CN110105365A - 一种喹啉衍生物VCTb5及其在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于新药领域，具体涉及一种喹啉衍生物及其在制备抗癌药物中的应用，申请人在合成喹啉衍生物的过程中，发现了一种喹啉衍生物具有高抗癌活性的物质。并且，相对于肿瘤细胞，对于肺癌细胞、乳腺癌细胞和胃癌细胞都有很好的抑制效果，适用于开发成抑制癌细胞生长的新药，具有广阔的应用前景。

Description

一种喹啉衍生物VCTb5及其在制备抗癌药物中的应用
技术领域
本发明属于新药领域，具体涉及一种喹啉衍生物VCTb5及其在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
据统计，2018年全球有1810万癌症新发展病例，和960万癌症死亡病例。目前，肺癌是发病率和死亡率居全球第一的，对生命安全威胁最大的恶性肿瘤。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10％，在妇女仅次于子宫癌，它的发病常与遗传有关，以及40—60岁之间，绝经期前后的妇女发病率较高，仅约1-2％的乳腺患者是男性。通常发生在***腺上皮组织的恶性肿瘤。抗肺癌的化疗药物已经发展到了***，然而单药的有效率却低于20％，而且副作用大，对正常细胞有杀伤力。目前，随着工作生活压力增大，以及生活习惯等原因，目前年轻人胃癌的患病率逐年增加，五年生存率低，再加上胃癌的误诊率高达27％，使得胃癌的死亡率逐年增加。
乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。
胃癌(gastric carcinoma)是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。好发年龄在50岁以上，男女发病率之比为2：1。由于饮食结构的改变、工作压力增大以及幽门螺杆菌的感染等原因，使得胃癌呈现年轻化倾向。胃癌可发生于胃的任何部位，其中半数以上发生于胃窦部，胃大弯、胃小弯及前后壁均可受累。绝大多数胃癌属于腺癌，早期无明显症状，或出现上腹不适、嗳气等非特异性症状，常与胃炎、胃溃疡等胃慢性疾病症状相似，易被忽略，胃癌可进行靶向治疗，靶向治疗可针对性地损伤癌细胞，减轻正常细胞损害。目前胃癌靶向治疗药物种类及作用均有限。靶向治疗药物主要有表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡促进剂、基质金属蛋白酶抑制剂等
申请人发现，申请人前期研究发现的抗肿瘤药物3-(1,3-苯并二氧杂环-5-基)-5-(4-甲基苯)-5H-[1,3]苯二氮[4,5-g]吡唑[4,3-c]喹啉对肺癌细胞有很明显的生长抑制效果，但对乳腺癌和胃癌没有抑制作用(201810015107.1)，因此，开发具有广谱抗癌药物是本领域的长期的发展方向。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种喹啉衍生物VCTb5，VCTb5的结构式为：
本发明的另一个目的在于提供了喹啉衍生物VCTb5在制备抗癌药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明采取以下技术措施：
一种喹啉衍生物VCTb5，分子式为C26H19N3O5，分子量453.13，结构式为：
所述的R为对甲氧基苄基；VCTb5的具体结构式如下：
喹啉衍生物VCTb5在制备抗癌药物中的应用，所述的抗癌药物包括但不限于抗肺癌药物，抗乳腺癌药物和抗胃癌药物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明提供的喹啉衍生物的抗肿瘤活性实验中发现，该结构化合物具有很高的抗肿瘤细胞增长的作用，且其对正常细胞的毒负作用小，VCTb5是一种副作用很小的具有抗肿瘤活性的新化合物。
附图说明
图1为喹啉衍生物VCTb5和VCTb9的合成路线图。
图2为不同浓度的化合物VCTb5对人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA231-LM2和人胃癌细胞MGC-803抑制作用示意图。
图3为不同浓度的化合物VCTb9对人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA231-LM2和人胃癌细胞MGC-803抑制作用示意图。
图4为为不同浓度的化合物VCTb10对人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA231-LM2和人胃癌细胞MGC-803抑制作用示意图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。如未特别说明，本发明所述技术方案为本领域的常规方案；所述试剂或材料购自于商业渠道。
实施例1：
喹啉衍生物VCTb5和VCTb9的制备方法：
(1)VCTb5的合成：
1)化合物2的合成：
在双颈烧瓶中，在20ml无水THF中加入氢氧化钠(28mmol)和2.42mL(20mmol)碳酸二乙酯，在70℃氩气气氛下加热。取1.642g化合物1溶于10毫升干燥四氢呋喃滴加入反应体系后回流8h。冷却后加入25mL，10％的乙酸,混合搅拌15分钟。混合物用乙酸乙酯中萃取三次。之后干燥过滤,通过柱色谱法纯化(PE/EA 25:1)。得无色油状颗粒，通过核磁共振进行检测，确为图1中化合物2结构，即原甲酸三乙酯，本步骤中化合物2的产量为1.78g，产率为72％；
所述的化合物1为
2)化合物3的合成：
取1.78g纯化后的原甲酸三乙酯和4.98mL的乙酸酐在140℃回流12h,TLC检测反应完成情况。冷却后，用30ml蒸馏水对反应混合物进行淬灭。用乙酸乙酯萃取两次；用无水Na2SO4干燥有机相。将溶剂蒸发至干燥状态，产品无需进一步纯化即可进入下一步。得到淡黄色的油状产物，通过核磁共振进行检测，确为图1中化合物3的结构，本步骤中，化合物3的产量为2.10g，产率为95％。
3)化合物4的合成：
