CN110193028A - 美洲大蠊提取液在制备抗急性髓系白血病药物和/或保健品中的应用及产品 - Google Patents
美洲大蠊提取液在制备抗急性髓系白血病药物和/或保健品中的应用及产品 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及美洲大蠊提取液在制备抗急性髓系白血病药物和/或保健品中的应用及产品，属于医药技术领域，美洲大蠊提取液使急性髓系白血病细胞具有典型的髓样分化形态学特征，能够增加急性髓系白血病细胞分化标志物CD14的表达，增加急性髓系白血病细胞NBT阳性率及增加急性髓系白血病细胞α‑NAE阳性细胞数目，该提取液能够促进急性髓系白血病细胞分化，从而发挥抗急性髓系白血病作用，可以用于制备低毒安全且有效的急性髓系白血病细胞分化治疗剂，为治疗急性髓系白血病提供一种新的途径。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及美洲大蠊提取液在制备抗急性髓系白血病药物和/或保健品中的应用及产品。
背景技术
白血病(leukemia)是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，以异常造血细胞的凋亡受阻、增殖失控及分化障碍并造成正常血细胞减少为特征。据统计，我国2015年新增白血病患者7.53万人，死亡5.34万人。其中，男性的发病率与死亡率均高于女性，且呈不断上升趋势。急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是最常见的急性白血病，以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，多数病情急重，预后凶险，死亡率高。治疗主要以蒽环类药物/阿糖胞苷等联合化疗或干细胞移植为主。虽然传统的化疗可以诱导新发急性髓系白血病患者的缓解，但严重的毒副反应、多发的耐药性以及昂贵的费用均极大地限制了疗效。急性髓系白血病目前仍致约50％的年轻患者以及约80％的老年患者死亡。因此，亟待研究更具针对性、副作用更低且更经济的治疗方法。
由于化疗的不理想，近年来的研究开辟了以诱导白血病细胞分化来治疗急性髓系白血病的途径。在正常生理条件下，造血祖细胞可以逐步分化形成多种具有不同功能的血细胞，而当这一过程受阻时，会导致不成熟的血细胞大量增殖，最终导致急性髓系白血病发生。诱导癌细胞分化被认为是引发细胞死亡和增殖停滞的替代方法，是治疗急性髓系白血病的有效策略。针对急性髓系白血病细胞分化障碍的特征，全反式维甲酸(ATRA)成功应用于临床急性早幼粒细胞白血病(急性髓系白血病的M3亚型，约占所有急性髓系白血病的10％)患者治疗，但其余90％的急性髓系白血病患者应用ATRA后的疗效不佳。而且，ATRA存在药物毒副作用，包括：消化道反应、头痛、头晕、关节酸痛、血脂升高、肝脏损害等，其中最常见的毒副作用即为维甲酸综合症，同时在ATRA治疗期间患者极易出现白细胞增多症。因此，迫切需要新型低毒安全有效的白血病细胞分化治疗剂。
近年，从传统中药中寻找治疗白血病的潜在药物被证明是一条可行的方法。目前，三氧化二砷被应用于急性早幼粒细胞白血病(APL)的联合靶向治疗已经获得了成功，使得这一疾病的五年无病生存率跃升至90％以上，达到基本“治愈”标准。因此，继续从中药中探寻潜在的急性髓系白血病治疗药物受到了极大的关注。美洲大蠊(Periplaneta AmericanaLinnaeus)为蜚蠊科昆虫美洲大蠊的干燥体，收录于四川省中药材标准(2010年版)、湖南省中药材标准(2009年版)和云南省中药材标准(2005年版)，具有活血化瘀、清热解毒、消积、生肌功效，用于癥瘕积聚，小儿疳积，咽喉肿痛，虫蛇咬伤，疮痈肿痛及痔疮出血，口腔溃疡，胃、十二指肠溃疡。研究发现，美洲大蠊的主要化学成分包括信息素，蛋白质，脂肪酸和酯类，氨基酸，生物碱，烷烃，多糖，异黄酮，蟑螂油和多肽，此外还含有多糖，蟑螂酸，壳聚糖，细胞色素A，B和C等。现代药理研究发现美洲大蠊提取物抑制人白血病K562、HL60，肺癌A549，鼻咽癌CNE，肺癌A549，口腔上皮癌KB，卵巢癌HO8910、***Hela、***癌PC3细胞和小鼠白血病P388D1细胞生长。美洲大蠊提取物可通过上调p53表达和下调C-erbB-2表达来阻断细胞周期，从而抑制PR阴性的子宫内膜癌细胞(JEC)的生长，并对人肺癌NCI-H446和NCI-H460细胞具有周期阻滞作用。增加S180和H22荷瘤小鼠的脾指数和胸腺指数，促进T淋巴细胞增殖，增强巨噬细胞的吞噬功能，上调IL-2，IL-6，IL-12和IL-2和TNF-α水平。此外，美洲大蠊提取液还有抗血管生成，逆转耐药性等作用。这些研究表明美洲大蠊提取液在治疗疾病方面的重要意义与潜力，但是对于美洲大蠊提取液促进急性髓系白血病细胞分化和体内抗急性髓系白血病方面未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供美洲大蠊提取液在制备抗急性髓系白血病药物和/或保健品中的应用；目的之二在于提供一种具有促进急性髓系白血病细胞分化作用的药物；目的之三在于提供一种具有促进急性髓系白血病细胞分化作用的保健品。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、美洲大蠊提取液在制备抗急性髓系白血病药物和/或保健品中的应用。
