CN110204517A - 一种(s)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑(2‑氧代四氢呋喃‑3‑基)氨基甲酸乙酯的制备方法，以L‑高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料，反应制备得到化合物(I)，化合物(I)在酸的存在下发生合环反应制备得到目标化合物(S)‑(2‑氧代四氢呋喃‑3‑基)氨基甲酸乙酯。本发明解决了现有技术中操作步骤繁琐冗长、反应收率低等问题，是一条全新的合成路线。

Description

一种(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及农药中间体合成的技术领域，更具体地讲，涉及一种(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
草铵膦是一种广谱、低毒、非选择性的除草剂，具有L型和D型两种对映异构体，L-型草铵膦除草活性为DL-型草铵膦的两倍以上，而(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯是合成L-草铵膦的一种重要中间体。
CN 106083922A专利报道，以L-蛋氨酸与α-卤代羧酸或其衍生物在相转移催化剂下先合环得L-高丝氨酸内酯卤化氢盐，再利用氨基保护试剂对氨基进行保护，两步收率为88.2％，此途径的反应收率较低，中间过程需要分离出L-高丝氨酸内酯卤化氢盐再进行下一步反应，步骤相对繁琐。
CN 109232644 A专利报道，以γ-丁内酯为原料经过单溴取代、氨基化和氨基保护得到草铵膦中间体(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯，实则也属于先得到合环产物再进行氨基保护的途径，从γ-丁内酯出发，经过3步得到目标中间体，第1、2、3的收率最优的分别88.7％、70.6％和90％，整体收率为56.4％，相对偏低，与此同时，每一步都有分离过程，步骤繁琐。
因此，需要寻找一种操作步骤简单高效兼具高反应收率的(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯合成路线。
发明内容
为了解决现有技术中操作步骤繁琐冗长、反应收率低等问题，本发明的提供了一种以L-高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料，经两步反应制备得到(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的一条全新的合成路线：
(a)以L-高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料，反应制备得到化合物(I)；
(b)化合物(I)经合环反应制备得到(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯。
步骤(a)反应为氨基保护反应生成化合物(I)，氯甲酸乙酯作为氨基保护试剂参与反应。氨基保护反应过程中有HCl生成，因此，步骤(a)反应过程中加入碱作为缚酸剂，从而促进反应正向进行。
步骤(b)反应为化合物(I)的合环产生内酯的反应，是在酸的存在下进行，酸的存在给合环反应提供了适当的酸性环境。合环反应过程中有水生成，因此，步骤(b)反应过程中优选加入能够将水共沸脱出以进行回流分水的溶剂，以促进合环反应正向进行。并且，步骤(b)中的合环反应和回流分水是同步进行的。
为了实现上述目的，本发明(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的制备方法的技术路线如下式所示：
在缚酸剂参与下，利用氯甲酸乙酯对L-高丝氨酸进行氨基保护反应制备得到化合物(I)。化合物(I)在酸提供的酸性环境中进行合环反应得到(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯。
前述步骤(a)反应所用的氯甲酸乙酯与L-高丝氨酸的摩尔比为1～3:1，氯甲酸乙酯至少为1eq，用量低于1eq则不足以保证L-高丝氨酸反应完全。同时，发明人还发现，氯甲酸乙酯用量过高时，会有较多的副反应发生。
前述步骤(a)反应可以采用有机碱或无机碱作为缚酸剂，缚酸剂的作用在于中和氨基保护反应过程中产生的HCl，从而促使反应正向进行。缚酸剂优选无机碱，无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碳酸氢铵、氨水。发明人对碱的种类进行了大量的筛选，结果显示，碳酸钠和碳酸钾效果较佳。
前述步骤(a)反应使用的缚酸剂与L-高丝氨酸的摩尔比为0.5～10:1，优选1～3:1，更优选1～1.5:1。缚酸剂用量过少，不足以中和步骤(a)反应过程中生成的HCl，缚酸剂用量过大，不仅造成物料的浪费，而且造成含盐废水的增加和后端废水处理难度的增加。
