CN110064058A - 一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法 - Google Patents
一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110064058A CN110064058A CN201910384195.7A CN201910384195A CN110064058A CN 110064058 A CN110064058 A CN 110064058A CN 201910384195 A CN201910384195 A CN 201910384195A CN 110064058 A CN110064058 A CN 110064058A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chitosan
- carbon nanotube
- aspirin
- freeze
- delivery system
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 90
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 37
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 22
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940054190 hydroxypropyl chitosan Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 abstract description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002048 multi walled nanotube Substances 0.000 description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000002109 single walled nanotube Substances 0.000 description 17
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 208000025870 aspirin resistance Diseases 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical group NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012174 carbonated soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000550 glycopolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical group 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 230000010148 water-pollination Effects 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,具体包括如下步骤:(1)预制羧基化的碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸,经水洗、过滤,冷冻干燥制得碳纳米管活性中间体;(2)预制壳聚糖/碳纳米管与催化剂的混合液,加入无水乙醇,离心、冷冻干燥即得到壳聚糖/碳纳米管冻干粉;(3)将壳聚糖/碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中,加入阿司匹林反应后,加入无水乙醇,离心、冷冻干燥即得阿司匹林‑壳聚糖/碳纳米管固体产品。采用了化学改性/非共价键修饰/π‑π共轭吸附法的方法,结果使给药体系更加致密、性能更加稳定。该制备方法具有操作简便稳定和制造成本低廉等优点,具有良好的研究和开发应用前景。
Description
技术领域
本发明属于新药研发技术领域,具体涉及一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法。
背景技术
急性心肌梗塞(AMI)与血栓栓塞性疾病的发病率与死亡率均甚高,研究防治此类疾病的药物为世人所瞩目。自20世纪60年代发现芳香族化合物阿司匹林(Aspirin,Asp)具显著的抗血小板聚集作用,70年代即用于AMI的治疗和预防,循证医学研究证明阿司匹林是预防和治疗卒中、心绞痛、心梗、老年性痴呆、偏头痛等疾病的有效药物,其可减少心、脑及外周血管等血栓和栓塞事件达25%,然而口服阿司匹林普通片剂,药物在胃内迅速释放,局部浓度过高,对胃肠道粘膜有刺激作用,尤其对于需要长期服药的病人顺应性较差,临床常用的肠溶片能够减轻胃粘膜损伤,但不降低消化道出血发生率,从而严重妨碍了阿司匹林的更为广泛应用。此外,近年许多实验研究发现,有的患者尽管服用常规剂量甚至较大剂量的阿司匹林,但仍不能完全抑制血栓素的生成和血小板聚集,尤其对有症状动脉血栓患者中,阿司匹林不能阻止至少75%的严重血管事件发生,即产生称为阿司匹林抵抗(aspirinresistance,AR)或阿司匹林失败(aspirin failire)现象,为此,国内外尝试了大量的研究工作,旨在改善阿司匹林的性质,尤其近年来这方面的研究报道较多,其研究基本点集中于阿司匹林在传统缓释材料下的释放特性研究或是将阿司匹林和小分子物质成盐、酯,但大多仅限于体外研究,临床数据不充分,实际应用效果尚无定论。对于AR的对策有文献报道加大阿司匹林剂量可以减少部分AR的发生,但由于继发的出血和胃肠道反应,常导致治疗中止。晚近又将氯吡格雷与阿司匹林合用,至于疗效如何也有争议。因此,迄今采取何种措施提高阿司匹林的临床疗效、降低不良反应、扩大其应用范围,克服AR现象仍是医药界研究的热点之一。
