CN110090251B - 一种茵陈蒿片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种茵陈蒿片的制备方法，该方法由以下步骤组成：(1)茵陈用乙醇提取，大孔树脂纯化，干燥，得提取物干膏；(2)栀子用水提取，大孔树脂纯化，干燥，得提取物干膏；(3)大黄水提醇沉，上清液浓缩，乙酸乙酯萃取浓缩，与醇沉沉淀干燥，得大黄提取物干膏；(4)提取物干膏粉和辅料混合；(5)制粒；(6)压片；(7)包衣，制备的茵陈蒿片便于携带、保存，服用方便，颗粒流动性好，成品有效成分转移率高，质量稳定。

Description

一种茵陈蒿片的制备方法
技术领域
本发明涉及一种中药制剂茵陈蒿片的制备方法。
背景技术
各种原因所致的胆汁淤积性肝病属于中医黄疸病的范畴。湿热内蕴中焦，熏蒸肝胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病位主要在肝胆、脾胃，病久亦可及肾。常用清热利湿、活血化瘀、凉血、化痰等方法。
目前临床常用口服退黄药物主要有茵栀黄泡腾片(口服液)、黄疸茵陈颗粒等。茵栀黄为茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物，黄疸茵陈颗粒则为由茵陈、黄芩、大黄(制)、甘草制成的颗粒剂，主要功效为清热利湿，退黄疸。用于治疗急、慢性黄疸型传染性肝炎。二者均非传统经典方，主要作用在于清热解毒，缺少祛瘀作用，未体现传统经方作用特点，限制了中医药临床疗效的提高。
针对本病，现代医院目前亦缺少有效治疗药物。临床常用S-腺苷-L-蛋氨酸(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)肠溶片及熊去氧胆酸等，前者虽可一定程度上降胆红素，但对慢性肝病总胆红素轻度升高患者作用不明显，且价格昂贵。而后者主要优势则体现在降GGT、AKP上，降胆红素效果有限。而上述两种药物在改善患者的临床症状，减轻患者痛苦方面均明显弱于中药。
茵陈蒿汤首载于汉代张仲景的《伤寒论》，为临床上治疗阳黄的首选方剂，历代医学家对其推崇备至。茵陈蒿汤原方组成为茵陈蒿六两，栀子十四枚，大黄二两。临床及实验研究发现，茵陈蒿汤具有促进胆红素代谢、抗肝损伤、抑制肝细胞凋亡、抑制星状细胞活化及胶原合成的作用。课题组前期通过胆管结扎模型、DMN模型等三种模型均证实茵陈蒿汤具有明显的利胆退黄、降酶保肝作用。但汤剂携带不方便。
发明内容
发明目的：在确保疗效的前提下，为了便于携带、保存，服用方便，现提供了一种茵陈蒿片的制备方法。
技术方案：
一种茵陈蒿片的制备方法，茵陈蒿片由大黄、茵陈、栀子药材提取制备而成，该方法由以下步骤组成：(1)大黄水提醇沉，上清液浓缩，乙酸乙酯萃取浓缩，与醇沉沉淀干燥，得大黄提取物干膏；(2)茵陈用乙醇提取，大孔树脂纯化，干燥，得茵陈提取物干膏；(3)栀子用水提取，大孔树脂纯化，干燥，得栀子提取物干膏；(4)将制备得到的三种提取物干膏和辅料混合，制粒；(5)压片；(6)包衣。
上述制备方法，步骤(1)中所述大黄水提取3次，每次1.5小时，第一次加10倍量水，其余两次加8倍量水，合并提取液，浓缩至60℃时的相对密度为1.10-1.15，放冷至室温，加4倍量95％乙醇，静置24小时，沉淀备用，上清液浓缩至60℃时的相对密度为1.10-1.15，用等体积乙酸乙酯萃取4次，取乙酸乙酯层回收乙酸乙酯后得没食子酸部位，与醇沉沉淀混合干燥。
上述制备方法，步骤(2)中所述茵陈用75％乙醇提取2次，每次1小时，第一次加12倍量溶剂并浸泡2h，第二次加8倍量溶剂，合并2次提取液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，加水稀释至密度为0.1g生药/ml，200目纱网过滤，静置，取上清液上样HPD200A大孔树脂柱，上样速度≤1BV/h，上样完水冲洗1BV，以50％乙醇以≤1BV/h速度洗脱3BV，收集洗脱液，60℃减压浓缩至密度为1.22-1.26g/ml，60℃减压干燥，粉碎。
上述制备方法，步骤(3)中所述栀子用水提取，栀子粉碎成粗粉，水提取3次，每次1小时，第一次14倍量水并浸泡2h，其余两次加10倍量水，合并3次提取液，大孔树脂柱上样HPD200A大孔树脂，径高比1:7，上样速度≤3BV/h，上样完用水冲洗至无色，用5BV50％乙醇以≤3BV/h速度洗脱，减压浓缩，回收乙醇，至密度为1.22-1.26g/ml，60℃减压干燥，粉碎。
