CN110204517A - 一种(s)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑(2‑氧代四氢呋喃‑3‑基)氨基甲酸乙酯的制备方法,以L‑高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料,反应制备得到化合物(I),化合物(I)在酸的存在下发生合环反应制备得到目标化合物(S)‑(2‑氧代四氢呋喃‑3‑基)氨基甲酸乙酯。本发明解决了现有技术中操作步骤繁琐冗长、反应收率低等问题,是一条全新的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及农药中间体合成的技术领域,更具体地讲,涉及一种(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
草铵膦是一种广谱、低毒、非选择性的除草剂,具有L型和D型两种对映异构体,L-型草铵膦除草活性为DL-型草铵膦的两倍以上,而(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯是合成L-草铵膦的一种重要中间体。
CN 106083922A专利报道,以L-蛋氨酸与α-卤代羧酸或其衍生物在相转移催化剂下先合环得L-高丝氨酸内酯卤化氢盐,再利用氨基保护试剂对氨基进行保护,两步收率为88.2%,此途径的反应收率较低,中间过程需要分离出L-高丝氨酸内酯卤化氢盐再进行下一步反应,步骤相对繁琐。
CN 109232644 A专利报道,以γ-丁内酯为原料经过单溴取代、氨基化和氨基保护得到草铵膦中间体(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯,实则也属于先得到合环产物再进行氨基保护的途径,从γ-丁内酯出发,经过3步得到目标中间体,第1、2、3的收率最优的分别88.7%、70.6%和90%,整体收率为56.4%,相对偏低,与此同时,每一步都有分离过程,步骤繁琐。
因此,需要寻找一种操作步骤简单高效兼具高反应收率的(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯合成路线。
发明内容
为了解决现有技术中操作步骤繁琐冗长、反应收率低等问题,本发明的提供了一种以L-高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料,经两步反应制备得到(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的一条全新的合成路线:
(a)以L-高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料,反应制备得到化合物(I);
(b)化合物(I)经合环反应制备得到(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯。
步骤(a)反应为氨基保护反应生成化合物(I),氯甲酸乙酯作为氨基保护试剂参与反应。氨基保护反应过程中有HCl生成,因此,步骤(a)反应过程中加入碱作为缚酸剂,从而促进反应正向进行。
步骤(b)反应为化合物(I)的合环产生内酯的反应,是在酸的存在下进行,酸的存在给合环反应提供了适当的酸性环境。合环反应过程中有水生成,因此,步骤(b)反应过程中优选加入能够将水共沸脱出以进行回流分水的溶剂,以促进合环反应正向进行。并且,步骤(b)中的合环反应和回流分水是同步进行的。
为了实现上述目的,本发明(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的制备方法的技术路线如下式所示:
在缚酸剂参与下,利用氯甲酸乙酯对L-高丝氨酸进行氨基保护反应制备得到化合物(I)。化合物(I)在酸提供的酸性环境中进行合环反应得到(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯。
前述步骤(a)反应所用的氯甲酸乙酯与L-高丝氨酸的摩尔比为1~3:1,氯甲酸乙酯至少为1eq,用量低于1eq则不足以保证L-高丝氨酸反应完全。同时,发明人还发现,氯甲酸乙酯用量过高时,会有较多的副反应发生。
前述步骤(a)反应可以采用有机碱或无机碱作为缚酸剂,缚酸剂的作用在于中和氨基保护反应过程中产生的HCl,从而促使反应正向进行。缚酸剂优选无机碱,无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碳酸氢铵、氨水。发明人对碱的种类进行了大量的筛选,结果显示,碳酸钠和碳酸钾效果较佳。
前述步骤(a)反应使用的缚酸剂与L-高丝氨酸的摩尔比为0.5~10:1,优选1~3:1,更优选1~1.5:1。缚酸剂用量过少,不足以中和步骤(a)反应过程中生成的HCl,缚酸剂用量过大,不仅造成物料的浪费,而且造成含盐废水的增加和后端废水处理难度的增加。
