53(1H,m),7.89(1H,s)。(2x可交换质子未观察到。)m/z:ES+[M+H]+501。
用于制备原料甲基3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯的程序如下所述。
甲基(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丙酸酯
将丙烯酸甲酯(0.284mL，3.15mmol)加入到(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(523mg，3.00mmol)在MeOH(0.92mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2小时。将挥发物蒸发，然后通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH)纯化粗产物。将含有产物的级分蒸发至干，得到甲基(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丙酸酯(755mg，97％)，呈浅黄色液体。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.12(3H,d),2.34-2.53(2H,m),2.68-2.91(3H,m),2.96(1H,dt),3.04(1H,h),3.55(3H,s),7.05(1H,d),7.11(1H,ddd),7.19(1H,ddd),7.36(1H,dt),7.59-7.66(1H,m),8.02(1H,s)。(1x可交换质子未观察到。)m/z:ES+[M+H]+261。
甲基3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-
4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯
将甲基(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丙酸酯(156mg，0.60mmol)和5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基异烟碱醛(65％重量，251mg，0.60mmol)在甲苯(4.50mL)/乙酸(0.50mL)中加热至90℃过夜。冷却后，将挥发物蒸发。将残余物溶于DCM(20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层用DCM(20mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到甲基3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯(164mg，53％)，呈灰褐色胶状物。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.09(3H,d),1.72-1.86(2H,m),1.88(3H,s),2.29(3H,s),2.30-2.40(2H,m),2.53(2H,t),2.63-2.73(2H,m),2.74(2H,td),2.92(1H,dt),3.11(1H,ddd),3.56(3H,s),3.59-3.67(1H,m),4.32(2H,t),4.39(1H,t),4.48(1H,t),5.28(1H,s),7.00-7.15(2H,m),7.15-7.21(1H,m),7.49(1H,dd),7.55(1H,s),7.84(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+514。
实例158和159
制备3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-
4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丁酸
将乙基3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丁酸酯(216mg，0.75mmol)和5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基异烟碱醛(314mg，0.75mmol)在甲苯(3.375mL)/乙酸(0.375mL)中加热至100℃过夜。冷却后，将挥发物蒸发。将残余物溶于DCM(20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层用DCM(20mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在EtOAc中的0-10％MeOH)纯化。将纯级分蒸发至干，得到浅黄色油状物(～250mg)，其被未反应的原料污染。将残余物溶于THF(1mL)和MeOH(1mL)中，然后添加2N NaOH溶液(1mL)。在室温下将反应搅拌过夜，然后用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。通过添加2NHCl将水溶液调节至pH 5，并且分离各层。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到两种异构体，(3R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丁酸和(3S)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丁酸：
实例158；异构体1：15.0mg，4％(呈无色固体)。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.21(3H,d),1.25(3H,d),1.82(3H,s),1.85-1.93(2H,m),2.26(1H,dd),2.33(3H,s),2.57-2.63(2H,m),2.67(1H,d),2.73-2.82(2H,m),2.86(1H,ddd),3.12-3.19(2H,m),3.84-3.92(1H,m),4.27-4.36(1H,m),4.39(1H,t),4.43-4.54(2H,m),5.73(1H,s),7.01-7.16(2H,m),7.16-7.25(1H,m),7.42-7.55(1H,m),7.65(1H,s),7.88(1H,s)。(1x可交换质子未观察到。)m/z:ES+[M+H]+515。
实例159；异构体2：35.0mg，9％(呈无色固体)。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.17(3H,d),1.19(3H,d),1.79-1.91(2H,m),1.92(3H,s),2.12(1H,dd),2.37(3H,s),2.63-2.79(4H,m),2.81-2.91(2H,m),3.05-3.14(1H,m),3.26(1H,d),3.83(1H,dq),4.32-4.41(3H,m),4.47(1H,q),5.68(1H,s),7.10(2H,tdt),7.20(1H,dd),7.48(1H,dd),7.73(1H,s),7.86(1H,s)。(1x可交换质子未观察到。)m/z:ES+[M+H]+515。
用于制备原料乙基3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丁酸酯的程序如下所述。
乙基3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丁酸酯