优选的，所述药物和保健品具有促进急性髓系白血病细胞分化作用。
优选的，所述分化作用表现在美洲大蠊提取液使急性髓系白血病细胞具有典型的髓样分化形态学特征。
优选的，所述典型的髓样分化形态学特征为核质比例缩小，胞浆染色变浅，部分呈半月形或马蹄形核。
优选的，所述分化作用表现在美洲大蠊提取液增加急性髓系白血病细胞分化标志物CD14的表达。
优选的，所述分化作用表现在美洲大蠊提取液增加急性髓系白血病细胞NBT阳性率。
优选的，所述分化作用表现在美洲大蠊提取液增加急性髓系白血病细胞α-NAE阳性细胞数目。
2、一种具有促进急性髓系白血病细胞分化作用的药物，所述药物包括美洲大蠊提取液和可药用载体。
优选的，所述药物的剂型为但不限于口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、注射剂、透皮吸收制剂、外用洗剂或体内植入制剂中的一种。
3、一种具有促进急性髓系白血病细胞分化作用的保健品，所述保健品中包括美洲大蠊提取液。
本发明的有益效果在于：本发明提供了美洲大蠊提取液在制备抗急性髓系白血病药物和/或保健品中的应用及产品，美洲大蠊提取液使急性髓系白血病细胞具有典型的髓样分化形态学特征，能够增加急性髓系白血病细胞分化标志物CD14的表达，增加急性髓系白血病细胞NBT阳性率及增加急性髓系白血病细胞α-NAE阳性细胞数目，该提取液能够促进急性髓系白血病细胞分化，从而发挥抗急性髓系白血病作用，可以用于制备低毒安全且有效的急性髓系白血病细胞分化治疗剂，为治疗急性髓系白血病提供一种新的途径。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为不同提取方法获得的美洲大蠊提取液诱导急性髓性白血病细胞分化形态学的影响测试结果图；
图2为美洲大蠊提取液诱导急性髓性白血病细胞分化形态学影响测试结果图；
图3为美洲大蠊提取液对急性髓性白血病细胞分化标志物CD14影响测试结果图；
图4为美洲大蠊提取液对急性髓性白血病细胞分化过程中耗氧量影响测试结果图；
图5为美洲大蠊提取液对急性髓性白血病细胞非特异性酯酶影响测试结果图；
图6为实施例6中模型对照组和美洲大蠊提取液组小鼠外周血细胞染色后的形态图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
不同提取方法获得的美洲大蠊提取液诱导急性髓性白血病细胞分化形态学的影响
共设定7个实验组，其中，第1-4组采用不同浓度乙醇水溶液对美洲大蠊粉末以渗漉法提取。具体为：分别先用体积分数为0％、30％、60％和90％的乙醇水溶液对美洲大蠊粉末浸泡24h，再分别用相应浓度的乙醇水溶液进行渗漉，然后将各乙醇渗漉液旋转蒸发至无醇味，冷冻干燥成为粉末，得到不同浓度乙醇水溶液的渗漉提取物。第5组采用乙醇超声提取法，具体为：美洲大蠊粉末先用体积分数为60％的乙醇水溶液浸泡24h，再超声1h(连续3次)，过滤，然后将滤液旋转蒸发至无醇味，冷冻干燥成为粉末，得到乙醇超声提取物。第6组采用乙醇加热回流法，具体为：美洲大蠊粉末用体积分数为60％的乙醇水溶液加热回流提取两次，每次2h，过滤，然后将滤液旋转蒸发至无醇味，冷冻干燥成为粉末，得到乙醇加热回流提取物，第7组采用水加热回流法，具体为：美洲大蠊粉末用水加热回流提取两次，每次2h，浓缩，过滤，冷冻干燥成为粉末，得到水提取物。
实验采用HL-60细胞，取上述不同提取方法所得提取物，分别溶于二甲基亚砜中，获得浓度均为100μg/ml的处理液，再分别添加处理HL-60细胞96h后，均采用瑞氏-吉姆萨染色法，并以二甲基亚砜处理HL-60细胞作为空白对照组(溶剂对照)，以浓度为1μM的全反式维甲酸(ATRA)处理HL-60细胞作为阳性对照组，结果如图1所示，与空白对照组相比，以不同提取方法获得的美洲大蠊提取液均能不同程度地诱导急性髓性白血病细胞分化，表现出典型的髓样分化形态学特征：核质比例缩小，胞浆染色变浅，部分呈半月形或马蹄形核。
实施例2
美洲大蠊提取液诱导急性髓性白血病细胞分化形态学的影响
采用HL-60细胞，分别以不同浓度的美洲大蠊60％乙醇渗漉提取液(0、25、50、100、200μg/ml)处理96h后，均采用瑞氏-吉姆萨染色法，并以浓度为1μM的全反式维甲酸(ATRA)处理HL-60细胞作为阳性对照组，结果如图2所示，美洲大蠊提取液组细胞表现出典型的髓样分化形态学特征：核质比例缩小，胞浆染色变浅，部分呈半月形或马蹄形核。随着提取液浓度的增加而分化作用越发的明显。