前述步骤(a)反应使用的溶剂一为水,溶剂一与L-高丝氨酸的质量比为≥5:1,优选5~8:1。加入溶剂一的目的在于溶解L-高丝氨酸,保持均相反应体系,促进分子间的接触和反应。溶剂一用量过小,不足以提供溶剂环境;用量过大则会给步骤(b)的回流分水带来困难。
前述步骤(b)反应为化合物(I)的合环反应,是在酸的存在下进行的,所述酸为无机酸,优选盐酸或硫酸,更优选盐酸。
前述步骤(b)反应使用的酸与L-高丝氨酸的摩尔比为1~10:1,优选1~3:1,更优选1~1.25:1。酸的参与给反应体系提供了适当的酸性环境,酸用量过小,不足以保证酸性环境,合环反应不能完全进行,导致产品收率降低。同时,发明人还发现,酸的用量过多时,反而不利于反应的进行,产物收率降低。
前述步骤(b)反应过程使用的溶剂为二氯乙烷、甲苯、二甲苯和三甲苯中的任一种或一种以上,优选二氯乙烷,更优选1,2-二氯乙烷。步骤(b)反应过程中有水生成,水会造成酸浓度的降低,破坏反应体系的酸性环境,优选加入一类能回流分水的溶剂,在合环反应进行的同时进行回流分水,从而有效保持反应体系的酸性环境,促进合环反应。
进一步地,前述溶剂二与L-高丝氨酸的质量比≥5:1,优选5~10:1,更优选6:1。溶剂二作为回流分水溶剂,用量过小,分水效率低;用量过大,则造成不必要浪费。
前述步骤(b)合环反应的温度为80~150℃,优选90~120℃,更优选100~110℃。优选的温度使合环反应和回流分水可同步进行,若温度过低,分水时间较长,且分水效果不佳,不能促进合环反应正向进行;反应温度过高,会造成一些副反应增加。
作为一种优选的具体实施方式,前述步骤(a)反应和步骤(b)反应可以采用一锅法进行,即第一步反应不经后处理,两步反应依次在同一反应装置中进行。一锅法未对中间产物化合物(I)进行分离和提纯,节省了大量繁琐冗长的处理步骤。前述一锅法制备(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯包括如下步骤:
(1)按质量比向反应瓶中加入L-高丝氨酸和溶剂一,搅拌均匀,在25℃条件下,按配比加入缚酸剂,搅拌20~50min;
(2)按配比滴加氯甲酸乙酯,控制反应液温度在25~30℃,滴加完成后继续保温搅拌2~6h,得到第一溶液;
(3)向第一溶液中按配比加入酸,按质量比加入溶剂二,得到第二溶液;
(4)若溶剂二为1,2-二氯乙烷时,将第二溶液升温至110℃,回流分水,促进合环反应,合环反应与分水过程同步进行同步结束,随后过滤,得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的溶剂二溶液,减压脱溶剂二即得目标产物。
综上所述,本发明提供一种农药中间体(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法,该方法采用L-高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料,在缚酸剂参与下进行氨基保护反应;在酸的存在下进行合环反应,合环过程中采用了回流分水方式,促进合环正向进行。氨基保护反应和合环反应采用的一锅法进行。
与现有技术相比,本发明的新工艺路线解决了现有技术中操作步骤繁琐冗长、反应收率低等问题,是一条全新的合成路线,操作步骤简单,且具有高的反应收率。并且,本发明的新工艺路线还可以采用一锅法进行,避免对中间产物的分离和提纯,从而有效避免了各类分离提纯溶剂的使用,大幅节省了时间、物料和能耗,该工艺路线充分结合两步反应的自身特点,将操作步骤简单化,从而提高效率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
向500mL反应瓶中加入40g(0.336mol,1eq)L-高丝氨酸和120g水,搅拌均匀后在室温条件下缓慢加入35.6g(0.336mol,1eq)碳酸钠,继续搅拌30min,缓慢滴加47.4g(0.437mol,1.3eq)氯甲酸乙酯,滴加过程控温25~30℃,滴加完毕后保温搅拌4h,反应结束后,室温条件下加入浓盐酸34g(0.34mol,1eq,浓度36.5%),再加入250g 1,2-二氯乙烷,升温至110℃下进行回流分水,分水结束后降至室温,反应液过滤,即得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯/1,2-二氯乙烷溶液,利用HPLC外标法检测该溶液中(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对含量,根据滤液的重量计算出(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对收率为95%。
实施例2
