CN110105299B - 一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN110105299B CN201910065130.6A CN201910065130A CN110105299B CN 110105299 B CN110105299 B CN 110105299B CN 201910065130 A CN201910065130 A CN 201910065130A CN 110105299 B CN110105299 B CN 110105299B
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Abstract

本发明公开了一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式（Ⅰ）所示；其中Ar1为芳基、取代芳基或多环芳基；Ar2为芳基、取代芳基或取代杂环芳基；所述取代芳基、取代杂环芳基中的取代是指含卤素、羟基、芳基、多环芳烃、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基或C1‑3烷氧基中的一种或几种。本发明所述化合物含有抗癌、抗菌的核心结构单元恶唑烷酮，对于胃癌AGS细胞具有很好的抑制作用，其IC50值均低于16μM；同时，本发明化合物的制备方法简单，以廉价易得的化合物为原料，反应条件温和、步骤少、反应快、成本低、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果，可以制备成为抗胃癌药物进行应用。
Figure 878826DEST_PATH_IMAGE001

Description

一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，更具体地，涉及一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
恶唑烷酮结构是多种抗癌药物的核心结构单元，是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药后上市的又一类全合成的抗菌药物，其抗菌谱非常广，对葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌等均有很好的抗菌效果。而且恶唑烷酮类化合物对于具有耐药性的菌株同样具有很好的效果，对于耐药性及多重耐药细菌感染的治疗带来了曙光，因此合成抗菌活性更高的恶唑烷酮化合物具有极大的应用前景。
首例含恶唑烷酮上市的药物于2000年在美国首次上市。由于该药作用机制相当独特，与其他药物一起使用时不会出现交叉耐药性，在临床对耐药G+菌感染的治疗已显示出优势。除了抗菌方面，如今在抗肿瘤、抗癌等方面也有很多应用。因此，其如今发展成一类极为重要的人工合成药物。
基于其独特的药理活性，含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物在新药研发等方面也占据着极其重要的地位。如今报道的众多恶唑烷酮类衍生物大多合成步骤繁琐，涉及到多步反应时中间过程会产生不可循环使用的化学废弃物，而且耗时长、成本高、原子经济性低下等缺陷，因此寻找高效、快速、绿色的合成途径得到恶唑烷酮的衍生物显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足和缺陷，提供一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物。本发明所述化合物结构中含有恶唑烷酮结构，对于胃癌AGS细胞具有很好的抑制作用，其IC50值均低于16μM，表现出很好的抗胃癌细胞的作用，可以制备成为抗胃癌药物进行应用。
本发明的另一目的在于提供所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001955436810000021
其中Ar1为芳基、取代芳基或多环芳基；
Ar2为芳基、取代芳基或取代杂环芳基；
所述芳基为C6-10的芳基；
所述多环芳基为含有两个以上苯环的碳氢化合物；
所述杂环基为含氧、硫或氮原子的C5-6的芳基；
所述取代芳基、取代杂环芳基中的取代是指含卤素、羟基、芳基、多环芳烃、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基中的一种或几种。
优选地，所述Ar1为苯基、取代苯基、萘、蒽、菲或芘；所述Ar2为苯基或取代苯基；其中取代苯基中的取代基为卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或苯基中的一种或几种。
优选地，所述Ar1为苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3，5-二甲基-4-溴苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-羟基苯基、对联苯基、2-萘基、4-(9-蒽基)苯基、4-(1-萘基)苯基、4-(9-菲基)苯基或4-(1-芘基)苯基、5，6，7，8-四氢萘基；
所述Ar2为苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯苯基、3、4-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2-萘基。
优选地，所述Ar1为苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、对联苯基、4-(9-蒽基)苯基或4-(9-菲基)苯基；所述Ar2为苯基或4-氯苯基。
更优选地，所述Ar1为对联苯基；所述Ar2为苯基。
本发明同时还保护所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物的制备方法，以Ar1-OH、
Figure BDA0001955436810000031
为原料，分子筛为吸水剂，以(乙腈)[(2-联苯)二叔丁基膦]六氟锑酸金(I)为催化剂，先将Ar1-OH、吸水剂和催化剂混溶于有机溶剂中配成溶液A，
Figure BDA0001955436810000032
混溶于有机溶剂中配成溶解B，然后将溶液B滴加到溶液A进行反应，即可制备得到目标产物；
其中Ar1为芳基、取代芳基或多环芳基；Ar2为芳基、取代芳基或取代杂环芳基；