将(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(0.871g，5mmol)和乙基(E)-丁-2-烯酸酯(0.777mL，6.25mmol)在50℃下在MeOH(2.50mL)中搅拌1小时，然后进一步加热至回流并继续搅拌过夜。冷却后，蒸发挥发物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的25％-100％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到乙基3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丁酸酯(1.310g，91％)，呈浅黄色胶状物，作为非对映异构体的1:1混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)0.99-1.27(9H,m),2.18(0.5H,dd),2.30(0.5H,dd),2.41(1H,ddd),2.75(1H,dddd),2.81-2.94(1H,m),3.12(1H,hd),3.25(1H,dq),4.11(2H,p),7.04(1H,dd),7.11(1H,ddt),7.18(1H,tt),7.35(1H,d),7.52-7.70(1H,m),8.02(1H,s)。(1x可交换质子未观察到。)m/z:ES+[M+H]+289。
实例160
(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基
苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将2M氢氧化钠(1mL，2.00mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(87mg，0.16mmol)在THF(2mL)和MeOH(1mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在21℃搅拌16小时。减压浓缩混合物，然后添加水(5mL)和AcOH(1mL)，并且用DCM(4×15mL)萃取含水混合物。将合并的有机物干燥(相分离柱)并在减压下浓缩，得到粗产物(呈黄色胶状物)，将其通过制备型HPLC(Waters CSH C18OBD柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用极性递减的水(含有0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液)纯化。减压蒸发含有所需化合物的级分，再溶于1M氨的MeOH(1mL)溶液中，并且减压浓缩，得到(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(32.0mg，38％)，呈浅黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO,27℃)0.99(3H,d),1.07(3H,d),1.72-1.95(5H,m),2.27(3H,s),2.30-2.38(1H,m),2.51(2H,t),2.64-2.72(1H,m),2.73(2H,t),3.02(1H,dd),3.23(3H,s),3.64-3.73(1H,m),4.03(2H,ddt),4.49(2H,dt),5.24(1H,s),6.86(1H,td),6.97-7.14(2H,m),7.14-7.25(2H,m),10.40(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+532。
用于制备原料甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯的程序如下所述。
甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-
氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
酯
在21℃将RockPhos第3代催化剂(31.2mg，0.04mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(181mg，0.37mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(163mg，0.74mmol)和碳酸铯(360mg，1.11mmol)在甲苯(2mL)中的脱气混合物中。将所得混合物在90℃下加热6小时。使混合物冷却至室温，并且用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释。将各层进行分离并且将该水层用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离柱)并浓缩，得到粗产物，呈棕色胶状物，将其通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在庚烷中的0至60％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(108mg，46％)，呈浅黄色泡沫。1HNMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.02(3H,d),1.09(3H,d),1.40-1.48(9H,m),1.81(3H,s),1.84-1.94(2H,m),2.52-2.67(4H,m),3.04-3.12(1H,m),3.35-3.46(2H,m),3.50(3H,s),3.52-3.59(2H,m),3.64-3.72(1H,m),4.03(2H,s),4.41(2H,d),5.26(1H,s),6.73-6.86(2H,m),6.91(1H,t),7.04-7.13(2H,m),7.23(1H,s)；ES+[M+H]+632。
甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-
甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(100mg，0.16mmol)在甲酸(610μL)中的溶液在40℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物溶于DCM(25mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤。将水层用DCM(25mL)萃取，并且将合并的有机物蒸发至约10mL体积。向该溶液中加入37％w/w甲醛水溶液(23.55μL，0.24mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(51.8mg，0.24mmol)。将所得的混合物在21℃下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并且用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层用DCM(20mL)萃取，并将合并的有机物用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物立即用于下一步骤。
实例161
制备(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-
