CN110106085A - 一种用于贴壁细胞培养的一体化生物反应器 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于贴壁细胞培养的一体化生物反应器，所述生物反应器包括依次连接的调控***、反应釜体和细胞培养单元，所述调控***、反应釜体和细胞培养单元的内部相连通；所述调控***上设置有气体压力平衡孔和滴液孔，所述细胞培养单元上设置有中心导流孔和液位监控孔，所述气体压力平衡孔和液位监控孔通过管道相连通构成液位传感器，所述生物反应器还包括细胞悬浮瓶，所述中心导流孔一端通过管道与滴液孔相连通，另一端通过管道与细胞悬浮瓶相连通。本发明成功地将细胞培养单元及调控***的培养基进行交换与循环，成功实现了各单元培养基pH值及溶氧值的统一调控；还实现了对细胞培养单元中层流剪切力和液面高度的调控。
Description
技术领域
本发明涉及生物反应器技术领域，更具体地，涉及一种用于贴壁细胞培养的一体化生物反应器。
背景技术
生物反应器是可以很好地模仿生物内环境，从而为不同细胞的生长提供所需要的营养物质、物理环境和化学环境的体外培养扩增装置。因此在药物的生产、组织工程以及再生医学中，生物反应器拥有极大的发展前景与潜力。
在生物反应器中，可流动式的培养液使得培养液中的营养物质更加均匀的分布，从而使得细胞可以很好地汲取营养物质进行生长并且即时***出代谢废物。目前生物反应器可按照不同的培养方式分为很多种类。以培养液流动方式可以分为灌注式生物反应器以及混合式生物反应器，当中灌注式生物反应器的传递效率高、流场稳定，因此愈发受到研究人员的关注。灌注式生物反应器同样可以按结构分为流化床反应器、多层平板反应器和中空纤维反应器等。在多层平板灌注式生物反应器中，将平行排列的多层平板作为细胞的载体，在平板与平板充斥着培养液，通过中心导流孔聚集于出液孔或流入不同层培养板，目前已成功应用于干细胞体外培养、生物人工肝等临床试验中。
中国专利ZL 201310197609.8公开了一种灌注式生物反应器，其含有双层循环***，包括设于培养罐外部的外层循环***、培养罐、设于培养罐内部的气体加注***和内层循环***，旨在解决细胞在实验培养过程中对于循环流动的培养液的需求矛盾，并且可以提升培养液中氧气的溶解度以及均匀分布的问题，更加方便废弃物的排出，并且极大地减少了产生在细胞培养区域的气泡。但该专利并没有解决pH、溶氧、剪切力可控的技术问题。
在生物反应器中，细胞的生长与流场剪切力的大小及分布关系密切。合适的流场剪切力可以有效地促进细胞分化以及细胞生长的活性，相反地，过大的流场剪切力会导致细胞活性的降低甚至导致细胞凋亡。灌注式生物反应器存在的问题即为培养液入口处的流场剪切力较大，无法为细胞提供合适的生长环境。此外，在气泡破裂处细胞会受到剪切力的影响，导致细胞的活性降低。目前的多层平板生物反应器采用直接将培养液灌注到多层平板结构中，造成分布不均匀的流场剪切力环境，抑制细胞的生长。因此，很有必要研发一种pH、溶氧以及剪切力可控的生物反应器。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术pH、溶氧以及剪切力不可调控的不足，提供一种用于贴壁细胞培养的pH、溶氧、剪切力可控的一体化生物反应器，本发明提供的一体化生物反应器能够实现贴壁细胞培养环境的pH值、溶氧、层流剪切力及温度等的微环境调控。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种用于贴壁细胞培养的pH、溶氧、剪切力可控的一体化生物反应器，所述生物反应器包括依次连接的调控***、反应釜体和细胞培养单元，所述调控***、反应釜体和细胞培养单元的内部相连通；所述调控***上设置有气体压力平衡孔和滴液孔，所述细胞培养单元上设置有中心导流孔和液位监控孔，所述气体压力平衡孔和液位监控孔通过管道相连通构成液位传感器，所述生物反应器还包括细胞悬浮瓶，所述中心导流孔一端通过管道与滴液孔相连通，另一端通过管道与细胞悬浮瓶相连通；所述滴液管和中心导流孔相连通的管道上设置有出流蠕动泵，所述中心导流孔与细胞悬浮瓶相连通的管道上设置有入流蠕动泵。
