CN102552123A - 一种供注射用紫杉醇组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种供注射用紫杉醇组合物，组合物组分构成如下：紫杉醇0.200%～1.087%，聚氧乙烯蓖麻油和乙醇95.000%～99.200%，有机酸0.200%～1.500%。本发明的供注射用紫杉醇组合物，可直接用输液稀释后给药。本发明的供注射用紫杉醇组合物，制备过程采用无菌生产工艺，避免了产品的终端灭菌对主成分的破坏，同时在工艺中增加了聚氧乙烯蓖麻油的灭菌工艺，更加保障了产品的无菌水平，较现有技术降低了制剂有关物质含量,提高了产品的稳定性，降低不良反应的发生率，可提高临床使用的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备领域，特别是涉及组合物的医药制备领域。
背景技术
紫杉醇化学名称为：（2S，5R，7S，10R，13S）-10，20-双（乙酰氧基）-2-苯甲酰氧基-1，7-二羟基-9-氧代-5，20-环氧紫杉烷-11-烯-13-基（3S）-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸脂。
其结构式为：
分子式：C47H51NO14
分子量：853.92
紫杉醇是新型抗微管药物，可作用于细胞微管/微管蛋白***，促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使纺锤体失去正常功能，从而导致微细胞死亡。本药还可在缺少鸟苷三磷酸（GTP）与微管相关蛋白（MAP）的条件下诱导形成无功能的微管。
紫杉醇为卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌(NSCLC)的一线和二线治疗药物，对于头颈癌、食管癌，***瘤，复发非何金氏淋巴瘤等有一定疗效。属于广谱抗肿瘤药，对顺铂、阿霉素耐药者本药也有效。
有文献报道紫杉醇注射液处方中聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)：无水乙醇( V ∶V = 50∶50) 溶液,稀释至0.3～1.2 g·L - 1静脉注射，处方中的Cremphor EL 会引起体内组织胺释放,给药后数分钟,造成部分病人出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应。所以同时需要注射激素类药物降低不良反应。此外注射液中的Cremphor EL 与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯(DEHP) ,引起毒性。因此我公司对使用的辅料聚氧乙基蓖麻油的质量给予充分关注，拟定在生产工艺中加入聚氧乙烯蓖麻油的灭菌工艺，以提高产品质量，降低临床使用风险。
在聚氧乙烯蓖麻油的灭菌工艺研究中发现，热压灭菌，当灭菌温度高于120℃，时间达到20分钟以上时，灭菌后的聚氧乙烯蓖麻油颜色有所加深，导致最终注射液颜色偏深，且pH值升高，对最终产品的质量照成影响。
经试验研究发现紫杉醇在光照、碱、酸、高温状况下会有不同程度的降解，尤其是在高碱度和高热影响尤为明显，从而使得有关物质含量升高，因此在注射剂配制灌装完成后的终端灭菌工艺（一般采用115℃,30分钟）就可能会对产品质量造成影响，使主药降解产物（有关物质）增加，带来临床使用的风险。
CN1248680C中提到了一种紫杉醇可注射组合物，该技术中对紫杉醇可注射组合物的质量评价以及稳定性表述，主要是从紫杉醇含量、稀释后粒子大小，产品毒性等方面来加以描述，对产品本身降解产物（有关物质），临床配伍稳定性，以及可注射组合物配制工艺方面没有详细的描述，且紫杉醇可注射组合物的临床过敏反应这一最主要的不良反应在该组合物中的优势没有体现。
综上所述，如何生产出质量可控、有关物质含量低、稳定好、临床配伍稳定性好，可有效降低过敏反应发生率的供注射用紫杉醇组合物成为目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于由辅料聚氧乙基蓖麻油着手，生产出质量可控、有关物质含量低、稳定好、临床配伍稳定性好，可有效降低过敏反应发生率的供注射用紫杉醇组合物。
为了实现上述发明目的，本发明公开了如下技术方案：
一种供注射用紫杉醇组合物，包括：紫杉醇0.200%～1.087%，灭菌的聚氧乙烯蓖麻油与乙醇混合液95.000%～99.200%，有机酸0.200%～1.500%。从而将灭菌工艺由终端灭菌提前到生产工艺当中，加入了聚氧乙烯蓖麻油的灭菌工艺，避免了终端灭菌时造成的紫杉醇的降解，提高了产品质量。
作为本发明的一种改进，所述灭菌的聚氧乙烯蓖麻油是聚氧乙烯-35-蓖麻油。
作为本发明的进一步改进，聚氧乙烯-35-蓖麻油是由1mol蓖麻油和35~40 mol的环氧乙烷反应生成的。