4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将氢氧化锂一水合物(9.0m g，0.22mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.011g，0.020mmol)在四氢呋喃(0.2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌5小时，并且然后用盐酸水溶液(1N；0.21mL，0.21mmol)中和。用乙酸乙酯萃取混合物，并将萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的0至70％MeOH)纯化得到的残余物，得到(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(7.6mg，71％)，呈浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)1.03(3H,d),1.05(3H,d),1.72-1.88(2H,m),2.14-2.33(6H,m),2.55-2.63(5H,m),2.75(2H,brt),2.83(1H,br dd),4.29-4.40(2H,m),4.49(2H,dt),4.98(1H,br s),6.40(1H,br d),6.94-6.99(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.22(1H,d),7.43(1H,d),7.82(1H,br d),10.39(1H,br s),11.93-12.45(1H,br s)。(两个氢未观察到。)m/z:ES+[M+H]+497。
用于制备原料甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯的程序如下所述。
制备甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-
2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-3-(((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2-甲基丙酸酯(0.85g，3.1mmol)、2-氯-3-甲基异烟碱醛(0.50g，3.2mmol)在甲苯(10mL)和乙酸(1.0mL)中的混合物在90℃下搅拌8小时。使反应冷却至室温，并且然后减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至40％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.75g，59％)，呈浅黄色泡沫。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,27℃)1.03(6H,d),2.33(3H,brs),2.40-2.48(1H,m),2.56-2.80(3H,m),2.81-2.93(1H,m),3.35-3.48(1H,m),3.52(3H,s),4.98(1H,s),6.82-7.09(3H,m),7.13-7.30(1H,m),7.44(1H,d),8.15(1H,d),10.34(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+412。
制备甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧
基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙
酸酯
将甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.30g，0.73mmol)、叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.209g，0.95mmol)，RockPhos第3代预催化剂(0.031g，0.04mmol)和碳酸铯(0.593g，1.82mmol)的混合物抽真空并用氮气回填(3x)。添加甲苯(3.5mL)，并且再次抽真空混合物并用氮气回填(2x)。将所得悬浮液在90℃下搅拌24小时，使其冷却至室温，并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在己烷中的0至40％乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到粗产物，将其通过SFC(Chialpak IB柱，250mm长，21.2mm直径，5μm，75mL/min流速)(用在CO2中的10％(0.2％NH4OH甲醇)经10分钟洗脱)进一步纯化，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.041g，9％)，呈浅琥珀色泡沫。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)0.97-1.10(6H,m),1.30-1.47(9H,m),1.81-1.97(2H,m),2.19(3H,br s),2.54-2.66(3H,m),2.68-2.79(1H,brm),2.84(1H,br d),3.35-3.44(3H,m),3.45-3.75(2H,m),3.51(3H,s),4.24-4.34(1H,m),4.34-4.47(1H,m),4.46(2H,dt),4.93(1H,br s),6.45(1H,br s),6.93-6.99(1H,m),6.99-7.04(1H,m),7.21(1H,d),7.43(1H,d),7.84(1H,br d),10.33(1H,br s)。m/z:ES+[M+H]+597。
制备甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-
基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.04g，0.07mmol)在甲酸(1mL，26.07mmol)中的溶液在室温下静置18小时，并且然后减压浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH)纯化得到的残余物，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(0.030g，90％)，呈透明膜状。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)0.97-1.10(6H,m),1.74-1.86(2H,m),2.08-2.29(3H,m),2.57-2.64(2H,m),2.69(2H,t),2.71-2.78(1H,m),2.85(1H,br dd),2.90(2H,t),3.39-3.47(1H,m),3.51(3H,s),4.25-4.34(2H,m),4.50(2H,dt),4.91(1H,s),6.37-6.52(1H,m),6.93-6.98(1H,m),6.99-7.05(1H,m),7.21(1H,d),7.42(1H,d),7.84(1H,br d),10.34(1H,s)。(两个氢未观察到。)；m/z:ES+[M+H]+497。
制备甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡
啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲醛在水中的溶液(37wt％；7.8μL，0.10mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(26mg，0.05mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.10mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时，并然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的0至10％MeOH)纯化得到的残余物，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(14mg，52％)，呈白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)0.98-1.07(6H,m),1.74-1.88(2H,m),2.18(3H,brs),2.28(3H,s),2.56-2.68(3H,m),2.68-2.78(3H,m),2.85(1H,br dd),3.39-3.47(1H,m),3.51(3H,s),4.29-4.40(2H,m),4.49(2H,dt),4.92(1H,br s),6.45(1H,br d),6.93-6.98(1H,m),6.99-7.04(1H,m),7.21(1H,d),7.42(1H,d),7.84(1H,br d),10.32(1H,s)。(两个氢未观察到。)；m/z:ES+[M+H]+511。
实例162
制备(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯
基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸
将甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(115mg，0.21mmol)溶于THF(0.8mL)/MeOH(0.8mL)中，并用氢氧化锂一水合物(88mg，2.1mmol)在水(0.8mL)中的溶液处理。将反应在室温下搅拌4.5小时，并且然后在减压下浓缩。将所得残余物用HCl水溶液(1N)小心地中和至pH 7，并将所得混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型SFC(Chiralpak IC柱，5μm，21mm直径，250mm长度，75mL/min流速)(用CO2中的20％(MeOH中的0.2％NH4OH)洗脱)纯化所得残余物，得到(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸(41mg，37％)，呈灰褐色干燥膜状。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)0.91(3H,d),0.99(3H,d),1.63-2.04(5H,m),2.17-2.33(1H,m),2.51-2.57(2H,m),2.62(br 1H,d),2.67(2H,t),2.72-2.89(2H,m),2.92-3.00(1H,m),3.53-3.70(1H,m),3.78-3.93(1H,m),3.93-4.04(1H,m),5.16(1H,s),6.07(1H,tt),6.78(1H,td),6.87-6.98(1H,m),6.99-7.07(1H,m),7.07-7.23(2H,m),10.34(1H,s)。(两个氢未观察到。)；m/z:ES+[M+H]+536。
用于制备原料甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯的程序如下所述。
制备甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲
基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(330mg，0.67mmol)、碳酸铯(547mg，1.68mmol)、和2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇(178mg，1.01mmol)悬浮在甲苯(3.5mL)中。然后将反应烧瓶抽真空并用氮气回填(3x)，然后添加RockPhos第3代预催化剂(30mg，0.03mmol)。将反应烧瓶再次抽真空并用氮气(3x)回填，然后在90℃下加热2小时。将反应冷却至室温，用DCM(25mL)稀释，并用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。将水层用DCM(25mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将所得残余物溶于THF(3.5mL)中，并用TBAF(在THF中1.0M；2mL)处理。30分钟后，将反应用EtOAc(25mL)稀释，用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，并将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残余物通过快速二氧化硅色谱(在己烷中的0至80％EtOAc的洗脱梯度)进行纯化。减压浓缩产物级分，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(130mg，39％)，呈棕色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)0.91(3H,d),0.98(3H,d),1.55-1.91(3H,m),2.42-2.65(4H,m),2.85-2.98(1H,m),3.41(3H,s),3.57-3.71(3H,m),3.77-3.99(2H,m),4.76(1H,t),5.11(1H,s),6.72-6.83(1H,m),6.89-7.06(2H,m),7.07-7.19(2H,m),10.33(1H,s)。m/z:ES+[M+H]+473。
制备甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-2-甲基-3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙
氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲磺酰氯(0.022mL，0.28mmol)加入到甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(121mg，0.26mmol)、DIPEA(0.056mL，0.32mmol)和DCM(2.5mL)的溶液中。将反应在室温下搅拌20分钟，并且然后用DCM(10mL)稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-2-甲基-3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(141mg，100％)，呈黄色泡沫。m/z:ES+[M+H]+551。
制备甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲
基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将甲基(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-2-甲基-3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(141mg，0.26mmol)、3,3-二氟丙-1-胺盐酸盐(67mg，0.51mmol)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和碘化钾(42.5mg，0.26mmol)悬浮在乙腈(2.5mL)中并在80℃加热17小时。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将该水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在DCM中的0至20％MeOH)纯化得到的残余物。减压浓缩产物级分，得到甲基(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯(119mg，85％)，呈灰褐色泡沫。m/z:ES+[M+H]+550。