已有证据表明AR的发生与阿司匹林生物利用度,血小板功能,受体基因多态性等多环节因素变化有关,由于全球有大量的患者依赖阿司匹林的抗血小板治疗,所以关于AR的研究已经引起广泛关注,其应对措施除采用加大药物剂量或两种抗血小板药联合应用外,尽快开发新型阿司匹林替代药物是预防和治疗AR心血管病患者的更好选择。
发明内容
本发明的目的在于采用碳纳米管、壳聚糖衍生物(chitosanderivatives,CSDs)和阿司匹林为原料,提供一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,即一种以碳纳米管和壳聚糖衍生物为主要载体辅料制备阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的方法,以弥补已有技术的不足。
壳聚糖(chitosan,CS)是从昆虫、甲壳类动物骨骼和真菌细胞壁及一些绿藻中提取的甲壳质脱乙酰基衍生物,化学结构为氨基葡萄糖聚合物,其来源丰富、对人体无毒、优良的生物相溶性和可降解性等优点。以糖及其衍生物为基团对先导化合物进行化学修饰可以提高药效,降低毒副作用,并与前体药物发挥协同抗病作用。
碳纳米管(carbon nanotubes,CNTs)具有高长径比、与其它纳米粒子比具有更好的稳定性,其表面的π-π共轭结构能与带芳环结构的有机小分子间产生共轭作用,而可高效负载药物。
本发明采取的技术方案为:
一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,具体包括如下步骤:
(1)制备碳纳米管活性中间体:在超声条件下将一定量的碳纳米管加入到混合酸中,通过控制反应温度20℃-100℃反应1-5h,即得到羧基化的碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸,经水洗、过滤,冷冻干燥所得产物,即碳纳米管活性中间体;
(2)制备壳聚糖/碳纳米管冻干粉:在超声条件下将碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂的去离子水中,制得溶液I,再将壳聚糖衍生物溶于去离子水中,制得溶液II,在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中,通过控制溶液酸碱度pH1-12、反应温度0℃-50℃、搅拌速度1000–10000rpm、反应10-48h,即得壳聚糖/碳纳米管与催化剂的混合液,向溶液中加入一定量的无水乙醇,离心分离、收集沉淀,冷冻干燥即得到壳聚糖/碳纳米管冻干粉;
(3)制备给药体系:将壳聚糖/碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中,加入阿司匹林,持续搅拌24-48小时后,向溶液中加入一定量的无水乙醇,离心分离,收集沉淀,冷冻干燥即得阿司匹林-壳聚糖/碳纳米管固体产品。
进一步的,所述步骤(1)中的混合酸为浓硫酸与浓硝酸按照混合体积比1-3∶1-3配置而成的溶液,碳纳米管与混合酸的质量/体积比为1-5:1-5。
进一步的,所述步骤(1)中超声条件的超声参数如下:超声功率是10–100w,超声时间2-8S,间隔时间4-10S,超声次数60-100次。
进一步的,所述步骤(2)中的催化剂EDC、NHS、DCC、DIC、HOBt、PyBop、DIEA或DMAP中的任意一种或两种。
进一步的,所述步骤(2)中的壳聚糖衍生物为部分脱乙酰基几丁质、全部脱乙酰基几丁质(即壳聚糖)、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、壳聚糖季氨盐或聚乙烯醇接枝壳聚糖;壳聚糖衍生物的脱乙酰度范围是60%-98%,分子量为1000Da-20000Da,其制得溶液II的质量浓度是4%-12%。
进一步的,所述步骤(2)和步骤(3)中无水乙醇与溶液的体积比为5-10:1-5,离心分离的转速为4000–12000rpm。
进一步的,所述步骤(2)中溶液酸碱度pH的调节试剂是碳酸氢铵、氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、盐酸或醋酸中的任意一种。
进一步的,所述步骤(3)中碳纳米管为具有羧基或经表面衍生化改性形成的羧基的单壁或多壁碳纳米管。
进一步的,所述步骤(3)中阿司匹林的添加量是壳聚糖/碳纳米管冻干粉质量的0.1-6倍,步骤(1)至步骤(3)中冷冻干燥温度和时间分别是-20℃--40℃和24-48h。
本发明的有益效果为:
本发明的制备方法具有操作简便稳定和制造成本低廉等优点。
本发明对原材料有广泛的适用性,所有具有羧基或经表面衍生化改性形成的羧基的碳纳米管和所有具有游离氨基的甲克质衍生物均可以适用。因此,本发明的原料来源十分广泛。采用的碳纳米管修饰材料安全无毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性好等特点。
本发明的重要意义还在于壳聚糖碳纳米管给药体系的制备中采用了化学改性/非共价键修饰/π-π共轭吸附法的方法,结果使给药体系更加致密、性能更加稳定。本发明制备的碳纳米管基给药体系更可能实现不同材料性能的互补与协同作用。本发明为开发一类治疗和预防AR心血管疾病的理想药物,具有良好的研究和开发应用前景。因此,该发明技术具有很好经济开发潜力。
附图说明
图1为本发明实施例1中的阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)给药体系冻干粉样品图。
图2为本发明实施例1中的多壁碳纳米管中间体(MWNCT-COOH)、壳聚糖(CS)、壳聚糖/多壁碳纳米管(CS/MWCNT)、阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)给药体系的红外谱图。
图3-1为本发明实施例1中的原始多壁碳纳米管(MWCNT)的投射电镜(TEM)图。
图3-2为本发明实施例1中的羧基化多壁碳纳米管(MWCNT-COOH)的投射电镜(TEM)图。
图3-3为本发明实施例1中的壳聚糖/多壁碳纳米管(CS/MWCNT)的投射电镜(TEM)图。