向500mL反应瓶中加入40g(0.336mol,1eq)L-高丝氨酸和120g水,搅拌均匀后在室温条件下缓慢加入35.6g(0.336mol,1eq)碳酸钠,继续搅拌30min,缓慢滴加47.4g(0.437mol,1.3eq)氯甲酸乙酯,滴加过程控温25~30℃,滴加完毕后保温搅拌4h,反应结束后,室温条件下加入浓盐酸42.5g(0.425mol,1.25eq,浓度36.5%),再加入250g 1,2-二氯乙烷,升温至110℃下进行回流分水,分水结束后降至室温,反应液过滤,即得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯/1,2-二氯乙烷溶液,利用HPLC外标法检测该溶液中(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对含量,根据滤液的重量计算出(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对收率为94%。
实施例3
向500mL反应瓶中加入40g(0.336mol,1eq)L-高丝氨酸和120g水,搅拌均匀后在室温条件下缓慢加入35.6g(0.336mol,1eq)碳酸钠,继续搅拌30min,缓慢滴加47.4g(0.437mol,1.3eq)氯甲酸乙酯,滴加过程控温25~30℃,滴加完毕后保温搅拌4h,反应结束后,室温条件下加入浓盐酸85g(0.85mol,1eq,浓度36.5%),再加入250g 1,2-二氯乙烷,升温至110℃下进行回流分水,分水结束后降至室温,反应液过滤,即得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯/1,2-二氯乙烷溶液,利用HPLC外标法检测该溶液中(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对含量,根据滤液的重量计算出(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的绝对收率为90%。
实施例4缚酸剂的种类及用量筛选
在500mL的四口反应瓶中加入L-高丝氨酸水溶液(含L-高丝氨酸40g,0.336mol,1eq),室温搅拌状态下,加入缚酸剂搅拌均匀后,常温水浴条件下滴加氯甲酸乙酯(48g,0.44mol,1.3eq),滴加过程控制反应温度为20~30℃,滴加完毕后室温条件下继续搅拌反应4h,取样检测反应液中L-高丝氨酸的HPLC含量。缚酸剂的种类及用量筛选的结果如下表1所示。
表1
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合,以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (11)
1.一种(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的制备方法,其特征在于:
(a)以L-高丝氨酸和氯甲酸乙酯为原料,反应制备得到化合物(I);
(b)化合物(I)经合环反应制备得到(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(a)在缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂选自有机碱或无机碱,优选无机碱;所述无机碱优选碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碳酸氢铵或氨水,更优选碳酸钠或碳酸钾。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂与L-高丝氨酸的摩尔比为0.5~10:1,优选1~3:1,更优选1~1.5:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(a)的反应溶剂为水。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(a)的反应温度为0~100℃,优选20~50℃,更优选25~30℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(b)在酸的存在下进行;所述酸优选无机酸,更优选盐酸或硫酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述酸与L-高丝氨酸的摩尔比为1~10:1,优选1~3:1,更优选1~1.25:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(b)的反应溶剂为二氯乙烷、甲苯、二甲苯和三甲苯中的任一种或一种以上,优选二氯乙烷,更优选1,2-二氯乙烷。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(b)还包括回流分水的步骤。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(b)的温度为80~150℃,优选90~120℃,更优选100~110℃。
11.根据权利要求1-10任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(a)和步骤(b)一锅连续进行。
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