本发明通过管道连接细胞培养单元的中心导流孔及调控***的滴液孔，并通过蠕动泵实现细胞培养单元及调控***的培养基交换，以实现各单元pH值及溶氧的统一调控。本发明通过出流蠕动泵的转速调控细胞培养单元中层流剪切力大小，通过液位传感器的信息反馈细胞培养单元的液面高度，并通过调控入流蠕动泵的转速调节细胞培养单元的液面高度。另外，温度调控可采用集中调控，也可根据不同的需要采用各培养单元分别调控。
在本发明中，所述细胞培养单元为用于贴壁细胞培养的灌流塔板式生物反应器釜体。所述调控***为用于实现溶氧、pH值调控的上位调控釜体。
优选地，还包括用于承载所述生物反应器的支架。
优选地，所述细胞培养单元上还设置有用于调控pH和溶氧的进气孔。
优选地，所述管道为透明医用耐高温高压硅胶管。
本发明还同时保护上述一体化生物反应器的集中调控及个体化调控综合的调控方法，所述调控方法如下：
通过出流蠕动泵的转速调控细胞培养单元中层流剪切力大小，通过液位传感器的信息反馈细胞培养单元的液面高度，并通过调控入流蠕动泵的转速调节细胞培养单元的液面高度。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的用于贴壁细胞培养的pH、溶氧、剪切力可控的一体化生物反应器，成功地将细胞培养单元及调控***的培养基进行交换与循环，成功实现了各单元培养基PH值及溶氧值的统一调控；通过调节出流蠕动泵的转速，成功地改变了细胞培养单元与反应釜体中层流剪切力的大小及分布，更深入地研究层流剪切力对细胞繁殖与生长形态的影响；成功地通过液位传感器的信息监控细胞培养单元的培养基液位高度；改变入流蠕动泵的转速，成功地调节了细胞培养单元的液面高度，从而极大优化了***的功能与性能。
附图说明
图1为实施例1提供的一体化生物反应器的正视图。
图2为实施例1提供的一体化生物反应器的调控***的示意图。
图3为实施例1提供的一体化生物反应器的反应釜体的侧视图。
图4为实施例1提供的一体化生物反应器的细胞培养单元的仰视图。
图5为入流蠕动泵与出流蠕动泵的结构示意图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1
图1为本实施例提供的一体化生物反应器的正视图，如图1所示，生物反应器包括用于实现溶氧、pH值调控的调控***1、反应釜体2、用于贴壁细胞培养的细胞培养单元3以及支架4。
图2、4分别为调控***和细胞培养单元的示意图，图3为反应釜体的侧视图，图5为入流蠕动泵与出流蠕动泵的结构示意图。如图2、3、4、5所示，在实验过程中，用透明医用耐高温高压硅胶管将调控***1的滴液孔6与细胞培养单元3的中心导流孔7相连，匹配出流蠕动泵11实现培养基的交换，从而实现细胞培养单元3及调控***1中培养基的pH值及溶氧值的统一调控与循环交换，构成自循环的***。改变出流蠕动泵11的转速从而调控细胞培养单元3与反应釜体2中层流剪切力的大小及分布，研究层理剪切力对细胞繁殖数量与生长形态的影响。
在监测调控过程中，用透明医用耐高温高压硅胶管将液位监控孔8与气体压力平衡孔5相连接，构成可以传递细胞培养单元3与反应釜体2中液位信息的液位传感器。用透明医用耐高温高压硅胶管连接中心导流孔7与细胞悬浮液瓶，并在硅胶管上设置入流蠕动泵10。通过入流流动泵10的使用将细胞悬浮液从中心导流孔7打入细胞培养单元3与反应釜体2中，从而实现监控细胞培养单元3与反应釜体2中培养基的实际液位高度。
图4为细胞培养单元的仰视图，如图4所示，细胞培养单元3上还设置有用于调控pH和溶氧的进气孔9。
