CN110187091B - 一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3d细胞阻抗传感器及检测方法 - Google Patents

一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3d细胞阻抗传感器及检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器及检测方法。本发明首先制作高通量3D细胞阻抗传感器；对肿瘤细胞进行3D培养；将3D培养的肿瘤细胞接种至3D细胞阻抗传感器芯片内，由于包裹3D细胞的基质胶不导电，传感器初始阻抗值会非常大，基质胶中混入细胞后会使整体阻抗值下降，随着细胞增殖3D细胞的数目增加使得整体阻抗值进一步下降，当抗肿瘤药物作用于3D细胞之后会引起细胞凋亡从而导致整体阻抗值再次上升，通过计算3D细胞的阻抗值变化率可以实现实时监测3D细胞对于抗肿瘤药物的反应。本发明构建的高通量3D细胞阻抗传感器可以实时同步地对多个培养腔内的3D细胞进行活性监测，进而分析不同种抗肿瘤药物的有效性。

Description

一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器及检测 方法
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物筛选的检测技术，尤其涉及一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器及检测方法。
背景技术
传统细胞水平的抗肿瘤药物筛选具有速度快、成本低、通量高等优点。但随着对于药物筛选准确率要求的日益提高，越来越多的科学家开始采用3D细胞作为药物筛选对象。3D细胞相较于2D细胞具有更贴近人体内部细胞的结构和功能，可以更好地在体外模拟在体的情况。目前，基于3D细胞的药物筛选主要通过共聚焦显微镜分析细胞活性荧光染色强度来进行。该方法每次只能检测一个样本效率较低，且不能实时地监测细胞对于药物的反应。因此在3D细胞水平的抗肿瘤药物筛选领域，急需一种可以高通量、实时监测3D细胞对于抗肿瘤药物药效反应的装置及方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器及检测方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器，该传感器的传感单元以玻璃作为基底，在基底上粘合有一对垂直竖立的金对电极，金对电极的背面与培养腔内壁粘合，横截面为正方环形的PET材质培养腔粘合固定在基底上，PCB板上固定有8个传感单元，传感单元通过导电银胶与PCB板上的焊盘电气连接；3D培养的肿瘤细胞接种在培养腔内，与垂直金对电极接触，待测药物加入至细胞培养腔中，实时监测3D肿瘤细胞阻抗指标的变化率。
进一步地，所述基底的厚度为0.5mm；所述垂直金对电极的尺寸为2mm×1mm的长方形结构，其长边与基底平行；垂直金对电极的间距为6mm；所述腔体高度为10mm，外边长为10mm×10mm，腔壁厚度为2mm。
一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)选用厚度为100μm的金片作为金电极，对金电极采用激光切割成2mm×5mm的长方形，采用物理弯折法将金电极弯折成90°的结构，一端为2mm×1mm，另一端为2mm×4mm；
(2)使用结构粘合剂将弯折后的金电极粘合于数控机床切割出的聚对苯二甲酸乙酯(PET)培养腔内表面，腔壁上2mm×1mm的金电极作为工作电极；
(3)采用UV胶将腔体粘合在厚度为500μm的康宁7740玻璃基底上构成3D阻抗传感单元，基底上的2mm×4mm的金电极作为引线；
(4)将装配好的8个3D阻抗传感单元采用环氧树脂胶粘合在PCB板上；
(5)通过导电银胶将金电极与PCB板进行电气连接构成8通道3D细胞阻抗传感器。
应用上述高通量3D细胞阻抗传感器检测抗肿瘤药物有效性的方法，包括以下步骤：
(1)3D肿瘤细胞培养：人类肝癌细胞(HepG2)培养液采用了DMEM培养基，其中添加了体积分数为10％的胎牛血清，质量分数为1％的丙酮酸钠，质量分数为1％的非必需氨基酸、质量分数为1％谷氨酰胺、质量分数为1％的P/S双抗；HepG2细胞需要每天更换新鲜的培养基，待细胞的融合度达到80-90％，使用质量浓度0.25％的胰酶将HepG2细胞消化，加入预冷过的基质胶和培养基形成细胞密度为5×106个/毫升的细胞基质胶混合液。将100μL细胞基质胶混合液加入多通道3D阻抗传感器的细胞培养腔中，放置在37℃的细胞培养箱中进行凝固。经过30分钟后，细胞基质胶混合液凝结成团，然后加入50μL的细胞培养基作营养支持。随着时间的增加，凝胶中的肿瘤细胞数目会增加并逐渐凝聚成团并形成3D结构。
(2)3D细胞阻抗监测：将接种了细胞基质胶混合液的多通道3D细胞阻抗传感器与阻抗分析仪进行连接，进行阻抗值连续监测。具体测试参数是：激励电压为0.05v，工作频率为是1000Hz，阻抗数据测量间隔为10分钟。