所述取代芳基、取代杂环芳基中的取代是指含卤素、羟基、芳基、多环芳烃、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基中的一种或几种。
所述反应的过程如下所示：
Figure BDA0001955436810000033
反应原理如下：
Figure BDA0001955436810000034
本发明所述制备方法以Ar1-OH、
Figure BDA0001955436810000035
为原料，只经一步反应即可制备得到所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物；相较于现有报道的合成方法，本发明以市场可购或者容易合成的化合物为原料，反应具有操作简单、条件温和、步骤少、反应速度快、成本低、产生的废弃物少、原子经济性高等特点。
在溶液A和溶液B混合反应的过程中，只有将溶液B滴加到溶液A中时，才能够很好的得到目标产物，而将溶液A滴加到溶液B中时，或者直接将溶液A和溶液B混合时，则无法得到目标产物或者几乎得不到目标产物。
优选地，反应过程中，Ar1-OH、
Figure BDA0001955436810000041
和催化剂的反应摩尔比为1.0～1.5:1.1～1.5:1.1～1.5:0.02～0.1。在反应过程中，当原料
Figure BDA0001955436810000042
Figure BDA0001955436810000043
的用量过多，超过所述范围时，则导致副反应增多，副产物增多，不符合原子经济性，最终目标产物产率会受到影响；当反应原料的用量比例在上述范围内时，副产物最少，最终目标产物产率更高，符合原子经济性。
更优选地，反应过程中，Ar1-OH、
Figure BDA0001955436810000044
和催化剂的反应摩尔比为1.0:1.2:1.2:0.05。
优选地，所述分子筛为
Figure BDA0001955436810000045
分子筛。
优选地，以苯酚化合物的用量为基准，所述吸水剂以投料量为50.0～100mg/mmol；所述有机溶剂用量为0.5mL～1.0mL/mmol。
更优选地，以苯酚化合物的用量为基准，所述吸水剂以投料量为50.0/mmol；所述有机溶剂用量为1.0mL/mmol。
优选地，所述反应的温度为-40℃～40℃；反应时间为0.5～3.0h；所述有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。当反应温度在-40℃～40℃范围内时，均能够得到目标产物。
更优选地，所述反应的温度25℃；所述反应时间为1.0h。当反应温度为25℃时，目标产物的产率更高，不需要加热，操作简单、耗能低。
所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物在制备抗癌药物中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，所述抗癌药物为抑制胃癌药物。
更优选地，所述抗癌药物为抑制胃癌AGS细胞的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述化合物含有抗癌、抗菌的核心结构单元恶唑烷酮，对于胃癌AGS细胞具有很好的抑制作用，其IC50值均低于16μM，表现出很好的抗胃癌细胞的作用，可以制备成为抗胃癌药物进行应用。
同时，本发明化合物的制备方法简单，以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
所述化合物制备简单、成本低廉，而且对于胃癌细胞具有很好的抑制作用，在制备胃癌治疗药物方面具有极大的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例6的(E)-2-((4'-碘-[1,1'-联苯基]-4-氧基)-5-(2-恶唑烷酮)-2-苯基-4-戊烯酸甲酯的单晶衍射图。
图2为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图3为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图5为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图7为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图9为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图10为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图11为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图12为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图13为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图14为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图15为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图16为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图17为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图18为实施例8所得产物的19F NMR示意图。
图19为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图20为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图21为实施例10所得产物的1H NMR示意图。
图22为实施例10所得产物的13C NMR示意图。
图23为实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图24为实施例11所得产物的13C NMR示意图。
图25为实施例12所得产物的1H NMR示意图。
图26为实施例12所得产物的13C NMR示意图。
图27为实施例3所得产物活性图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物a的制备