上述制备方法，步骤(4)中所述3个提取物干膏混合，加入微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、低取代羟丙基纤维，干法制粒，干法制粒技术采用以下工艺参数：工艺参数控制如下：制粒参数如下：送料电机：4～12Hz；压片电机：12～22Hz；粉碎电机：5～15Hz；整粒电机：12～22Hz。
上述制备方法，步骤(6)包衣，包衣机参数如下：物料温度：40℃～43℃；进风温度：70℃～83℃；出风温度：50℃～80℃；风机转速：800～1200rpm；雾化压力：1.5～3MPa。
上述制备方法，茵陈蒿片由下列重量份药材提取制备而成：大黄5～9份、茵陈12～15份、栀子3～9份。
有益效果：制成的颗粒流动性好，成品有效成分转移率高，质量稳定。
具体实施方式
实施例1：取大黄5份、茵陈15份、栀子3份，准备方法为：
大黄水回流提取2次，每次1h，每次6倍量水，首次多加1倍量，滤过，合并滤液，浓缩至密度1.10g/ml(60℃)，放冷，加入2倍体积量的乙醇，醇沉12小时。醇沉物备用，醇沉上清液减压回收乙醇至无醇味(密度为1.15g/ml(60℃))，用1倍体积量的乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层萃取液，回收乙酸乙酯后得没食子酸部位，与醇沉物混合均匀，减压(60℃)干燥，粉碎，得提取物1。
茵陈60％乙醇提取1次，每次1小时，第一次加10倍量溶剂并浸泡1h，第二次加7倍量溶剂，合并提取液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，加水稀释至密度为0.1g生药/ml，200目纱网过滤，静置，取上清液上样HPD200A大孔树脂柱，上样速度≤1BV/h，上样完水冲洗1BV，以40％乙醇以≤1BV/h速度洗脱3BV，收集洗脱液，60℃减压浓缩至密度为1.22g/ml，60℃减压干燥，粉碎，得提取物2。
栀子粉碎成粗粉，水提取2次，每次1小时，第一次12倍量水，其余两次加8倍量水，合并3次提取液，大孔树脂柱上样(HPD200A大孔树脂，径高比1:7)，上样速度≤1BV/h，上样完用水冲洗至无色，用3BV50％乙醇以≤1BV/h速度洗脱，减压浓缩，回收乙醇，至密度为1.22g/ml，60℃减压干燥，粉碎，得提取物3。
将3种提取物混合均匀，加适量微晶纤维素，3％聚乙烯吡咯烷酮K30，1％低取代羟丙基纤维素混合均匀，制粒。
制粒后，加入1％的硬脂酸镁，三维混合机混匀，囊型冲压片，片重0.6g，每片相当于原药材3.8g。
采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，增重1％。包衣机参数如下：
物料温度：40℃～43℃
进风温度：70℃
出风温度：50℃～80℃
风机转速：800rpm。
实施例2：取大黄9份、茵陈12份、栀子9份，准备方法为：
大黄水回流提取4次，每次2h，每次10倍量水，首次多加2倍量，滤过，合并滤液，浓缩至密度1.15g/ml(60℃)，放冷，加入6倍体积量的乙醇，醇沉36小时。醇沉物备用，醇沉上清液减压回收乙醇至无醇味(密度为1.15g/ml(60℃))，用3倍体积量的乙酸乙酯萃取6次，合并乙酸乙酯层萃取液，回收乙酸乙酯后得没食子酸部位，与醇沉物混合均匀，减压(60℃)干燥，粉碎，得提取物1。
茵陈90％乙醇提取3次，每次2小时，第一次加12倍量溶剂并浸泡2h，第二次加9倍量溶剂，合并提取液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，加水稀释至密度为0.3g生药/ml，200目纱网过滤，静置，取上清液上样HPD200A大孔树脂柱，上样速度≤3BV/h，上样完水冲洗3BV，以60％乙醇以≤3BV/h速度洗脱5BV，收集洗脱液，60℃减压浓缩至密度为1.26g/ml，60℃减压干燥，粉碎，得提取物2。
栀子粉碎成粗粉，水提取4次，每次2小时，第一次14倍量水并浸泡2h，其余两次加12倍量水，合并3次提取液，大孔树脂柱上样(HPD200A大孔树脂，径高比1:7)，上样速度≤3BV/h，上样完用水冲洗至无色，用7BV70％乙醇以≤3BV/h速度洗脱，减压浓缩，回收乙醇，至密度为1.26g/ml，60℃减压干燥，粉碎，得提取物3。
将3种提取物混合均匀，加适量微晶纤维素，7％聚乙烯吡咯烷酮K30，5％低取代羟丙基纤维素混合均匀，制粒。
制粒参数如下：
送料电机：12Hz
压片电机：22Hz
粉碎电机：15Hz
整粒电机：22Hz
制粒后，加入1％的硬脂酸镁，三维混合机混匀，囊型冲压片，片重0.6g，每片相当于原药材3.8g。