(3)抗肿瘤药物有效性分析：通过阻抗变化率算法算出3D细胞的阻抗变化率作为细胞指数(CI)衡量3D细胞活性，再根据CI值和检测时间画图得出3D细胞生长曲线。当3D细胞达到生长平台期后，加入不同浓度抗肿瘤药物，观察加药之后3D细胞CI值随时间的变化，以此衡量抗肿瘤药物对于3D培养的肿瘤细胞的有效性。
本发明相对于现有的抗肿瘤药物筛选仪器具有以下有益效果：本发明提供了一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器，实现了基于3D细胞的抗肿瘤药物筛选，具有高通量，实时长时测量和准确度高等特点。
附图说明
图1是本发明单个3D细胞阻抗传感单元的结构图；
图2是本发明多通道3D细胞阻抗传感器的结构图；
图3是本发明3D肝癌细胞在共聚焦显微镜下的形态图；
图4是本发明实时监测3D肿瘤细胞活性的结果图；
图5是本发明实时监测抗肿瘤药物作用的结果图。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例对本发明作详细描述，但并不是限制本发明。
本发明提供的一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器，该传感器的传感单元以玻璃作为基底，在基底上粘合有一对垂直竖立的金对电极，金对电极的背面与培养腔内壁粘合，横截面为正方环形的PET材质培养腔粘合固定在基底上，PCB板上固定有8个传感单元，传感单元通过导电银胶与PCB板上的焊盘电气连接；3D肿瘤细胞接种在培养腔内，与垂直金对电极接触，待测药物加入细胞培养腔后，实时监测3D肿瘤细胞阻抗指标的变化率，以此衡量抗肿瘤药物药效。
一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器的制备方法，该方法包括以下步骤：
3D阻抗传感单元如图1所示，选用厚度为100μm的金片作为金电极，对金电极采用激光切割成边长为2mm×5mm的长方形，采用物理弯折法将金电极长边弯折成90°的结构，一端为2mm×1mm，另一端为2mm×4mm；使用结构粘合剂将弯折后的金电极短边粘合于数控机床切割出的聚对苯二甲酸乙酯(PET)培养腔1内表面，腔壁上2mm×1mm的金电极2作为工作电极；采用UV胶将腔体粘合在厚度为500μm的康宁7740玻璃基底3上构成3D阻抗传感单元，基底上的2mm×4mm的金电极4作为引线，培养腔腔体约为10mm高，外边长为10mm×10mm。如图2所示，将装配好的8个3D阻抗传感单元1采用环氧树脂胶粘合在PCB板3上；通过导电银胶2将金电极与PCB板进行电气连接构成8通道3D细胞阻抗传感器。
一种利用高通量3D细胞阻抗传感器进行抗肿瘤药物筛选的方法，该方法包含以下步骤：
(1)将肿瘤细胞培养出具备3D结构的3D肿瘤细胞，具体如下：人类肝癌细胞(HepG2)细胞培养在25cm2的培养瓶中，细胞培养液采用了DMEM培养基，其中添加了体积分数为10％的胎牛血清，质量分数为1％的丙酮酸钠，质量分数为1％的非必需氨基酸、质量分数为1％谷氨酰胺、质量分数为1％的P/S双抗；HepG2细胞需要每2天更换一次新鲜的培养基，待细胞的融合度达到80-90％，使用质量浓度0.25％的胰酶将HepG2细胞消化，加入预冷过的基质胶和培养基形成细胞密度为5×106个/毫升的细胞基质胶混合液。吸取100μL细胞基质胶混合液滴入多通道3D阻抗传感器的细胞培养腔中，并确保每个腔中有大约有5万个细胞；将多通道3D阻抗传感器放置在37℃的细胞培养箱中进行凝胶凝固化；经过30分钟后，细胞基质胶混合液凝结成团，然后加入50μL的细胞培养基作营养支持；随着时间的增加，凝胶中的肿瘤细胞数目会增加并逐渐凝聚成团并形成3D结构。3D培养的肿瘤细胞如图3所示。
(2)3D细胞活性监测：将步骤(1)中接种了肿瘤细胞/基质胶混合液的多通道3D阻抗传感器与阻抗分析仪进行连接，进行阻抗值连续测量；通过阻抗变化率算法算出3D细胞的阻抗变化率作为细胞指数(CI)衡量3D细胞活性，其中阻抗变化率计算公式为CI＝(Z-Z0)/Z0×100％，Z0为初始阻抗值，Z为实时阻抗值；以CI值为纵坐标，时间为横坐标，制作线性曲线反映3D细胞的活性，结果如图4所示。随着时间的增加，3D细胞的CI值持续上升，不同细胞密度的CI值上升速率有明显区别；与显微镜下观察到的结果一致，说明本发明设计的多通道3D阻抗传感器可以有效监测3D肿瘤细胞的活性。