化合物a的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000061
制备过程为：
(1)将对溴苯酚(0.40mmol)、(乙腈)[(2-联苯)二叔丁基膦]六氟锑酸金(I)(5.0mol％)、
Figure BDA0001955436810000062
分子筛溶于4.0mL干燥二氯甲烷，配制成混合溶液A；
(2)将重氮乙酸酯(0.48mmol)以及3-(1，3-丙二烯)-2-恶唑烷酮(0.48mmol)溶于2.0mL干燥二氯甲烷配制成混合溶液B；
(3)在室温下，将混合溶液B用注射泵1小时加入到前述混合溶液A；同时剧烈搅拌；混合溶液B滴加完毕后，室温下继续搅拌60分钟。
待反应结束后，过滤，得到滤液旋蒸去溶剂，然后将粗产物经柱层析纯化得到纯产品，将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:2为洗脱剂)得到纯产品，为无色油状物。其结构如式(a)所示，产物分离产率为62％。该该产物的1H NMR示意图如图2所示，其13C NMR示意图如图3所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.50(m,2H),7.34(tdd,J＝6.9,4.6,2.1Hz,3H),7.27–7.23(m,2H),6.67–6.60(m,2H),6.55(d,J＝14.4Hz,1H),4.57(dt,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.36(t,J＝8.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.56(td,J＝8.0,5.5Hz,2H),3.17(ddd,J＝14.8,8.0,1.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝14.8,6.8,1.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.6,155.2,154.4,138.1,132.0,128.6,128.4,127.3,126.2,120.0,114.2,102.9,85.4,62.1,52.8,42.4,38.4.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C21H20NO5Br,468.0417,found 468.0421.
实施例2化合物b的制备
化合物b的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000071
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用苯酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物b，为无色油状物，产物分离产率为66％。该该产物的1H NMR示意图如图4所示，其13C NMR示意图如图5所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝5.3,3.3Hz,2H),7.39–7.33(m,2H),7.33–7.28(m,1H),7.21–7.15(m,2H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),6.78(dd,J＝8.7,0.9Hz,2H),6.48(d,J＝14.4Hz,1H),4.55(dt,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.33(t,J＝8.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.59–3.47(m,2H),3.23(ddd,J＝14.8,7.9,0.8Hz,1H),3.11(ddd,J＝14.8,6.9,1.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.1,155.2,155.1,138.7,129.2,128.5,128.1,127.1,126.1,121.9,118.2,103.1,84.9,62.1,52.8,42.4,37.56.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd forC21H21NO5,390.1312,found 390.1312.
实施例3化合物c的制备
化合物c的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000081
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用对苯基苯酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物c，为白色固体，产物分离产率为88％。该该产物的1H NMR示意图如图6所示，其13CNMR示意图如图7所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(t,J＝7.7Hz,4H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.54(d,J＝14.3Hz,1H),4.59(dt,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.33(t,J＝8.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.60–3.49(m,2H),3.25(dd,J＝14.8,7.9Hz,1H),3.14(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.0,155.2,154.7,140.4,138.7,134.8,128.8,128.6,128.3,127.8,127.2,126.9,126.7,126.1,118.5,103.2,85.1,62.1,52.8,42.4,37.8.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C27H25NO5,466.1625,found 466.1628.