作为本发明的更进一步的改进，所述灭菌的聚氧乙烯蓖麻油为105℃灭菌的聚氧乙烯蓖麻油
作为本发明中有机酸的优选方式，所述的有机酸选自枸橼酸、乳酸。
在枸橼酸和乳酸中更为优选的方式是，所述的有机酸选自枸橼酸。
紫杉醇组合物溶液的pH值为3.0～5.0。
作为本发明公开的紫杉醇组合物的配套制备方法，包括以下步骤：
（1）聚氧乙烯蓖麻油，热压灭菌，放冷至室温备用；
（2）取灭菌后的聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入，搅拌至原辅料均匀混合，加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定药液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
本发明公开的制备方法中，是将聚氧乙烯蓖麻油进行预先灭菌后，再加入到紫杉醇组合物当中，这样一来，终端灭菌的灭菌温度可以降低，从而避免了灭菌过程给最终产品带来的影响。
而且将聚氧乙烯蓖麻油单独灭菌，还可以进一步针对性的降低灭菌温度，采用延长灭菌时间，多次间歇式灭菌的方式，保证聚氧乙烯蓖麻油的颜色及pH值。
作为聚氧乙烯蓖麻油的优选灭菌方式，所述聚氧乙烯蓖麻油的灭菌温度为105℃，灭菌时间为30分钟，冷却至40℃，重复上述过程两次，冷却至室温备用。
本组合物制备过程采用无菌生产工艺，因而避免了产品的终端灭菌，较现有技术提高了产品的稳定性，降低了制剂有关物质含量，降低不良反应的发生率，可提高临床使用的安全性。
本发明制备工艺简单，成本较低，适合工业化大生产，产品质量均一，重复性好，可以带来较好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
实施例1
常规方法对聚氧乙烯-35-蓖麻油进行灭菌操作
处方
紫杉醇 30g
聚氧乙烯-35-蓖麻油 2650g
枸橼酸 10g
乙醇 加至 5000ml
共制成1000瓶
聚氧乙烯-35-蓖麻油，热压灭菌温度为120℃，灭菌时间为20分钟，冷却至室温备用。
取聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入其中，搅拌30分钟使原辅料均匀混合，在加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定溶液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
实施例2
常规方法对聚氧乙烯-35-蓖麻油进行灭菌操作
处方
紫杉醇 30g
聚氧乙烯-35-蓖麻油 2650g
枸橼酸 10g
乙醇 加至 5000ml
共制成1000瓶
聚氧乙烯-35-蓖麻油，热压灭菌温度为115℃，灭菌时间为30分钟，冷却至室温备用。
取聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入其中，搅拌30分钟使原辅料均匀混合，在加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定溶液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
实施例3
处方
紫杉醇 30g
聚氧乙烯-35-蓖麻油 2600g
枸橼酸 10g
乙醇 加至 5000ml
共制成1000瓶
聚氧乙烯-35-蓖麻油，热压灭菌温度为105℃，灭菌时间为30分钟，冷却至40℃，重复上述过程两次，冷却至室温备用。
取聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入其中，搅拌30分钟使原辅料均匀混合，在加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定溶液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
实施例4
处方
紫杉醇 30g
聚氧乙烯-35-蓖麻油 2600
枸橼酸 10g
乙醇 加至 5000ml
共制成1000瓶
聚氧乙烯-35-蓖麻油，热压灭菌温度为105℃，灭菌时间为30分钟，冷却至40℃，重复上述过程两次，冷却至室温备用。
取聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入其中，搅拌30分钟使原辅料均匀混合，加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定溶液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
实施例5
处方
紫杉醇 30g
聚氧乙烯-35-蓖麻油 2600g
枸橼酸 12g
乙醇 加至 5000ml
共制成1000瓶
热压灭菌温度为105℃，灭菌时间为30分钟，冷却至40℃，重复上述过程两次，冷却至室温备用。
取聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入其中，搅拌30分钟使原辅料均匀混合，加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定溶液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
实施例6
处方
紫杉醇 30g
聚氧乙烯-35-蓖麻油 2650g
枸橼酸 10g
乙醇 加至 5000ml
共制成1000瓶
聚氧乙烯-35-蓖麻油，经过121℃热压灭菌，40分钟，放冷至室温备用。
取聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入其中，搅拌30分钟使原辅料均匀混合，加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定溶液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
实施例7
处方
紫杉醇 30g
聚氧乙烯-35-蓖麻油 2650g
枸橼酸 10g
乙醇 加至 5000ml
共制成1000瓶
聚氧乙烯-35-蓖麻油，热压灭菌温度为105℃，灭菌时间为30分钟，冷却至40℃，重复上述过程两次，冷却至室温备用。
取聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入其中，搅拌30分钟使原辅料均匀混合，加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定溶液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
实施例8
处方
紫杉醇 30g
聚氧乙烯-35-蓖麻油 2650g
乳酸 43ml
乙醇 加至 5000ml
共制成1000瓶
聚氧乙烯-35-蓖麻油，热压灭菌温度为105℃，灭菌时间为30分钟，冷却至40℃，重复上述过程两次，冷却至室温备用。
取聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入其中，搅拌30分钟使原辅料均匀混合，加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入乳酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定溶液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
实施例9
处方
紫杉醇 600g
聚氧乙烯-35-蓖麻油 53000g
枸橼酸 200g
乙醇 加至 100000ml
共制成20000瓶
聚氧乙烯-35-蓖麻油，热压灭菌温度为105℃，灭菌时间为30分钟，冷却至40℃，重复上述过程两次，冷却至室温备用。
取聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入其中，搅拌30分钟使原辅料均匀混合，加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定溶液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
实施例10
取实施例1～9制备的紫杉醇注射液，分别检查其性状、pH值、溶液澄清度、可见异物、不溶性微粒、有关物质、无菌、含量，
检测方法如下：
紫杉醇注射液有关物质测定
照高效液相色谱法（中国药典2010版二部）测定
取本品，加乙醇制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，分别加乙醇稀释成每1ml中约含2.5μg、0.5μg的溶液，作为对照溶液和对照溶液
；另取紫杉醇、紫杉醇杂质A(三杉尖宁碱)、紫杉醇杂质B(7-表10-去乙酰基紫杉醇)与紫杉醇杂质C（7-表-紫杉醇）对照品适量，用乙醇溶解并稀释制成每1ml含紫杉醇0.5mg、紫杉醇杂质A、紫杉醇杂质B各 2.5μg与紫杉醇杂质C为25μg的溶液作为***适用性溶液。照高效液相色谱法（附录
D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（柱长为250mm）；以乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，初始流动相为乙腈-水（40：60），洗脱至主峰出完（约35分钟），然后以每分钟1.6%的速度增加乙腈的比例，25分钟后，乙腈的比例增至80%，再以每分钟4%的速度降低乙腈的比例，10分钟后，乙腈的比例降至40%，保持此比例10分钟；流速为1.5ml/min；柱温为30℃；检测波长为227nm。取***适用性溶液和对照溶液