(3)抗肿瘤药物有效性分析：对步骤(2)中达到生长平台期的3D肿瘤细胞进行抗肿瘤药物筛选试验，在各个培养内加入不同种类的抗肿瘤药物，观察加药之后3D肿瘤细胞CI值的变化。结果如图5所示，3D培养的肝癌细胞对3种抗肿瘤药物(顺铂、紫杉醇、索拉菲尼)出现了明显不同的反应：紫杉醇作为一种抗肺癌药物，它对3D肝癌细胞的作用较弱；顺铂作为一种广谱抗癌药物，它对3D肝癌细胞呈现了中等的药效；索拉菲尼作为肝癌靶向治疗药物，它对3D肝癌细胞的作用最强。以上结果说明本发明设计的多通道3D细胞阻抗传感器可以有效地区分不同类抗肿瘤药物的强度，可以应用于抗肿瘤药物筛选工作上。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器，其特征在于，该传感器的传感单元以玻璃作为传感器基底，在基底上固定有一对垂直竖立且正对放置的金对电极，其通过激光精密切割获得并物理弯折90°得到，金电极厚度为100μm，边长为2mm×5mm的长方形结构，长边与基底平行并通过物理弯折成90°的结构，一端为2mm×1mm，另一端为2mm×4mm，其中，2mm×1mm的金电极作为工作电极，2mm×4mm的金电极作为引线，垂直金对电极的间距为6mm；金对电极背面与培养腔内壁固定连接，培养腔固定在基底上，PCB板上固定若干个传感单元，采用导电银胶对传感单元和PCB转接板上的焊盘进行电气连接；3D培养的肿瘤细胞接种在培养腔内，与垂直金对电极接触，待分散细胞聚团生长具有稳定3D结构后，将待测药物加入至细胞培养腔中，实时监测3D肿瘤细胞阻抗指标的变化率。
2.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器，其特征在于，该高通量3D细胞阻抗传感器是一种8通道的3D阻抗传感器芯片，用于实时监测3D细胞的活性；每个块芯片含有8个独立的3D阻抗传感单元，可以同时对8个样品进行动态分析，所述传感芯片的每个传感单元由1对正对的垂直金电极、玻璃基底和横截面为正方环形的聚对苯二甲酸乙酯培养腔组成；通过激光切割获取合适大小的金电极，将金电极弯折成90°；然后将弯折后的金电极一端粘附在PET培养腔的内表面，另一端粘附在玻璃基底上形成垂直金电极结构，并且保证金电极对是平行正对放置；玻璃基底选择的是康宁7740玻璃；金电极采用的是激光切割的金箔片，采用覆盖性更好的导电银胶对3D阻抗传感单元和PCB转接板上的焊盘进行电气连接。
3.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器，其特征在于，所述基底的厚度为0.5mm；培养腔腔体高度为10mm，外边长为10mm×10mm，腔壁厚度为2mm。
4.一种如权利要求1所述的用于抗肿瘤药物筛选的高通量3D细胞阻抗传感器的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)选用厚度为100μm的金片作为金电极，将金电极切割成2mm×5mm的长方形，采用物理弯折法将金电极弯折成90°的结构，一端为2mm×1mm，另一端为2mm×4mm；垂直金对电极的间距为6mm；
(2)将弯折后的金电极粘合于培养腔内表面，腔壁上2mm×1mm的金电极作为工作电极；
(3)将腔体粘合在厚度为500μm的玻璃基底上构成3D阻抗传感单元，基底上的2mm×4mm的金电极作为引线；
(4)将装配好的若干个3D阻抗传感单元粘合在PCB板上；将金电极与PCB板进行电气连接构成多通道3D细胞阻抗传感器。
5.一种应用权利要求1所述的高通量3D细胞阻抗传感器检测抗肿瘤药物有效性的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3D肿瘤细胞培养：将肝癌细胞培养成3D细胞，并将入到多通道3D阻抗传感器的细胞培养腔中；
(2)3D细胞阻抗监测及抗肿瘤药物有效性分析：将3D细胞阻抗传感器与阻抗分析仪进行连接，进行阻抗值连续监测；通过阻抗变化率算法算出3D细胞的阻抗变化率作为细胞指数(CI)衡量3D细胞活性，再根据CI值和检测时间画图得出3D细胞生长曲线；当3D细胞达到生长平台期后，加入不同浓度抗肿瘤药物，观察加药之后3D细胞CI值随时间的变化，以此衡量抗肿瘤药物对于3D培养的肿瘤细胞的有效性。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：人类肝癌细胞HepG2培养液采用DMEM培养基，其中添加了体积分数为10％的胎牛血清，质量分数为1％的丙酮酸钠，质量分数为1％的非必需氨基酸、质量分数为1％谷氨酰胺、质量分数为1％的P/S双抗；HepG2细胞需要每天更换新鲜的培养基，待细胞的融合度达到80-90％，使用质量浓度0.25％的胰酶将HepG2细胞消化，加入预冷过的基质胶和培养基形成细胞密度为5×106个/毫升的细胞基质胶混合液；将100μL细胞基质胶混合液加入多通道3D阻抗传感器的细胞培养腔中，放置在37℃的细胞培养箱中进行凝固；经过30分钟后，细胞基质胶混合液凝结成团，然后加入50μL的细胞培养基作营养支持；随着时间的增加，凝胶中的肿瘤细胞数目会增加并逐渐凝聚成团并形成3D结构。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，阻抗分析仪的测试参数是：激励电压为0.05v，工作频率为是1000Hz，阻抗数据测量间隔为10分钟。
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