实施例4化合物d的制备
化合物d的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000082
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3-溴苯酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物d，为白色固体，产物分离产率为80％。该该产物的1H NMR示意图如图8所示，其13CNMR示意图如图9所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.3Hz,2H),7.36(dt,J＝19.8,7.0Hz,3H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.05–6.98(m,2H),6.63(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.56(d,J＝14.3Hz,1H),4.59(dt,J＝14.3,7.3Hz,1H),4.39(t,J＝8.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.65–3.52(m,2H),3.20(dd,J＝14.8,8.0Hz,1H),3.11(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.5,156.0,155.1,138.1,130.1,128.6,128.4,127.3,126.1,125.0,122.4,122.0,116.6,102.8,85.5,62.1,52.8,42.4,38.4.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd forC21H20NO5Br,468.0417,found 468.0417.
实施例5化合物e的制备
化合物e的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000091
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用5,6,7,8-四氢萘酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物e，为无色油状物，产物分离产率为69％。该该产物的1H NMR示意图如图10所示，其13C NMR示意图如图11所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.1Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),6.48(dd,J＝8.2,5.7Hz,2H),4.53(dt,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.34(t,J＝8.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.59–3.46(m,2H),3.22(dd,J＝14.8,7.8Hz,1H),3.09(dd,J＝14.8,6.9Hz,1H),2.65(s,4H),1.76–1.69(m,4H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ172.4,155.2,152.5,139.1,138.1,130.7,129.5,128.4,128.1,126.9,126.0,118.7,115.5,103.5,84.6,62.1,52.7,42.4,36.9,29.6,28.6,23.3,23.0.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C25H27NO5,444.1781,found 444.1780.
实施例6化合物f的制备
化合物f的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000101
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用4-碘苯酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物f，为白色固体，产物分离产率为70％。该该产物的1HNMR示意图如图12所示，其13CNMR示意图如图13所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(dt,J＝14.1,6.8Hz,3H),6.58(d,J＝14.5Hz,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,2H),4.59(dt,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.39(t,J＝8.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.66–3.52(m,2H),3.18(dd,J＝14.7,8.0Hz,1H),3.10(dd,J＝14.7,6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.5,155.2,138.1,138.0,128.6,128.3,127.3,126.1,120.4,102.8,85.3,84.4,62.1,52.8,42.4,38.5.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C21H20INO5,493.0412,found 493.0411.
实施例7化合物g的制备
化合物g的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000102
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用4-溴苯酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物g，为白色固体，产物分离产率为75％。该该产物的1HNMR示意图如图14所示，其13CNMR示意图如图15所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(d,J＝9.0Hz,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(d,J＝14.3Hz,1H),4.52(dt,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.38(t,J＝8.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.63–3.51(m,2H),3.13(dd,J＝14.7,7.9Hz,1H),3.04(dd,J＝14.6,6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.3,155.1,154.2,136.7,133.9(d,J＝3.3Hz),128.2(d,J＝8.1Hz),127.8,119.76,115.5(d,J＝21.6Hz),102.3,100.0,84.9,62.1,52.9,42.4,38.8.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C21H19NO5ClBr,502.0028,found502.0027.
实施例8化合物h的制备
化合物h的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000111
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用4-氟苯酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物h，为无色油状物，产物分离产率为92％。该产物的1HNMR示意图如图16所示，其19FNMR示意图如图17所示，其13C NMR示意图如图18所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.85(t,J＝8.6Hz,2H),6.71(dd,J＝9.1,4.3Hz,2H),6.54(d,J＝14.3Hz,1H),4.60(dt,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.36(t,J＝8.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.62–3.52(m,2H),3.16(dd,J＝14.8,8.0Hz,1H),3.09(dd,J＝14.8,6.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.9,158.8,156.9,155.2,151.0,151.0,138.4,128.5,128.4,127.2(d,J＝11.5Hz),126.2,120.0(d,J＝2.3Hz),119.9(d,J＝7.0Hz),115.7(d,J＝6.4Hz),115.5(d,J＝4.9Hz),103.1,85.6,62.1,52.8,52.7,42.4,37.7.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.8.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C21H20NO5F,408.1218,found 408.1224.