图3-4为本发明实施例1中的阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)的投射电镜(TEM)图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明。
实施例1
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比1:3的比例混合,然后在超声条件下将多壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比5:1比例将多壁碳纳米管加入到混合酸中,通过控制超声参数(超声功率是10w,超声时间2s,间隔时间4s,超声次数60次)、反应温度20℃、反应时间1h、即得到羧基化的多壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸,经水洗、过滤,-20℃冷冻干燥24h所得产物,即多壁碳纳米管活性中间体。在超声(超声功率是10w,超声时间2s,间隔时间4s,超声次数60次)条件下将多壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂EDC和NHS质量比为1:3的去离子水中,制得溶液I,再将壳聚糖溶于去离子水中,制得质量浓度为4%的溶液II,在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中,通过控制溶液酸碱度(pH1)、反应温度(0℃)、反应时间(10h)、搅拌速度(1000rpm),即得壳聚糖/多壁碳纳米管与催化剂的混合液,向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为5:1),离心分离(4000rpm)、收集沉淀,-20℃冷冻干燥24h即得到壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉。将壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中,加入阿司匹林(阿司匹林与壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉的质量比为6:1)溶液,持续搅拌24小时后,向溶液中加入5倍体积的无水乙醇,离心(4000rpm)分离,收集沉淀,-20℃冷冻干燥24h即得到总收率为41.16%,灰褐色粉末状阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管固体产品(如图1所示Asp-CS/MWCNT给药体系冻干粉样品)。
如图2所示,由上至下分别为多壁碳纳米管中间体(MWNCT-COOH)、壳聚糖(CS)、壳聚糖/多壁碳纳米管(CS/MWCNT)、阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)给药体系的红外谱图。
从图2可以看出MWCNT-COOH在1580cm-1处均有一特征吸收峰,该吸收峰是π共轭体系的骨架振动(C=C)的特征吸收峰;2923cm-1出现的弱吸收峰是-CH3的伸缩振动吸收峰,证明氧化导致MWCNT中少量sp2碳原子转变为sp3杂化,但是MWCNT的主体π电子结构完好存在,未被浓酸完全破坏。3430cm-1附近出现的是羟基(-OH)的伸缩振动吸收峰,1720cm-1左右出现了一特征吸收峰,这是羰基(C=O)的伸缩振动峰,由此可以证明羧基(-COOH)的存在。
CS在3250-3500cm-1处具有多重的强吸收峰,是由-NH与-OH的伸缩振动引起的;2800-3000cm-1处形成的吸收峰是由-CH、-CH2和-CH3的伸缩振动引起的;1650cm-1附近有一酰胺Ⅰ谱带的C=O伸缩振动特征吸收峰;-CH2的弯曲振动在1380cm-1附近形成吸收峰,-CH3的弯曲振动在1320cm-1附近形成吸收峰;1050-1100cm-1附近有较强的多重吸收峰,其特征符合一级醇和二级醇中的C-O伸缩振动。599cm-1处有糖苷键的特征吸收峰。
CS/MWCNT的吸收峰位置与MWCNT-COOH相似,但1720cm-1附近的吸收峰减弱,1650cm-1附近的吸收峰增强,这是由于MWCNT-COOH中的-COOH与CS中大量活性-NH2反应后,生成的CS/MWCNT中-COOH数量减少,酰胺键数量增多。
Asp-CS/MWCNT吸收特征与MWCNT-COOH相比整体变化不大,其区别主要集中在1300-400cm-1的指纹区,该区域内的差别反映出Asp-CS/MWCNT与CS/MWCNT结构上的微小差异,且这种差异是由负载的乙酰水杨酸导致的。
原始多壁碳纳米管(MWCNT)、羧基化多壁碳纳米管(MWCNT-COOH)、壳聚糖/多壁碳纳米管(CS/MWCNT)、阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)给药体系的投射电镜(TEM)图如图3-1、3-2、图3-3、图3-4所示。如图3-1所示,原始的MWCNT表面光滑,但管束互相缠绕,聚集现象明显;管束间掺杂了大量颗粒,可能是制备过程中残留的金属催化剂或者生产过程中产生的无定型碳等杂质。经混酸氧后生成的MWCNT-COOH的TEM照片如3-2所示。与图3-1原始MWCNTTEM图比,MWCNT-COOH管壁表面略显粗糙,可能是因为氧化导致MWCNT的表面结构发生了一定程度的改变,生成的-COOH基团使碳原子完整排列构成的管壁打开了缺口。MWCNT-COOH管束无缠绕现象,且无明显颗粒,证明经过混酸处理后,原始MWCNT中的杂质已被去除,管束间聚集成团的现象得到了改善,分散性明显提高,说明达到了纯化和氧化的目的。经过CS修饰后,生成的CS/MWCNT的TEM图见图3-3,由图3-3所示,经过CS修饰后,生成的CS/MWCNT管径明显***,经测定大约为10-20nm,管壁表面附着有一层模糊不清的物质,且管壁变得凹凸不平,说明CS成功包覆到了MWCNT的表面。Asp-CS/MWCNTTEM的TEM图见图3-4,由图3-4所见,Asp-CS/MWCNT的TEM图特征较前两者变化更为明显,管周围可见更多模糊、半透明的物质附着,且分布较为均匀;管壁变得更加粗糙、无规则,管径进一步加粗,大约为30-40nm;管壁附着物上存在大量气泡,推测可能是制备样品TEM分散液时,由于ASP溶于水导致表面张力升高,在振荡过程中生成了气泡。提示,大量Asp成功负载到了CS/MWCNT载体上,生成Asp-CS/MWCNT复合物。说明成功构建了Asp-CS/MWCNT药物运载体系。