实施例3
美洲大蠊提取液对急性髓性白血病细胞分化标志物CD14的影响
采用HL-60细胞，分别以不同浓度的美洲大蠊60％乙醇渗漉提取液(0、25、50、100、200μg/ml)处理96h后，采用流式细胞仪检测CD14的表达，并以浓度为1μM的全反式维甲酸(ATRA)处理HL-60细胞作为阳性对照组，结果如图3所示，美洲大蠊提取液增加HL-60细胞分化标志物CD14的表达，且CD14的表达量随着提取液浓度的增加而增加。
实施例4
美洲大蠊提取液对急性髓性白血病细胞分化过程中耗氧量的影响
采用HL-60细胞，分别以不同浓度的美洲大蠊60％乙醇渗漉提取液(0、25、50、100、200μg/ml)处理96h后，采用NBT染色，并以浓度为1μM的全反式维甲酸(ATRA)处理HL-60细胞作为阳性对照组，结果如图4所示，美洲大蠊提取液增加HL-60细胞NBT阳性率，且HL-60细胞NBT阳性率随着提取液浓度的增加而增加。
实施例5
美洲大蠊提取液对急性髓性白血病细胞非特异性酯酶的影响
采用HL-60细胞，分别以不同浓度的美洲大蠊60％乙醇渗漉提取液(0、25、50、100、200μg/ml)处理96h后，采用α-醋酸萘酚酯酶染色(α-NAE)染色，并以浓度为1μM的全反式维甲酸(ATRA)处理HL-60细胞作为阳性对照组，结果如图5所示，美洲大蠊提取液增加HL-60细胞α-NAE阳性细胞数目，且HL-60细胞α-NAE阳性细胞数目随着提取液浓度的增加而增加。
实施例6
体内实验检测美洲大蠊提取液的促分化和抗急性髓系白血病作用
实验前将购自北京维通利华实验动物技术有限公司的NOD/SCID小鼠(4-5周龄)共计18只，饲养1周以适应环境。将小鼠随机分为3组，每组6只，其中1组为正常组，2组为模型对照组(生理盐水0.2ml)，3组为美洲大蠊提取液组(10mg/kg)；2组和3组经全身X射线照射2.4Gy，尾静脉注射0.2ml HL-60细胞(1×107个细胞)造模。每天给药一次，共给药4周。观察小鼠形态特征发现，与正常组比较，模型对照组小鼠出现食欲降低，步态不稳，皮毛皱纹和运动缓慢等患病特征，而美洲大蠊提取液组小鼠患病特征明显缓解。分别取模型对照组小鼠和美洲大蠊提取液组小鼠的外周血，进行血涂片，均以瑞氏-吉姆萨染色，结果如图6所示，对比模型对照组，美洲大蠊提取液组小鼠外周血细胞染色后表现出分化的典型特征，四周后模型对照组小鼠全部死亡，美洲大蠊提取液组小鼠仅1只在第5周死亡，其余全部存活，说明美洲大蠊提取液能够促进急性髓系白血病细胞分化，从而发挥抗急性髓系白血病作用。
除本发明中所提及的提取方法外，其它方法提取获得的美洲大蠊提取液也能不同程度地诱导急性髓性白血病细胞分化。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.美洲大蠊提取液在制备抗急性髓系白血病药物和/或保健品中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物和保健品具有促进急性髓系白血病细胞分化作用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述分化作用表现在美洲大蠊提取液使急性髓系白血病细胞具有典型的髓样分化形态学特征。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述典型的髓样分化形态学特征为核质比例缩小，胞浆染色变浅，部分呈半月形或马蹄形核。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述分化作用表现在美洲大蠊提取液增加急性髓系白血病细胞分化标志物CD14的表达。
6.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述分化作用表现在美洲大蠊提取液增加急性髓系白血病细胞NBT阳性率。
7.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述分化作用表现在美洲大蠊提取液增加急性髓系白血病细胞α-NAE阳性细胞数目。
8.一种具有促进急性髓系白血病细胞分化作用的药物，其特征在于，所述药物包括美洲大蠊提取液和可药用载体。
9.如权利要求8所述的一种具有促进急性髓系白血病细胞分化作用的药物，其特征在于，所述药物的剂型为但不限于口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、注射剂、透皮吸收制剂、外用洗剂或体内植入制剂中的一种。
10.一种具有促进急性髓系白血病细胞分化作用的保健品，其特征在于，所述保健品中包括美洲大蠊提取液。
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