前述步骤(a)反应使用的溶剂一为水，溶剂一与L-高丝氨酸的质量比为≥5:1，优选5～8:1。加入溶剂一的目的在于溶解L-高丝氨酸，保持均相反应体系，促进分子间的接触和反应。溶剂一用量过小，不足以提供溶剂环境；用量过大则会给步骤(b)的回流分水带来困难。
前述步骤(b)反应为化合物(I)的合环反应，是在酸的存在下进行的，所述酸为无机酸，优选盐酸或硫酸，更优选盐酸。
前述步骤(b)反应使用的酸与L-高丝氨酸的摩尔比为1～10:1，优选1～3:1，更优选1～1.25:1。酸的参与给反应体系提供了适当的酸性环境，酸用量过小，不足以保证酸性环境，合环反应不能完全进行，导致产品收率降低。同时，发明人还发现，酸的用量过多时，反而不利于反应的进行，产物收率降低。
前述步骤(b)反应过程使用的溶剂为二氯乙烷、甲苯、二甲苯和三甲苯中的任一种或一种以上，优选二氯乙烷，更优选1,2-二氯乙烷。步骤(b)反应过程中有水生成，水会造成酸浓度的降低，破坏反应体系的酸性环境，优选加入一类能回流分水的溶剂，在合环反应进行的同时进行回流分水，从而有效保持反应体系的酸性环境，促进合环反应。
进一步地，前述溶剂二与L-高丝氨酸的质量比≥5:1，优选5～10:1，更优选6:1。溶剂二作为回流分水溶剂，用量过小，分水效率低；用量过大，则造成不必要浪费。
前述步骤(b)合环反应的温度为80～150℃，优选90～120℃，更优选100～110℃。优选的温度使合环反应和回流分水可同步进行，若温度过低，分水时间较长，且分水效果不佳，不能促进合环反应正向进行；反应温度过高，会造成一些副反应增加。
作为一种优选的具体实施方式，前述步骤(a)反应和步骤(b)反应可以采用一锅法进行，即第一步反应不经后处理，两步反应依次在同一反应装置中进行。一锅法未对中间产物化合物(I)进行分离和提纯，节省了大量繁琐冗长的处理步骤。前述一锅法制备(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯包括如下步骤：
(1)按质量比向反应瓶中加入L-高丝氨酸和溶剂一，搅拌均匀，在25℃条件下，按配比加入缚酸剂，搅拌20～50min；
(2)按配比滴加氯甲酸乙酯，控制反应液温度在25～30℃，滴加完成后继续保温搅拌2～6h，得到第一溶液；
(3)向第一溶液中按配比加入酸，按质量比加入溶剂二，得到第二溶液；
(4)若溶剂二为1,2-二氯乙烷时，将第二溶液升温至110℃，回流分水，促进合环反应，合环反应与分水过程同步进行同步结束，随后过滤，得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的溶剂二溶液，减压脱溶剂二即得目标产物。
综上所述，本发明提供一种农药中间体(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法，该方法采用L-高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料，在缚酸剂参与下进行氨基保护反应；在酸的存在下进行合环反应，合环过程中采用了回流分水方式，促进合环正向进行。氨基保护反应和合环反应采用的一锅法进行。
与现有技术相比，本发明的新工艺路线解决了现有技术中操作步骤繁琐冗长、反应收率低等问题，是一条全新的合成路线，操作步骤简单，且具有高的反应收率。并且，本发明的新工艺路线还可以采用一锅法进行，避免对中间产物的分离和提纯，从而有效避免了各类分离提纯溶剂的使用，大幅节省了时间、物料和能耗，该工艺路线充分结合两步反应的自身特点，将操作步骤简单化，从而提高效率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
向500mL反应瓶中加入40g(0.336mol，1eq)L-高丝氨酸和120g水，搅拌均匀后在室温条件下缓慢加入35.6g(0.336mol，1eq)碳酸钠，继续搅拌30min，缓慢滴加47.4g(0.437mol，1.3eq)氯甲酸乙酯，滴加过程控温25～30℃，滴加完毕后保温搅拌4h，反应结束后，室温条件下加入浓盐酸34g(0.34mol，1eq，浓度36.5％)，再加入250g 1,2-二氯乙烷，升温至110℃下进行回流分水，分水结束后降至室温，反应液过滤，即得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯/1，2-二氯乙烷溶液，利用HPLC外标法检测该溶液中(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对含量，根据滤液的重量计算出(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对收率为95％。
实施例2