本实施例提供的一体化生物反应器的操作步骤如下：
(1)将生物反应器支架放入75％酒精溶液中浸泡清洗后放置于超净台紫外线环境下照射并风干；
(2)将一体化生物反应器浸泡于新洁尔灭2小时后用清水洗净，随后放入60℃鼓风干燥箱中进行烘干；
(3)待一体化生物反应器干燥后取出，将生物反应器支架安装于生物反应器底部构成细胞培养单元，将一体化生物反应器放入高压灭菌锅中进行120℃灭菌操作，随后将一体化生物反应器放置于5％CO2，37℃的细胞培养箱环境中；
(4)在细胞培养瓶中培养人骨髓间充质干细胞至增殖到1000万细胞，并用胰蛋白酶消化细胞后制成细胞悬浮液，后通过蠕动泵将细胞悬浮液打入生物反应器中。待细胞静置24小时后粘附到支架后，将生物反应器通过硅胶管与BioBundles发酵罐相连进行参数调节和循环灌注；
(5)当细胞培养10天后观察细胞生长及繁殖状况，细胞达到85％融合。在超净台上将生物反应器平板支架取出，通过计数发现细胞数量达到12000万，即实现干细胞的体外扩增。
本实施例提供的用于贴壁细胞培养的pH、溶氧、剪切力可控的一体化生物反应器，成功地将细胞培养单元及调控***的培养基进行交换与循环，成功实现了各单元培养基pH值及溶氧值的统一调控；通过调节出流蠕动泵的转速，成功地改变了细胞培养单元与反应釜体中层流剪切力的大小及分布，更深入地研究层流剪切力对细胞繁殖与生长形态的影响；成功地通过液位传感器的信息监控细胞培养单元的培养基液位高度；改变入流蠕动泵的转速，成功地调节了细胞培养单元的液面高度，从而极大优化了***的功能与性能。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种用于贴壁细胞培养的一体化生物反应器，其特征在于，所述生物反应器包括依次连接的调控***(1)、反应釜体(2)和细胞培养单元(3)，所述调控***(1)、反应釜体(2)和细胞培养单元(3)的内部相连通；所述调控***(1)上设置有气体压力平衡孔(5)和滴液孔(6)，所述细胞培养单元(3)上设置有中心导流孔(7)和液位监控孔(8)，所述气体压力平衡孔(5)和液位监控孔(8)通过管道相连通构成液位传感器，所述生物反应器还包括细胞悬浮瓶，所述中心导流孔(7)一端通过管道与滴液孔(6)相连通，另一端通过管道与细胞悬浮瓶相连通；所述滴液管(6)和中心导流孔(7)相连通的管道上设置有出流蠕动泵(11)，所述中心导流孔(7)与细胞悬浮瓶相连通的管道上设置有入流蠕动泵(10)。
2.根据权利要求1所述一体化生物反应器，其特征在于，还包括用于承载所述生物反应器的支架(4)。
3.根据权利要求1所述一体化生物反应器，其特征在于，所述细胞培养单元(3)上还设置有用于调控pH和溶氧的进气孔(9)。
4.根据权利要求1所述一体化生物反应器，其特征在于，所述管道为透明医用耐高温高压硅胶管。
5.权利要求1～4任一所述一体化生物反应器的集中调控及个体化调控综合的调控方法，其特征在于，所述调控方法如下：
通过出流蠕动泵的转速调控细胞培养单元中层流剪切力大小，通过液位传感器的信息反馈细胞培养单元的液面高度，并通过调控入流蠕动泵的转速调节细胞培养单元的液面高度。
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| CN (1) | CN110106085B (zh) |
Citations (9)
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2019
- 2019-05-24 CN CN201910441574.5A patent/CN110106085B/zh active Active
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