实施例2
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比3:1的比例混合,然后在超声条件下将单壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比1:5比例将单壁碳纳米管加入到混合酸中,通过控制超声参数(超声功率是50w,超声时间4s,间隔时间7s,超声次数60次)、反应温度50℃、反应时间1h、即得到羧基化的单壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸,经水洗、过滤,-30℃冷冻干燥36h所得产物,即单壁碳纳米管活性中间体。在超声(超声功率是50w,超声时间4s,间隔时间7s,超声次数60次)条件下将单壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂DCC和HOBt质量比为1:3的去离子水中,制得溶液I,再将羧甲基壳聚糖溶于去离子水中,制得质量浓度为8%的溶液II,在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中,通过控制溶液酸碱度(pH6)、反应温度(25℃)、反应时间(24h)、搅拌速度(5000rpm),即得羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管与催化剂的混合液,向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为2:1),离心分离(8000rpm)、收集沉淀,-30℃冷冻干燥36h即得到羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉。将羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中,加入阿司匹林(阿司匹林与羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉的质量比为3:1)溶液,持续搅拌36小时后,向溶液中加入2倍体积的无水乙醇,离心(8000rpm)分离,收集沉淀,-30℃冷冻干燥36h即得到总收率为38.29%,棕褐色粉 末状阿司匹林-羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管固体产品。
实施例3
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比1:1的比例混合,然后在超声条件下将多壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比2:3比例将多壁碳纳米管加入到混合酸中,通过控制超声参数(超声功率100w,超声时间8S,间隔时间10S,超声次数100次)、反应温度100℃、反应时间5h、即得到羧基化的多壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸,经水洗、过滤,-40℃冷冻干燥48h所得产物,即多壁碳纳米管活性中间体。在超声((超声功率100w,超声时间8S,间隔时间10S,超声次数100次)条件下将多壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂DIC和DMAP质量比为1:3的去离子水中,制得溶液I,再将聚乙烯醇接枝壳聚糖溶于去离子水中,制得质量浓度为12%的溶液II,在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中,通过控制溶液酸碱度(pH12)、反应温度(50℃)、反应时间(48h)、搅拌速度(10000rpm),即得聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管与催化剂的混合液,向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为10:1),离心分离(12000rpm)、收集沉淀,-40℃冷冻干燥48h即得到聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉。将聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中,加入阿司匹林(阿司匹林与聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉的质量比为1:1)溶液,持续搅拌48小时后,向溶液中加入10倍体积的无水乙醇,离心(12000rpm)分离,收集沉淀,-40℃冷冻干燥48h即得到总收率为36.28%,黄褐色粉末状阿司匹林-聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管固体产品。
实施例4
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比2:3的比例混合,然后在超声条件下将单壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比3:2比例将单壁碳纳米管加入到混合酸中,通过控制超声参数(超声功率是30w,超声时间7s,间隔时间5s,超声次数70次)、反应温度60℃、反应时间3h、即得到羧基化的单壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸,经水洗、过滤,-25℃冷冻干燥36h所得产物,即单壁碳纳米管活性中间体。