取1.0g化合物3溶于15mL异丙醇中。在此溶液中加入281.5g的3,4-(甲基二氧基)苯胺，搅拌，每30分钟进行薄层色谱分析，监测反应的完成情况。将溶剂通过减压蒸发至干燥，以PE/EA(10:1)为洗脱剂，柱色谱纯化残渣。得到黄色固体，E/Z同分异构体(比例60:40))，通过核磁共振进行检测，确为图1中化合物4的结构，本步骤中，化合物4的产量为640毫克，产率：60％。
4)化合物5的合成：
取1.0g化合物4加入到二苯基醚(15ml)中，260℃回流6h。冷却后，加入50mL石油醚稀释反应混合物，搅拌1小时使产物沉淀。原油经石油醚洗涤几次，除去二苯基醚，获得化合物5，通过核磁共振进行检测，确为图1中化合物5的结构，即喹诺酮，直接用于下一步；本步骤中，化合物5的产量为330毫克，产率：38％。
5)化合物6的合成
无水DMF和60％氢氧化钠溶液按照体积比为1:1.2加入到100mL的圆底烧瓶中，室温搅拌；然后将化合物5和芳烷基溴按照摩尔比1:1.2加入至圆底烧瓶中，75-80℃下搅拌5-8h，减压浓缩溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯，过滤去除沉淀，减压浓缩有机层，以PE/EA/MeOH(2:1:0.2)为洗脱剂，柱色谱分离纯化，得到化合物6，通过核磁共振进行检测，确为图1中化合物6的结构；
6)化合物VCTb5的合成：
将85％水合肼溶液和化合物6按照水合肼和化合物6的摩尔比为5:1的加至25mL的冰醋酸中，在80℃下加热回流8h。反应完成后,减压蒸干溶剂,用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，之后用柱色谱分离提纯，以DCM/MeOH为洗脱剂，即得化合物VCTb5，结构式如下：
(2)VCTb9的合成：
1)化合物7的合成：
无水DMF和60％氢氧化钠溶液按照体积比为1:1.2加入到100mL的圆底烧瓶中，室温搅拌，然后将化合物5和烷基溴按照摩尔比1:1.2加入至圆底烧瓶中，，75-80℃下搅拌5-8h，减压浓缩溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯，过滤去除沉淀，减压浓缩有机层，以PE/EA/MeOH(2:1:0.2)为洗脱剂，柱色谱分离纯化，得到化合物7，通过核磁共振进行检测，确为图1中化合物7的结构；
2)化合物VCTb9的合成：
将85％水合肼溶液和化合物7按照水合肼和化合物7的摩尔比为5:1的比例溶于25mL的冰醋酸中，在80℃下加热回流8h。反应完成后,减压蒸干溶剂,用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，之后用柱色谱分离提纯，以DCM/MeOH为洗脱剂，即得化合物VCTb9，结构式如下：
实施例2：
喹啉衍生物VCT b5和VCT b9在制备抗癌药物中的应用：
本实施例以VCT b10在抑制肿瘤中的效果为对照，VCT b10是当中的R为丁基三苯基溴化膦时的喹啉衍生物：
VCT b10的结构式为：
(1)喹啉衍生物VCT b5、VCT b9和VCT b10对人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA231-LM2和人胃癌细胞MGC-803的抑制效果：
培养人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA231-LM2和人胃癌细胞MGC-803以每孔200μL，5000个细胞的细胞密度接种到96孔板中，在37℃，5％CO2培养箱培养24小时至细胞完全贴壁后，分别向96孔板中加入200μL的用DMEM稀释的终浓度为0.0625×10-6、0.125×10-6、0.25×10-6、0.5×10-6、1×10-6、2×10-6、4×10-6、8×10-6、16×10-6、32×10-6mol/L的喹啉衍生物(VCT b5、VCT b9或VCT b10)，在37℃，5％CO2培养箱中培养48小时后用CCK-8法检测细胞生长状况；
结果如图2-图4所示：
表1-3为VCTb5对人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA231-LM2和人胃癌细胞MGC-803的生长抑制情况；VCT b5对肺癌A549细胞的抑制作用的IC50＝2.013uM，对乳腺癌细胞MDA231-LM2的抑制作用的IC50＝2.370uM，对胃癌细胞MGC-803的抑制作用为IC50＝1.86uM。
表4-6为VCTb9对人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA231-LM2和人胃癌细胞MGC-803的生长抑制情况，VCT b9对肺癌A549细胞的抑制作用的IC50＝2.701uM，对乳腺癌细胞MDA231-LM2的抑制作用的IC50＝1.680uM，对人胃癌细胞MGC-803的抑制作用为IC50＝2.29uM。
表7-9为VCTb10对人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA231-LM2和人胃癌细胞MGC-803的生长抑制情况，VCT b10对肺瘤细胞A549、乳腺癌细胞MDA231-LM2和胃癌细胞MGC-803的生长抑制情况，VCT b10对肺癌A549细胞的抑制作用的IC50＞30uM，对乳腺癌细胞MDA231-LM2的抑制作用的IC50＞30uM，对胃癌细胞MGC-803的抑制作用为IC50＞30uM。
表1不同浓度的VCTb5对A549细胞的抑制率
表2不同浓度的VCTb5对LM2细胞的抑制率
表3不同浓度的VCTb5对MGC-803细胞的抑制率
表4不同浓度的VCTb9对A549细胞的抑制率
表5不同浓度的VCTb9对LM2细胞的抑制率
表6不同浓度的VCTb9对MGC-803细胞的抑制率
表7不同浓度的VCTb10对A549细胞的抑制率
表8不同浓度的VCTb10对LM2细胞的抑制率
表9不同浓度的VCTb10对LM2细胞的抑制率

Claims (3)

1.一种喹啉衍生物，所述的喹啉衍生物的结构式为：
2.权利要求1所述的喹啉衍生物在制备抑制癌细胞生长的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，所述的癌细胞为肺癌细胞、乳腺癌细胞或胃癌细胞。
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