实施例9化合物i的制备
化合物i的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000121
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用4-(1-萘基)苯酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物i，为无色油状物，产物分离产率为57％。该产物的1H NMR示意图如图19所示，其13C NMR示意图如图20所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(dd,J＝14.1,6.9Hz,2H),7.43(dd,J＝13.6,6.1Hz,4H),7.40–7.37(m,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),6.60(d,J＝14.3Hz,1H),4.70–4.64(m,1H),4.38(t,J＝8.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.60(dd,J＝20.5,8.4Hz,2H),3.34(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),3.23(dd,J＝14.8,6.6Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.1,155.2,154.5,139.6,138.8,134.3,133.8,131.7,131.2,130.8,128.6,128.3,127.5,127.2,127.2,126.1,126.0,125.8,125.4,118.1,114.6,103.2,85.1,62.1,52.9,42.4,37.7.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C31H27NO5,516.1781,found 516.1782.
实施例10化合物j的制备
化合物j的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000122
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用4-(9-蒽基)苯酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物j，为白色固体，产物分离产率为42％。该产物的1H NMR示意图如图21所示，其13C NMR示意图如图22所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,4H),7.39(dd,J＝14.4,6.7Hz,3H),7.27(d,J＝8.9Hz,2H),7.04(t,J＝12.5Hz,2H),6.64(d,J＝14.3Hz,1H),4.71(dt,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.41(t,J＝8.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.65(tt,J＝17.0,8.6Hz,2H),3.40(dd,J＝14.9,8.0Hz,1H),3.28(dd,J＝14.9,6.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.2,155.2,154.6,138.8,136.4,132.2,132.0,131.4,130.4,128.62,128.3,127.3,126.8,126.5,126.2,125.4,125.1,118.4,103.2,85.2,62.1,52.9,42.5,37.7.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd forC35H29NO5,566.1938,found 566.1938.
实施例11化合物k的制备
化合物k的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000131
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用2-萘酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物k，为无色油状物，产物分离产率为42％。该产物的1H NMR示意图如图23所示，其13C NMR示意图如图24所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(t,J＝9.0Hz,2H),7.62(d,J＝7.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.41–7.31(m,5H),7.15(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(d,J＝14.3Hz,1H),4.57(dt,J＝14.6,7.4Hz,1H),4.34(dd,J＝10.6,5.7Hz,2H),3.71(s,3H),3.54(dd,J＝16.3,7.9Hz,2H),3.33(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),3.18(dd,J＝15.2,6.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.1,155.1,152.9,138.6,134.0,129.4,128.5,128.2,127.5,127.2,127.0,126.3,126.1,124.3,120.3,112.5,103.2,85.2,62.1,52.8,37.7.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C25H23NO5,440.1468,found 440.1468.
实施例12化合物l的制备
化合物l的结构如下所示：
Figure BDA0001955436810000141
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用3,5-二甲基-4-溴苯酚替代对溴苯酚，即可制备得到化合物l，为无色油状物，产物分离产率为42％。该产物的1H NMR示意图如图25所示，其13C NMR示意图如图26所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.3Hz,2H),7.34(ddd,J＝11.0,9.5,5.7Hz,3H),6.55(d,J＝11.0Hz,3H),4.56(dt,J＝14.5,7.4Hz,1H),4.36(t,J＝8.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.64–3.50(m,2H),3.21(dd,J＝14.8,7.9Hz,1H),3.11(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),2.30(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.9,155.2,153.6,138.9,138.5,128.5,128.3,127.2,126.0,119.7,118.0,103.1,85.0,62.1,52.8,42.4,37.8,24.1.HRMS(ESI)[M+Na]+calcd for C23H24NO5Br,496.0730,found 496.0730.