采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，增重1～3％。包衣机参数如下：
物料温度：40℃～43℃
进风温度：83℃
出风温度：50℃～80℃
风机转速：1200rpm
雾化压力：3MPa。
实施例3：取大黄6份、茵陈12份、栀子6份，准备方法为：
大黄水回流提取3次，每次1.5h，每次8倍量水，首次多加2倍量，滤过，合并滤液，浓缩至密度1.15g/ml(60℃)，放冷，加入4倍体积量的乙醇，醇沉24小时。醇沉物备用，醇沉上清液减压回收乙醇至无醇味(密度为1.10g/ml(60℃))，用等倍体积量的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层萃取液，回收乙酸乙酯后得没食子酸部位，与醇沉物混合均匀，减压(60℃)干燥，粉碎，得提取物1。
茵陈70％乙醇提取2次，每次1.5小时，第一次加11倍量溶剂并浸泡1.5h，第二次加8倍量溶剂，合并提取液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，加水稀释至密度为0.2g生药/ml，200目纱网过滤，静置，取上清液上样HPD200A大孔树脂柱，上样速度≤2BV/h，上样完水冲洗2BV，以45％乙醇以≤2BV/h速度洗脱4BV，收集洗脱液，60℃减压浓缩至密度为1.24g/ml，60℃减压干燥，粉碎，得提取物2。
栀子粉碎成粗粉，水提取3次，每次1.5小时，第一次12倍量水并浸泡1h，其余两次加10倍量水，合并3次提取液，大孔树脂柱上样(HPD200A大孔树脂，径高比1:7)，上样速度≤2BV/h，上样完用水冲洗至无色，用6BV55％乙醇以≤1.5BV/h速度洗脱，减压浓缩，回收乙醇，至密度为1.24g/ml，60℃减压干燥，粉碎，得提取物3。
将3种提取物混合均匀，加适量微晶纤维素，4％聚乙烯吡咯烷酮K30，3％低取代羟丙基纤维素混合均匀，制粒。
制粒参数如下：
送料电机：8Hz
压片电机：16Hz
粉碎电机：10Hz
整粒电机：18Hz
制粒后，加入1％的硬脂酸镁，三维混合机混匀，囊型冲压片，片重0.6g，每片相当于原药材3.8g。
采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，增重2％。包衣机参数如下：
物料温度：40℃～43℃
进风温度：78℃
出风温度：50℃～80℃
风机转速：1000rpm
雾化压力：2.2MPa。
实施例4：取大黄9份、茵陈15份、栀子3份，准备方法为：
大黄水回流提取3次，每次1.5h，每次8倍量水，首次多加2倍量，滤过，合并滤液，浓缩至密度1.12g/ml(60℃)，放冷，加入4倍体积量的乙醇，醇沉24小时。醇沉物备用，醇沉上清液减压回收乙醇至无醇味(密度为1.12g/ml(60℃))，用1倍体积量的乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯层萃取液，回收乙酸乙酯后得没食子酸部位，与醇沉物混合均匀，减压(60℃)干燥，粉碎，得提取物1。
绵茵陈75％乙醇提取2次，每次1小时，第一次加10倍量溶剂并浸泡2h，第二次加8倍量溶剂，合并提取液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，加水稀释至密度为0.1g生药/ml，200目纱网过滤，静置，取上清液上样HPD200A大孔树脂柱，上样速度≤1BV/h，上样完水冲洗1BV，以50％乙醇以≤1BV/h速度洗脱3BV，收集洗脱液，60℃减压浓缩至密度为1.25g/ml，60℃减压干燥，粉碎，得提取物2。
栀子粉碎成粗粉，水提取3次，每次1小时，第一次14倍量水并浸泡2h，其余两次加10倍量水，合并3次提取液，大孔树脂柱上样(HPD200A大孔树脂，径高比1:7)，上样速度≤3BV/h，上样完用水冲洗至无色，用5BV50％乙醇以≤3BV/h速度洗脱，减压浓缩，回收乙醇，至密度为1.25g/ml，60℃减压干燥，粉碎，得提取物3。
将3种提取物混合均匀，加适量微晶纤维素，5％聚乙烯吡咯烷酮K30，3％低取代羟丙基纤维素混合均匀，制粒。
制粒参数如下：
送料电机：8Hz
压片电机：18Hz
粉碎电机：10Hz
整粒电机：18Hz
制粒后，加入1％的硬脂酸镁，三维混合机混匀，囊型冲压片，片重0.6g，每片相当于原药材3.8g。
采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，增重3％。包衣机参数如下：