实例163
制备3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯
基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸
将NaOH溶液(0.82mL，1.65mmol)加入到甲基3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯(170mg，0.33mmol)在THF(1.24mL)/MeOH(1.24mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2小时，然后通过添加2N HCl溶液中和。将挥发物蒸发，然后将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18ODB柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸(145mg，88％)，呈无色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.23(3H,d),1.85(2H,ddt),1.87(3H,s),2.16(1H,d),2.32(3H,s),2.48-2.56(1H,m),2.58(2H,t),2.66-2.88(3H,m),2.89-2.96(2H,m),3.27(1H,ddd),3.76(1H,p),4.03(2H,dp),4.42(1H,t),4.52(1H,t),5.40(1H,s),6.83(1H,dd),6.94(1H,t),7.09-7.19(2H,m),7.22(1H,dd),7.38(1H,s),7.51(1H,dd)。(1x可交换质子未观察到。)；m/z:ES+[M+H]+500。
用于制备原料甲基3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯的程序如下所述。
2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1,3-二氧戊环
将3-溴-6-氟-2-甲基苯甲醛(4.8g，22.12mmol)加入到乙烷-1,2-二醇(4.12g，66.35mmol)和4-甲基苯磺酸(0.381g，2.21mmol)的甲苯(100mL)溶液中。将所得混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液(50mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取，然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色胶状物，将其通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在石油醚中的0至20％EtOAc)进行纯化。将纯级分蒸发至干，得到2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1,3-二氧戊环(5.00g，87％)，呈无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3,27℃)2.50(3H,s),3.94-4.14(2H,m),4.10-4.30(2H,m),6.16(1H,s),6.74-6.87(1H,m),7.47-7.58(1H,m)。
叔-丁基(2-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-2-甲基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨
基甲酸酯
在氮气下将叔-丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(5.08g，23.0mmol)加入到2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1,3-二氧戊环(5.00g，19.2mmol)、Cs2CO3(18.72g，57.45mmol)和rockphos第3代预催化剂(0.801g，0.96mmol)的甲苯(12mL)溶液中。将所得混合物在80℃搅拌16小时。减压除去溶剂，然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)、水(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速C18-快速色谱(洗脱梯度为在水中的0至80％MeCN)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到叔-丁基(2-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-2-甲基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(4.80g，62％)，呈黄色胶状物。1HNMR(300MHz,CDCl3,27℃)1.45(9H,s),1.85-2.11(2H,m),2.29(3H,s),3.46(2H,t),3.57-3.64(2H,m),3.94-4.09(4H,m),4.17-4.29(2H,m),4.40(1H,t),4.55(1H,t),6.15(1H,s),6.70-6.90(2H,m)。m/z(ES+),[M-tBu]+＝346.
叔-丁基(2-(4-氟-3-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯
将4-甲基苯磺酸(0.244g，1.42mmol)加入到叔-丁基(2-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-氟-2-甲基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(5.70g，14.2mmol)的丙酮(80mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3(50mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取，然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色胶状物，将其通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为在石油醚中的0至20％EtOAc)进行纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到叔-丁基(2-(4-氟-3-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(3.40g，67％)，呈黄色胶状物，其静置固化。1H NMR(400MHz,CDCl3,27℃)1.47(9H,s),1.86-2.10(2H,m),2.50(3H,s),3.48(2H,t),3.60-3.74(2H,m),3.99-4.15(2H,m),4.44(1H,t),4.55(1H,t),6.81-7.16(2H,m),10.51(1H,s)。m/z(ES+),[M-Boc]＝258.