各10μl注入液相色谱仪，紫杉醇峰与紫杉醇杂质B峰之间的分离度应大于1.2，对照溶液信噪比应大于10。取对照溶液
10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～20%，精密量取供试品溶液和对照溶液
各10μl，分别注入液相色谱仪，供试品溶液色谱图中相对保留时间0.12分钟以前的色谱峰不计，保留时间在紫杉醇杂质C之后的色谱峰不积分，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，紫杉醇杂质A（校正因子为1.26）及其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液
的主峰面积（0.5％），各杂质的峰面积的和不得大于对照溶液
的主峰面积的4倍（2.0%）。
紫杉醇注射液含量测定
照高效液相色谱法（中国药典2010版二部）测定
色谱条件和***适用性试验用十八烷基硅烷为填充剂；以甲醇-水-乙腈（23：41：36）为流动相，检测波长为227nm。取有关物质项下***适用性溶液10μl注入液相色谱仪，紫杉醇峰与紫杉醇杂质A、B峰的分离度应≥1.0。
测定法用内容量移液管，精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取紫杉醇对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
统计上述试验，结果如下表所示，
实施例11
按照实施例9的制备方法，进行大规模的生产，对样品的临床配伍稳定性进行考察。将紫杉醇注射液用生理盐水、5%葡萄糖或5%葡萄糖生理盐水稀释成0.3～1.2mg/ml溶液，在0～8小时内考察稳定性，具体结果见下表。
实施例12
对实施例9，规模生产的紫杉醇注射液进行长期放置考察，结果如下表所示。
实施例13 过敏反应测试
将实施例1中所制备供注射用紫杉醇组合物为记为A，实施例9所制备供注射用紫杉醇组合物为记为B。两组药物平行进行过敏反应试验。
注射液组三次腹腔注射给药后第14天及第21天，静脉注射原药液攻击，结果为A组豚鼠在三次腹腔注射致敏后第14天及第21天，静脉注射原药液攻击， 豚鼠于静脉注射后2-3分钟开始出现呼吸困难、抽搐、大小便失禁等严重过敏反应症状。B组给药豚鼠有咳嗽、抓鼻、颤抖、竖毛等轻微过敏反应症状；由此可见B组紫杉醇组合物能显著改善过敏反应症状，具体结果见下表。
豚鼠过敏反应评分标准
| 分值 | 反应症状 |
| 0 | 无明显反应 |
| 1 | 只有轻微抓鼻，颤抖或竖毛 |
| 2 | 有几次咳嗽，有抓鼻，颤抖或竖毛 |
| 3 | 多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛或抽搐等 |
| 4 | 痉挛，抽搐，大小便失禁，休克死亡 |
紫杉醇注射液过敏反应试验结果
Claims (8)
1.一种供注射用紫杉醇组合物，其特征是所述的紫杉醇组合物包括：紫杉醇0.200%～1.087%，灭菌的聚氧乙烯蓖麻油与乙醇混合液95.000%～99.200%，有机酸0.200%～1.500%。
2.依据权利要求1所述的供注射用紫杉醇组合物，其特征在于：所述灭菌的聚氧乙烯蓖麻油是聚氧乙烯-35-蓖麻油。
3.依据权利要求2所述的聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于，聚氧乙烯-35-蓖麻油是由1mol蓖麻油和35~40 mol的环氧乙烷反应生成的。
4.依据权利要求1所述的供注射用紫杉醇组合物，其特征在于：所述灭菌的聚氧乙烯蓖麻油为105℃灭菌的聚氧乙烯蓖麻油
依据权利要求1所述的供注射用紫杉醇组合物，其特征在于：所述的有机酸选自枸橼酸、乳酸。
5.依据权利要求1所述的供注射用紫杉醇组合物，其特征在于：所述的有机酸选自枸橼酸。
6.依据权利要求1所述的供注射用紫杉醇组合物，其特征在于，所述组合物的pH值为3.0～5.0。
7.一种制备如权利要求1至7中任意一项所述的供注射用紫杉醇组合物的方法，其特征是包括以下步骤：
（1）聚氧乙烯蓖麻油，热压灭菌，放冷至室温备用；
（2）取灭菌后的聚氧乙烯-35-蓖麻油置不锈钢桶中，将紫杉醇加入，搅拌至原辅料均匀混合，加入80%的乙醇，继续搅拌15分钟，再加入枸橼酸，继续搅拌5分钟，加乙醇至全量，经过两级0.22um聚四氟乙烯囊式过滤器滤过，测定药液含量及pH值，检查药液澄明度，合格后，将药液灌装于玻璃安瓶中，封口，灯检，形成供注射用紫杉醇组合物。
8.依据权利要求8中所述的热压灭菌方法，其特征在于：所述聚氧乙烯蓖麻油的灭菌温度为105℃，灭菌时间为30分钟，冷却至40℃，重复上述过程两次，冷却至室温备用。
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