实施例13活性测试
将实施例所得产物分别溶解在DMSO中并在培养基中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.1％(v/v)。
测试细胞为人胃癌AGS细胞，将其接种于含有10％血清，1％青-链霉素溶液的培养基中，置于37℃,5％CO2培养箱中，每2天传代一次，试验取对数生长期细胞。
采用CCK8法测定IC50值，具体过程如下：取对数生长期细胞，以配置好的新鲜培养基调节细胞悬液至7*103/mL，到96孔培养板，每孔体积150μL，5％CO2，37℃孵育培养24hrs后，分别加入浓度为20，10，5，2.5，1.25，0.625μM，体积为10μL的实施例1～12所得产物后孵育，96h后每孔分别加入10μL体积CCK8，置于37℃，5％CO2培养箱1hr后，在多功能酶标仪(FLUOstar Promega)检测450nm吸光度。
同时设置Control组和空白组，其中Control组中含AGS细胞和DMSO，但无化合物，空白组只含DMSO且无细胞。在一次实验内，每个实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。
细胞活力(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(Control组)-A(空白)]×100，抑制率＝1-细胞活力(％)。
对于每个样品，细胞生长的平均值都用对照细胞生长的平均值的百分数表示，用GraphPad prism7计算出IC50(为将细胞生长降至Control组的50％所需的药物浓度)。
测得结果如表1所示。
表1化合物抑制AGS细胞增殖的IC50值
序号 化合物编号 IC<sub>50</sub>值/μM
1 a 9.21
2 b 8.89
3 c 5.49
4 d 12.22
5 e 11.52
6 f 12.56
7 g 8.42
8 h 8.55
9 i 9.21
10 j 8.56
11 k 12.55
12 l 15.22
从表1中可知，上述12个化合物对于AGS细胞均表现与很好的抑制作用，其IC50值均低于16μM，其中化合物a、b、c、g、h和i的IC50值低于10μM，对AGS细胞抑制作用最好的为化合物c，其IC50值为5.49μM。上述结果表明，本发明制备的化合物可以开发制备为治疗胃癌的药物。
以抑制作用最好的化合物c为研究对象，进行进一步的研究，将化合物c配置成为多个浓度梯度，参照上述方法，测试不同浓度的对于AGS细胞的抑制活性，测试结果如图27所示，从图中可知，化合物c的IC50值为5.49μM。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物，其特征在于，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003940461200000011
其中，Ar1为苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-碘苯基、3,5-二甲基-4-溴苯基、对联苯基、2-萘基、4-(9-蒽基)苯基、4-(1-萘基)苯基、5，6，7，8-四氢萘基；
Ar2为苯基、4-氯苯基。
2.根据权利要求1所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物，其特征在于，Ar1为苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、对联苯基、2-萘基、4-(9-蒽基)苯基；Ar2为苯基、4-氯苯基。
3.权利要求1或2所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，以Ar1-OH、
Figure FDA0003940461200000012
为原料，分子筛为吸水剂，以(乙腈)[(2-联苯)二叔丁基膦]六氟锑酸金(I)为催化剂，先将Ar1-OH、吸水剂和催化剂混溶于二氯甲烷中配成溶液A，
Figure FDA0003940461200000013
混溶于二氯甲烷中配成溶液B，然后将溶液B滴加到溶液A进行反应，即可制备得到目标产物；
其中，所述Ar1和Ar2的定义与权利要求1或2一致。
4.根据权利要求3所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，反应过程中，Ar1-OH、
Figure FDA0003940461200000021
和催化剂的反应摩尔比为1.0～1.5:1.1～1.5:1.1～1.5:0.02～0.1。
5.根据权利要求3所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，以Ar1-OH的用量为基准，所述吸水剂以投料量为50.0mg/mmol，所述二氯甲烷用量为0.5mL～1.0mL/mmol。
6.根据权利要求3所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-40℃～40℃；反应时间为0.5～3.0h。
7.权利要求1或2所述含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述抗癌药物为抑制胃癌药物。
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