甲基3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-
甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯
将甲基(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)丙酸酯(260mg，1.0mmol)和叔-丁基(2-(4-氟-3-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)氨基甲酸酯(357mg，1.00mmol)在甲苯(3.60mL)/乙酸(0.40mL)中加热至100℃保持6小时。冷却后，蒸发挥发物，并将残余物溶于DCM(20mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层用DCM(20mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为庚烷中0-40％EtOAc)纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到甲基3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯(301mg，50％)，呈灰褐色固体。m/z:ES+[M+H]+600。
甲基3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯
基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯
将甲基3-((1R,3R)-1-(3-(2-((叔-丁氧基羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯(280mg，0.47mmol)在40℃下在甲酸(2.33mL)中搅拌1小时。将挥发物蒸发，然后将残余物溶解于DCM(20mL)中，并且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层用DCM(10mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发至约10mL的体积。向该溶液中加入37％甲醛溶液(71.9mg，0.70mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.70mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后用DCM(10mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层用DCM(20mL)萃取，然后将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(Waters XSelect CSHC18ODB柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含1％NH3)与MeCN的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到甲基3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸酯(180mg，75％)，呈灰褐色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)1.00(3H,d),1.72(2H,ddd),1.78(3H,s),2.11-2.19(2H,m),2.19(3H,s),2.44(2H,t),2.59(1H,d),2.61-2.68(3H,m),2.79(1H,dt),3.02(1H,ddd),3.44(3H,s),3.49-3.56(1H,m),3.87(2H,tt),4.30(1H,t),4.39(1H,t),5.24(1H,s),6.68(1H,dd),6.80(1H,t),6.91-7.00(2H,m),7.00-7.07(1H,m),7.23(1H,s),7.38(1H,dd)。m/z:ES+[M+H]+514。
使用与上述类似的方法制备实例16-56、58-116、118-120、122-123、125、128-142、144、146-151和153-154(下表G)。
表G
说明性实施例的以上描述仅旨在使本领域其他技术人员认识申请人的说明书、其原理和其实际应用，使得本领域其他技术人员可以按其许多形式改编和应用本说明书，因为它们可能最适合特定用途的要求。本说明书和它的特定实例，尽管表明了本说明书的实施例，但是仅旨在用于说明的目的。因此本说明书并不受限于在本说明书中描述的说明性实施例，并且可以被不同地修改。此外，应理解的是，为清楚起见，还可以将在分开的实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，以形成单个的实施例。相反地，为简洁起见，还可以将在单个实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，以形成它们的子组合。
Claims (28)
1.一种具有式(IG)的化合物：
其中：
A是CR11或N；
D是CR13或N；
E是CR14或N；
Q是O或NH；
R1是CH2F、CHF2或CF3；
R4是Me、CHF2或CF3；
R7是H或Me；
R8是H或Me；或
R7和R8连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环；
R11是H、Me、F、Cl或OMe；
R12是H、Me、F、Cl,或CHF2；
R13是H或F；
R14是H或F；
R15是H、F、或Me；
R17是H或F；
R18是H或F；并且
R19是H或F；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是C-F、C-OMe或C-Cl。
3.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R12是H、F或Me。
4.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中D是C-H并且E是N。
5.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R19是H。
6.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R17是H。
7.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R18是H。
8.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R15是H或F。
9.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是CH2F。
10.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是Me。
11.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7是Me并且R8是H。
12.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q是O。
13.如权利要求1所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A是C-F、C-Cl或C-OMe；
R12是H、Me或F；
D和E两者都是C-H；或D是C-H并且E是N；
R19是H；
Q是O；
R1是CH2F；
R4是Me；
R7是H；
R8是Me；
R15是H或F；并且
R17和R18两者都是H。
14.如权利要求1所述的具有式(IG)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氯-2-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
1-(((1R,3R)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸；
(R)-3-((1R,3R)-6-氟-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2-(二氟甲基)-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氯-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氯-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-二氯-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
3-((1R,3R)-1-(2-氯-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(3-氯-5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-氟-3-((2-((3-氟丙基)氨基)乙基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-3-(二氟甲基)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(2-氯-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-(二氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(3-氯-5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-(二氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(2-氯-6-氟-3-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；
(S)-3-((1R,3S)-1-(3-氯-5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸；和
(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-6-氟-2-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸。
15.(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐。
16.(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸，
17.如权利要求1-14中任一项所述的具有式(IG)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于预防或治疗温血动物的癌症。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌或妇科癌症。
19.如权利要求17或18所述的用途，其中所述温血动物是人。
20.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至14中任一项所述的具有式(IG)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
21.(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于预防或治疗温血动物的癌症。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌或妇科癌症。
23.如权利要求21或22所述的用途，其中所述温血动物是人。
24.一种药物组合物，该药物组合物包含(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
25.(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸，
26.如权利要求25所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌或妇科癌症。
27.如权利要求25或26所述的用途，其中所述温血动物是人。
28.一种药物组合物，该药物组合物包含
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-氟-2-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-甲基丙酸，
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