在超声(超声功率是30w,超声时间7s,间隔时间5s,超声次数70次)条件下将单壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂EDC和HOBt质量比为1:3的去离子水中,制得溶液I,再将羟乙基壳聚糖溶于去离子水中,制得质量浓度为6%的溶液II,在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中,通过控制溶液酸碱度(pH4)、反应温度(20℃)、反应时间(12h)、搅拌速度(3000rpm),即得羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管与催化剂的混合液,向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为8:1),离心分离(6000rpm)、收集沉淀,-25℃冷冻干燥24h即得到羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉。将羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中,加入阿司匹林(阿司匹林与羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉的质量比为5:1)溶液,持续搅拌36小时后,向溶液中加入6倍体积的无水乙醇,离心(6000rpm)分离,收集沉淀,-25℃冷冻干燥36h即得到总收率为39.45%,深褐色粉末状阿司匹林-羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管固体产品。
实施例5
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比3:2的比例混合,然后在超声条件下将多壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比4:1比例将多壁碳纳米管加入到混合酸中,通过控制超声参数(超声功率是70w,超声时间5s,间隔时间5s,超声次数70次)、反应温度80℃、反应时间4h、即得到羧基化的多壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸,经水洗、过滤,-35℃冷冻干燥48h所得产物,即多壁碳纳米管活性中间体。在超声(超声功率是70w,超声时间5s,间隔时间5s,超声次数70次)条件下将多壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂EDC和DMAP质量比为1:3的去离子水中,制得溶液I,再将羟丙基壳聚糖溶于去离子水中,制得质量浓度为10%的溶液II,在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中,通过控制溶液酸碱度(pH10)、反应温度(35℃)、反应时间(36h)、搅拌速度(8000rpm),即得羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管与催化剂的混合液,向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为6:1),离心分离(10000rpm)、收集沉淀,-35℃冷冻干燥48h即得到羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉。将羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中,加入阿司匹林(阿司匹林与羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉的质量比为4:1)溶液,持续搅拌48小时后,向溶液中加入10倍体积的无水乙醇,离心(10000rpm)分离,收集沉淀,-40℃冷冻干燥24h即得到总收率为 35.56%,紫褐色粉末状阿司匹林-羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管固体产品。
本发明以碳纳米管为基本骨架,在碳纳米管的羧基或经表面衍生化改性形成的羧基上接枝壳聚糖衍生物,并利用芳香有机分子和碳纳米管之间具有较强的π-π共轭作用进行药物的非共价键负载,以构建高药物含量的阿司匹林/壳聚糖/碳纳米管给药体系。此外,由于碳纳米管的羧基或经表面衍生化改性形成的羧基与壳聚糖的氨基的缩合以及与芳香有机分子—阿司匹林的非共价键复合,不仅能进一步利用生物大分子的亲水性来改善碳纳米管的分散性,同时由于碳纳米管中接枝的壳聚糖衍生物可以有效提高给药体系药效,降低毒副作用,且壳聚糖与高分子材料的结合可以显著地提升材料的生物相容性,故更可能实现不同材料性能的互补与协同作用,为其在新药研发领域的广泛应用提供条件。经查新证明国内外无类同报告,该研究对于提高阿司匹林类药物的临床疗效、降低不良反应、扩大其应用范围、克服AR现象并为开发理想的新型阿司匹林替代药物提供了新的制造技术,具有巨大的社会效益及经济效益。
以上所述并非是对本发明的限制,应当指出:对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明实质范围的前提下,还可以做出若干变化、改型、添加或替换,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,其特征在于,具体包括如下步骤:
(1)制备碳纳米管活性中间体:在超声条件下将一定量的碳纳米管加入到混合酸中,通过控制反应温度20℃-100℃反应1-5h,经水洗、过滤,冷冻干燥所得产物,即碳纳米管活性中间体;
(2)制备壳聚糖/碳纳米管冻干粉:在超声条件下将碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂的去离子水中,制得溶液I,再将壳聚糖衍生物溶于去离子水中,制得溶液II,在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中,通过控制溶液酸碱度pH1-12、反应温度0℃-50℃、搅拌速度1000–10000rpm、反应10-48h,向溶液中加入一定量的无水乙醇,离心分离、收集沉淀,冷冻干燥即得到壳聚糖/碳纳米管冻干粉;
(3)制备给药体系:将壳聚糖/碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中,加入阿司匹林,持续搅拌24-48小时后,向溶液中加入一定量的无水乙醇,离心分离,收集沉淀,冷冻干燥即得阿司匹林-壳聚糖/碳纳米管固体产品。