物料温度：40℃～43℃
进风温度：83℃
出风温度：50℃～80℃
风机转速：1200rpm
雾化压力：2.5MPa。
实施例5：制剂工艺考察
(1)制粒工艺的选择
根据片剂制备工艺特性结合处方量，由于原料均为粉体，提取物比重较大，辅料空间量狭窄，拟选择制粒技术提高物料流动性，以利于压片；通过湿法制粒和干法制粒方法比较，混合提取物中含有水溶性成分如多糖等，吸湿性较大，湿法制粒易粘筛网，不易成型。因此选择了干法制粒，同时添加粘合剂聚维酮K30。通过辅料中填充剂微晶纤维素MCC和粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K30的比例对比考察，结果表明75％︰25％的比例可使物料具有较好的流动性。
表1.制粒工艺考察结果
Figure BDA0002081806970000061
表2.辅料中填充剂和粘合剂比例考察
填充剂MCC与粘合剂K30比例 50％︰50％ 75％︰25％ 100％︰0％
休止角 41° 47° 37°
(2)辅料的选择：为了使活性组分具有更好的生物利用度、更好的制剂特性，拟选择辅料种类、辅料用量等考察条件，以片剂的崩解时限为指标，考察辅料种类与用量。最终选择了微晶纤维素适量、5％聚乙烯吡咯烷酮K30，3％低取代羟丙基纤维素作为制粒辅料。同时，为保证压制的片剂表面光滑，避免粘冲，制粒后加入1％的润滑剂硬脂酸镁开展压片。
表3.加入崩解剂前后崩解时限对比
未加崩解剂(n＝6) 3％低取代羟丙纤维素(n＝6) 3％羧甲淀粉钠(n＝6)
崩解时间>1h 3 0 0
崩解时间>0.5h，<1h 3 0 3
崩解时间<0.5h 0 6 3
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的实质精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种茵陈蒿片的制备方法，茵陈蒿片由大黄、茵陈、栀子药材提取制备而成，其特征在于，该方法由以下步骤组成：(1)大黄水提醇沉，上清液浓缩，乙酸乙酯萃取浓缩，与醇沉沉淀干燥，得大黄提取物干膏；(2)茵陈用乙醇提取，大孔树脂纯化，干燥，得茵陈提取物干膏；(3)栀子用水提取，大孔树脂纯化，干燥，得栀子提取物干膏；(4)将制备得到的三种提取物干膏和辅料混合，制粒；(5)压片；(6)包衣；步骤(1)中所述大黄水提取3次，每次1.5小时，第一次加10倍量水，其余两次加8倍量水，合并提取液，浓缩至60℃时的相对密度为1.10-1.15，放冷至室温，加4倍量95％乙醇，静置24小时，沉淀备用，上清液浓缩至60℃时的相对密度为1.10-1.15，用等体积乙酸乙酯萃取4次，取乙酸乙酯层回收乙酸乙酯后得没食子酸部位，与醇沉沉淀混合干燥；步骤(2)中所述茵陈用75％乙醇提取2次，每次1小时，第一次加12倍量溶剂并浸泡2h，第二次加8倍量溶剂，合并2次提取液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味，加水稀释至密度为0.1g生药/ml，200目纱网过滤，静置，取上清液上样HPD200A大孔树脂柱，上样速度≤1BV/h，上样完水冲洗1BV，以50％乙醇以≤1BV/h速度洗脱3BV，收集洗脱液，60℃减压浓缩至密度为1.22-1.26g/ml，60℃减压干燥，粉碎；步骤(3)中所述栀子用水提取，栀子粉碎成粗粉，水提取3次，每次1小时，第一次14倍量水并浸泡2h，其余两次加10倍量水，合并3次提取液，大孔树脂柱上样HPD200A大孔树脂，径高比1:7，上样速度≤3BV/h，上样完用水冲洗至无色，用5BV50％乙醇以≤3BV/h速度洗脱，减压浓缩，回收乙醇，至密度为1.22-1.26g/ml，60℃减压干燥，粉碎；步骤(4)中所述3个提取物干膏混合，加入微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、低取代羟丙基纤维，干法制粒，干法制粒技术采用以下工艺参数：送料电机：4～12Hz；压片电机：12～22Hz；粉碎电机：5～15Hz；整粒电机：12～22Hz；步骤(6)包衣，包衣机参数如下：物料温度：40℃～43℃；进风温度：70℃～83℃；出风温度：50℃～80℃；风机转速：800～1200rpm；雾化压力：1.5～3MPa。
2.如权利要求1的制备方法，其特征在于，茵陈蒿片由下列重量份药材提取制备而成：大黄5～9份、茵陈12～15份、栀子3～9份。
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