向500mL反应瓶中加入40g(0.336mol，1eq)L-高丝氨酸和120g水，搅拌均匀后在室温条件下缓慢加入35.6g(0.336mol，1eq)碳酸钠，继续搅拌30min，缓慢滴加47.4g(0.437mol，1.3eq)氯甲酸乙酯，滴加过程控温25～30℃，滴加完毕后保温搅拌4h，反应结束后，室温条件下加入浓盐酸42.5g(0.425mol，1.25eq，浓度36.5％)，再加入250g 1,2-二氯乙烷，升温至110℃下进行回流分水，分水结束后降至室温，反应液过滤，即得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯/1，2-二氯乙烷溶液，利用HPLC外标法检测该溶液中(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对含量，根据滤液的重量计算出(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对收率为94％。
实施例3
向500mL反应瓶中加入40g(0.336mol，1eq)L-高丝氨酸和120g水，搅拌均匀后在室温条件下缓慢加入35.6g(0.336mol，1eq)碳酸钠，继续搅拌30min，缓慢滴加47.4g(0.437mol，1.3eq)氯甲酸乙酯，滴加过程控温25～30℃，滴加完毕后保温搅拌4h，反应结束后，室温条件下加入浓盐酸85g(0.85mol，1eq，浓度36.5％)，再加入250g 1,2-二氯乙烷，升温至110℃下进行回流分水，分水结束后降至室温，反应液过滤，即得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯/1，2-二氯乙烷溶液，利用HPLC外标法检测该溶液中(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对含量，根据滤液的重量计算出(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对收率为90％。
实施例4缚酸剂的种类及用量筛选
在500mL的四口反应瓶中加入L-高丝氨酸水溶液(含L-高丝氨酸40g，0.336mol，1eq)，室温搅拌状态下，加入缚酸剂搅拌均匀后，常温水浴条件下滴加氯甲酸乙酯(48g，0.44mol，1.3eq)，滴加过程控制反应温度为20～30℃，滴加完毕后室温条件下继续搅拌反应4h，取样检测反应液中L-高丝氨酸的HPLC含量。缚酸剂的种类及用量筛选的结果如下表1所示。
表1
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (11)

1.一种(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的制备方法，其特征在于：
(a)以L-高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料，反应制备得到化合物(I)；
(b)化合物(I)经合环反应制备得到(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)在缚酸剂的存在下进行，所述缚酸剂选自有机碱或无机碱，优选无机碱；所述无机碱优选碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碳酸氢铵或氨水，更优选碳酸钠或碳酸钾。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂与L-高丝氨酸的摩尔比为0.5～10:1，优选1～3:1，更优选1～1.5:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)的反应溶剂为水。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)的反应温度为0～100℃，优选20～50℃，更优选25～30℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)在酸的存在下进行；所述酸优选无机酸，更优选盐酸或硫酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸与L-高丝氨酸的摩尔比为1～10:1，优选1～3:1，更优选1～1.25:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)的反应溶剂为二氯乙烷、甲苯、二甲苯和三甲苯中的任一种或一种以上，优选二氯乙烷，更优选1,2-二氯乙烷。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)还包括回流分水的步骤。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)的温度为80～150℃，优选90～120℃，更优选100～110℃。
11.根据权利要求1-10任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)和步骤(b)一锅连续进行。
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