2.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的混合酸为浓硫酸与浓硝酸按照混合体积比1-3∶1-3配置而成的溶液,碳纳米管与混合酸的质量/体积比为1-5:1-5。
3.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中超声条件的超声参数如下:超声功率是10–100w,超声时间2-8S,间隔时间4-10S,超声次数60-100次。
4.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的催化剂EDC、NHS、DCC、DIC、HOBt、PyBop、DIEA或DMAP中的任意一种或两种。
5.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的壳聚糖衍生物为部分脱乙酰基几丁质、全部脱乙酰基几丁质(即壳聚糖)、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、壳聚糖季氨盐或聚乙烯醇接枝壳聚糖;壳聚糖衍生物的脱乙酰度范围是60%-98%,分子量为1000Da-20000Da,其制得溶液II的质量浓度是4%-12%。
6.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)和步骤(3)中无水乙醇与溶液的体积比为5-10:1-5,离心分离的转速为4000–12000rpm。
7.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中溶液酸碱度pH的调节试剂是碳酸氢铵、氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、盐酸或醋酸中的任意一种。
8.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中碳纳米管为具有羧基或经表面衍生化改性形成的羧基的单壁或多壁碳纳米管。
9.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中阿司匹林的添加量是壳聚糖/碳纳米管冻干粉质量的0.1-6倍,步骤(1)至步骤(3)中冷冻干燥温度和时间分别是-20℃--40℃和24-48h。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910384195.7A CN110064058A (zh) | 2019-05-09 | 2019-05-09 | 一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910384195.7A CN110064058A (zh) | 2019-05-09 | 2019-05-09 | 一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110064058A true CN110064058A (zh) | 2019-07-30 |
Family
ID=67370281
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910384195.7A Pending CN110064058A (zh) | 2019-05-09 | 2019-05-09 | 一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110064058A (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080214494A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-09-04 | University Of South Florida | Method of drug delivery by carbon nanotube-chitosan nanocomplexes |
CN101590242A (zh) * | 2009-07-02 | 2009-12-02 | 上海交通大学 | 壳聚糖或海藻酸钠改性碳纳米管靶向缓释载体的制备方法 |
CN104208010A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-12-17 | 广州贝奥吉因生物科技有限公司 | 一种纳米靶向缓控释***的制备方法 |
CN104208704A (zh) * | 2014-08-22 | 2014-12-17 | 苏州大学 | 一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法 |
CN104645345A (zh) * | 2013-11-20 | 2015-05-27 | 中国药科大学 | 叶酸及壳聚糖修饰的多壁碳纳米管复合材料的制备 |
CN108379593A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-08-10 | 青岛科技大学 | 一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法 |
CN109045308A (zh) * | 2018-10-15 | 2018-12-21 | 福建农林大学 | 一种壳聚糖/碳纳米管/猴头菇多糖的制备方法 |
-
2019
- 2019-05-09 CN CN201910384195.7A patent/CN110064058A/zh active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080214494A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-09-04 | University Of South Florida | Method of drug delivery by carbon nanotube-chitosan nanocomplexes |
US20140023588A1 (en) * | 2005-10-21 | 2014-01-23 | University Of South Florida | Method of drug delivery by carbon nanotube chitosan nanocomplexes |
CN101590242A (zh) * | 2009-07-02 | 2009-12-02 | 上海交通大学 | 壳聚糖或海藻酸钠改性碳纳米管靶向缓释载体的制备方法 |
CN104645345A (zh) * | 2013-11-20 | 2015-05-27 | 中国药科大学 | 叶酸及壳聚糖修饰的多壁碳纳米管复合材料的制备 |
CN104208010A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-12-17 | 广州贝奥吉因生物科技有限公司 | 一种纳米靶向缓控释***的制备方法 |
CN104208704A (zh) * | 2014-08-22 | 2014-12-17 | 苏州大学 | 一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法 |
CN108379593A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-08-10 | 青岛科技大学 | 一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法 |
CN109045308A (zh) * | 2018-10-15 | 2018-12-21 | 福建农林大学 | 一种壳聚糖/碳纳米管/猴头菇多糖的制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
SAEEDNIA L等: "Sustained Releasing of Methotrexate from Injectable and Thermosensitive Chitosan-Carbon Nanotube Hybrid Hydrogels Effectively Controls Tumor Cell Growth", 《ACS OMEGA》 * |
刘爱红,等: "壳聚糖对碳纳米管的表面修饰", 《硅酸盐学报》 * |
吴子刚,等: "碳纳米管/壳聚糖复合材料", 《化学进展》 * |
王小宁,等: "载酮洛芬单壁碳纳米管的体外释药及机制研究", 《化工科技》 * |
章平贵,等: "壳聚糖修饰碳纳米管的制备", 《江西医药》 * |
陈乘,等: "壳聚糖修饰单壁碳纳米管的制备与细胞毒性研究", 《东南大学学报(医学版)》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2016165302A1 (zh) | 一种能联合免疫细胞增强肿瘤杀伤能力的双特异性抗体及其制备方法和应用 | |
CN108186575A (zh) | 一种基于低共熔溶剂为溶剂的包埋体系 | |
CN105175656A (zh) | 一种温度和氧化剂双重刺激响应性纳米聚集体制备方法和应用 | |
CN113754793B (zh) | 一种苯硼酸枝接的壳寡糖衍生物及其制备方法和应用 | |
JP4991563B2 (ja) | 胆汁酸−キトサン複合体内部に疎水性抗癌剤が封入された剤形及びその製造方法 | |
CN102603912B (zh) | 天然普鲁兰多糖纳米药物载体及其制备方法 | |
CN101085358A (zh) | 季胺盐改性的壳聚糖载药纳米粒子的制备方法 | |
CN101984958B (zh) | 纳米级阿苯达唑微粉及其制备方法 | |
CN104623685B (zh) | 一种肿瘤间质pH敏感型靶向树状聚合物及其制备方法 | |
CN107049946A (zh) | 一种pH刺激响应的两亲性线形嵌段聚合物的制备方法 | |
CN103951766A (zh) | 聚合物、光响应胶束、光响应载药胶束及其制备方法 | |
CN106420668A (zh) | 一种淀粉基控缓释载体材料及其制备方法与应用 | |
CN108743969A (zh) | 一种拟细胞穿膜肽功能的肿瘤靶向纳米载体的制备方法 | |
CN101683272A (zh) | 超声敏感载药纳米泡 | |
Kumar et al. | Role of chitosan and chitosan-based nanomaterials in plant sciences | |
CN103316352A (zh) | 氧化石墨烯纳米药物载体、抗肿瘤药物及其制备方法 | |
CN110064058A (zh) | 一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法 | |
CN106176602A (zh) | 一种靶向作用于胃癌组织的多西紫杉醇壳聚糖纳米胶束及制备方法和应用 | |
CN108379593A (zh) | 一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法 | |
CN105902518A (zh) | 一种新型水溶性纳米粒子的制备方法 | |
CN111040180A (zh) | 一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物及其制备方法和应用 | |
CN110522740A (zh) | 一种双pH敏感型的药物载体***及其制备方法 | |
CN103694479B (zh) | 聚合物、葡萄糖敏感纳米凝胶、葡萄糖敏感载药纳米凝胶及其制备方法 | |
CN106214639B (zh) | 一种壳聚糖枝接西替利嗪纳米胶束的制备方法 | |
CN102309762A (zh) | 乳糖化羧甲基壳聚糖磁性纳米粒基因载体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190730 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |