CN110064023B - 抗疲劳中药产品及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

针对目前抗疲劳药物存在的问题，发明人结合长期研究和临床实践研制了一种抗疲劳中药产品，主要由以下原料药材制成：人参、枸杞子、玉竹、黄精、乌梅、覆盆子。据此，还开发了桂甘醒神口服液，并建立了相应制备方法。该口服液产品主要用于治疗由烦劳过度、饮食不节等导致的五脏阴阳气血亏虚的“虚劳”状态。通过现代制剂技术优选了桂甘醒神口服液的最佳制备工艺，建立了稳定可控的质量标准，并对其药效学和安全性进行初步评价。实验表明，本发明制备工艺简单、合理可行；制剂质量可控、稳定性好，可用于本品质量控制；桂甘醒神口服液具有缓解体力疲劳作用，且安全无毒性。上述研究为深度开发桂甘醒神口服液提供了技术支撑和理论依据。

Description

抗疲劳中药产品及其制备方法
技术领域
本发明属于复方中药产品，尤其涉及一种抗疲劳中药产品及其制备方法。
背景技术
疲劳又称“虚劳”，是指机体不能将其生理功能维持在一定水平而出现的各种工作能力、反应能力的降低。人体长期处于疲劳状态很容易造成疲劳综合征(Chronic fatiguesyndrome，CFS)。但就像疲劳更多的是种主观感觉一样，CFS只是一种亚健康状态而非特异性疾病，因此现阶段市面上还没有出现主治疲劳的药物。相较于亚健康状态的普遍，抗疲劳药物的缺失已无法满足人们对快速恢复体力的需求，因此抗疲劳药物的研发势在必行。
“疲劳”这一病症并不存在于西医范畴中，也意味着目前并没有专门用于治疗疲劳的化学药物。而所谓的具有抗疲劳作用的西药大部分都是精神兴奋类药物(如咖啡因、***、牛磺酸、***)，此类药物主要通过刺激大脑皮层，激活神经***，促进多巴胺等代谢产物分泌，唤醒机体兴奋，从而消除疲劳。尽管西药相较于中药具有起效快、作用明显等诸多优点，但西药也存在较大的副作用，尤其是精神类药物。
抗疲劳的中药分为单味中药和复方中药。具有抗疲劳活性的单味中药以补虚药为主，将补虚药按功效进一步细化可分为补气药(如人参)、补阳药(如杜仲)、补阴药(如冬虫夏草)，其次为收涩药(如五味子)、解表药(如牛大力)。种类多样的单味中药提示具有抗疲劳功效的活性成分也具有广泛多样性，为疲劳综合征的治疗提供了新的研究思路和方向。相较于单味中药，中药复方通过配伍、随症加减等方式达到了灵活用药的目的，因此复方这一有机整体在发挥药效的同时还有可能改善机体的整体状况，常见的抗疲劳中药复方有参苓阿胶复方、八珍加肉桂补骨脂汤、龟鹿益肾颗粒等。但相较于单味中药，中药复方也存在成分复杂、功效性成分不够明确等一系列问题，这在很大程度上限制了中药复方的进一步发展。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种组方简单、制备容易、质量可控的抗疲劳中药产品及其制备方法，该中药产品具有良好的缓解体力疲劳作用，且安全无毒性。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
抗疲劳中药产品，主要由以下原料药材制成：人参、枸杞子、玉竹、黄精、乌梅、覆盆子。
原料药材按以下重量份配比：人参3～5份、枸杞子6～10份、玉竹6～10份、黄精5～10份、乌梅1～5份、覆盆子1～5份。
该产品为口服液。
口服液添加有甘蔗糖浆和百香果汁。
上述抗疲劳中药产品的制备方法，包括以下步骤：人参提取、其它五味药材提取、混合。
人参提取按以下进行操作：称取人参，加10倍量水回流提取三次，每次1h，提取液过滤；合并三次滤液得提取液一。
其它五味药材提取按以下进行操作：按配方称取枸杞子、玉竹、黄精、乌梅、覆盆子，加10倍量水煎煮三次，每次0.5h，合并煎煮液，过滤得提取液二。
混合按以下进行操作：将提取液一和提取液二合并混合均匀，浓缩至相对密度1.10～1.12(80℃)，得浓缩液。
上述抗疲劳中药产品的制备方法，还包括调味步骤：在浓缩液中按体积百分数加入5～10％甘蔗糖浆和3～10％百香果汁。
针对目前抗疲劳药物存在的问题，发明人结合长期研究和临床实践研制了一种抗疲劳中药产品，主要由以下原料药材制成：人参、枸杞子、玉竹、黄精、乌梅、覆盆子。据此，还开发了桂甘醒神口服液，并建立了相应制备方法。该口服液产品主要用于治疗由烦劳过度、饮食不节等导致的五脏阴阳气血亏虚的“虚劳”状态。发明人通过现代制剂技术优选了桂甘醒神口服液的最佳制备工艺，建立了稳定可控的质量标准，并对其药效学和安全性进行初步评价。实验表明，本发明的桂甘醒神口服液制备工艺简单、合理可行；制剂质量可控、稳定性好，可用于本品质量控制；桂甘醒神口服液具有缓解体力疲劳作用，且安全无毒性。上述研究为深度开发桂甘醒神口服液提供了技术支撑和理论依据。
附图说明
图1是本发明抗疲劳中药产品制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
桂甘醒神口服液的研制
一、桂甘醒神口服液处方分析
本产品桂甘醒神口服液处方由人参、枸杞子、玉竹、黄精、乌梅、覆盆子等6味中药组成。
人参为五加科植物人参干燥的根，具有大补元气、复脉固脱、补脾益气之功效，被称为“百草之王”。人参除含有大量的人参皂苷和人参多糖外还含有丰富的氨基酸、生物碱、蛋白质、有机酸等多种化学成分，在抗肿瘤、调节神经***和免疫***功能等方面均有不俗表现。但是，人参对神经***具有双向调节作用，低剂量的人参能够刺激神经***，提高神经***的兴奋性，但高剂量的人参则会抑制中枢神经功能，从而发挥其安神的功效。
黄精为百合科植物，能够补气养阴，健脾润肺，可用于治疗脾胃气虚、体倦乏力。早在清朝时期就有对黄精的记载。黄精根据炮制方法的不同可分为生黄精、酒黄精、纹黄精等多种不同的种类，方法不同对黄精中有效成分的影响也会有所差别。
枸杞子为茄科植物枸杞的成熟果实，性平味甘，有滋阴补肾、益精明目、生津止渴的作用，是一味传统的滋补中药。枸杞子含有多种化学成分，最重要的成分还是枸杞多糖，将枸杞多糖粗提物经脱脂、脱糖后用DEAE纤维柱洗脱得到的纯化枸杞多糖(LBP)主要由***糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖等六种单糖组成，其中鼠李糖含量最多，总含糖量达到83.99％。
二、人参提取工艺的研究
人参作为本处方中的君药，所含的人参皂苷能够增强抗氧化酶活性，清除自由基，清除代谢产物，具有明显的抗疲劳功效。因此通过测定总皂苷含量能够保证本产品的药效，有助于整体的质量控制。
通过查阅文献可知，人参皂苷的提取通常是以水或乙醇为溶剂，且乙醇的提取率略高于水提。但考虑到本产品为液体制剂，用乙醇提取可能会引入醇味，影响产品风味；同时考虑到节约经济成本，最终人参的提取选用水为溶剂。
以总皂苷含量和得膏率作为评价指标，设定不同的权重系数计算综合评分。人参皂苷为抗疲劳的主要功效成分，得膏率可兼顾其他成分的提取，因此在设置权重系数时应将总皂苷含量作为主要指标。最终将总皂苷含量的权重系数设为0.7，得膏率的权重系数设为0.3。综合评分按下式计算：
综合评分＝(得膏率/得膏率最大值)×30+(总皂苷含量/总皂苷含量最大值)×70
其中，总皂苷含量测定(参考文献：中华人民共和国***.保健食品检验与评价技术规范[S].北京：人民卫生出版社，2003:22)。
根据单因素实验结果，以得膏率和总皂苷含量计算的综合评分为指标，选取回流水量(A)、回流时间(B)和回流次数(C)为考察因素，采用L9(34)正交实验探讨最佳工艺参数组合。见表1-3。
表1因素水平表
Figure BDA0002082974450000041
表2人参提取工艺的正交试验分析
Figure BDA0002082974450000042
表3综合评分方差分析表
Figure BDA0002082974450000043
Figure BDA0002082974450000051
由表2的直观分析和表3的方差分析可以得出各因素对综合评分影响大小顺序为回流次数(C)>回流水量(A)>回流时间(B)。其中，因素C对综合评分有显著影响(P<0.05)，因素A、B均无显著影响(P>0.05)。因此确定的最佳工艺为A2B2C3，即加10倍量水，回流提取3次，每次1h。
(2)正交验证
称取30g人参，平行3份，加10倍量水，回流提取3次，每次0.5h。结果如表4所示。结果表明，三次验证实验的平均得膏率为45.10％，RSD值为4.50％；平均总皂苷含量为809.43mg，RSD值为1.97％，综合评分与正交实验最大值相近，表明该工艺稳定可行。
表4人参提取工艺的正交验证
Figure BDA0002082974450000052
三、其它五味药材提取工艺的研究
考虑到药典中黄精、枸杞子等药材常以多糖含量为指标进行饮片质量控制，因此多糖作为产品功效性成分及指标性成分，应将其作为综合评分的主要指标。
本实验以多糖含量和得膏率作为评价指标，设定不同的权重系数计算综合评分，最终将得膏率和多糖含量的权重系数分别设为0.3、0.7。综合评分按下式计算：
综合评分＝(得膏率/得膏率最大值)×30+(多糖含量/多糖含量最大值)×70
其中，多糖含量测定(参考文献:刘佩沂,赖岳晓,田素英.以总多糖为指标考察肺热清解口服液的提取工艺[J].今日药学,2014,24(09):658-660)。
根据单因素实验结果，以得膏率和多糖含量计算的综合评分为指标，选取煎煮水量(A)、煎煮时间(B)和煎煮次数(C)为考察因素，采用L9(34)正交实验，探讨最佳工艺参数组合。见表5-7。
表5因素水平表
Figure BDA0002082974450000053
Figure BDA0002082974450000061
表6黄精、枸杞子等药材提取工艺的正交试验分析
Figure BDA0002082974450000062
表7综合评分方差分析表
Figure BDA0002082974450000063
由表6的直观分析和表7的方差分析可以得出各因素对综合评分影响主次顺序为煎煮次数(C)>煎煮水量(A)>煎煮时间(B)，因素C有显著性差异(P<0.05)，因素A、B无显著影响(P>0.05)，各因素不同水平间的影响顺序为A3>A2>A1、B1>B2>B3、C3>C2>C1。故最佳工艺确定为A3B1C3，即加10倍量水，煎煮3次，每次0.5h。
(2)正交验证
按处方称取黄精、枸杞子等药材，平行3份，每批加10倍水，煎煮3次，每次煎煮0.5h。结果如表8。结果显示，三次验证实验的平均得膏率为67％，RSD值为1.49％；平均多糖含量为16.68％，RSD值为0.75％，综合评分与正交试验最大值相近，证明该工艺切实可行。
表8黄精、枸杞子等药材提取工艺的正交验证
Figure BDA0002082974450000071
四、小试研究
小试处方：人参125g、枸杞子150g、玉竹150g、黄精125g、乌梅75g、覆盆子75g。
小试工艺：如图1所示，称取人参，加10倍量水回流提取三次，每次1h，提取液过滤；合并三次滤液得提取液一，备用。按配方称取枸杞子、玉竹、黄精、乌梅、覆盆子，加10倍量水煎煮三次，每次0.5h，合并煎煮液，过滤得提取液二。将提取液一和提取液二合并混合均匀，浓缩至相对密度1.10～1.12(80℃)，得浓缩液。在浓缩液中按体积百分数加入6％甘蔗糖浆和4％百香果汁，加水约至12500mL，混匀，冷藏(4～8℃)静置24h，过滤，加水约至12500mL，灌装，灭菌，即得。
照以上处方和工艺共制备3批样品，主要生产数据见表9。根据表9可知，桂甘醒神口服液制备工艺参数稳定，切实可行。
表9小试生产数据
Figure BDA0002082974450000072
Figure BDA0002082974450000081
五、保健功效的研究
1.1样品
桂甘醒神口服液为小试研究生产产品，推荐用量为250mL/人/d(每250mL含相当生药14g)。
1.2材料与试剂
0.9％氯化钠注射液(回音必集团(江西)东亚制药有限公司，批号：2018041114)；血尿素氮(BUN)测试盒(南京建成生物工程研究所，批号：20181212)；乳酸(LD)测试盒(南京建成生物工程研究所，批号：20181224)；肝/肌糖原测试盒(南京建成生物工程研究所，批号：20180915)。
1.3仪器与设备
METTLER TOLEDO ME204型万分之一电子分析天平(瑞士)；Infinite M200 Pro多功能酶标仪(瑞士)；Centrifuge 5430/5430R多功能离心机(德国)；YLS-10B小鼠转轮式疲劳仪(济南益延科技有限公司)；MORRIS水迷宫视频分析***(上海软隆科技发展有限公司)。
1.4实验动物
SPF级昆明小鼠，体重18～22g，雄性100只(湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCSK(湘)2016-0002)。
2方法
2.1剂量设置与分组
取100只小鼠，经过3d适应期后将小鼠按体重随机分成5组，每组各20只，分别为空白组、阳性对照组以及低、中、高剂量组。空白组灌胃生理盐水，阳性组灌胃等体积的西洋参含片，灌胃剂量为0.546g/kg·BW；低、中、高剂量组灌胃等体积的桂甘醒神口服液，灌胃剂量分别相当于人体剂量的5倍、10倍、20倍(1.167g/kg·BW、2.333g/kg·BW、4.667g/kg·BW)。灌胃体积统一为20mL/kg·BW，灌胃30天后进行实验。
2.2小鼠转轮实验
每组随机选取10只小鼠进行转轮实验，记录各组小鼠的力竭时间、跑步距离和电击次数。仪器参数设定为：转速24r/min，跑动难度为中等，电流1.5mA，电击时间2.5s；力竭条件设定为：10min内休息5次，每次30s。
正式实验前，各组小鼠进行3d的适应性训练，每次训练15min，适应速度逐天增加，第一天为15 r/min，第二天为20 r/min，第三天为24 r/min。适应性训练后继续灌胃至第30d，给药30min后按设定好的参数进行力竭实验。
转轮实验结束后继续灌胃4d，末次给药30min后脱颈椎处死，冰上取肝，用生理盐水漂洗干净后用滤纸吸干，切取同一叶肝脏装于5mL EP管中，-20℃保存。测定肝糖原前先解冻，切取<100mg的肝脏，按照试剂盒操作测定肝糖原含量。
2.3小鼠负重游泳实验
灌胃第30d给药30min后，每组选取未进行转轮实验的10只小鼠进行负重游泳实验。在小鼠尾巴2/3～1/3处捆绑5％体重的铅皮，将小鼠按照组别分别放于水深30cm、水温(25±1)℃的塑料箱中负重游泳。游泳过程中需不时敲打小鼠使其四肢游动，避免出现长期漂浮现象，影响实验结果。自放入小鼠开始计时，以小鼠下沉不能浮起8s为力竭指标，捞出小鼠，记录游泳时间。
负重游泳实验结束后继续灌胃4d，末次给药30min后每组小鼠在水深25cm、水温(30±1)℃的游泳池中不负重游泳90min，捞出后休息30min，拔眼球取全血，注入不加抗凝剂的2mL EP管中，4℃放置3h，2000r/min离心15min，取上层血清装于2mL EP管中，4℃保存，测定BUN和BLA。
2.4统计方法
各组数据采用SPSS 23.0进行统计分析，组间比较采用单因素方差分析，数据以
Figure BDA0002082974450000091
Figure BDA0002082974450000092
表示，以P<0.05为有显著性差异的检验标准。
3结果
3.1对小鼠体重的影响
饲养过程中，各组小鼠生长及精神状态良好，未见不良反应和死亡现象。每三天称一次体重，小鼠体重结果统计如表10所示。结果表明，与空白组相比，桂甘醒神口服液各剂量组、阳性对照组对小鼠体重增长无差异(P＞0.05)，表明桂甘醒神口服液对小鼠体重增长无影响。
表10口服液对小鼠体重的影响(
Figure BDA0002082974450000093
n＝20)
Figure BDA0002082974450000094
Figure BDA0002082974450000101
注：*P<0.05，**P<0.01，下同
3.2小鼠转轮实验
小鼠转轮实验结果如表11所示，与空白组相比，各给药组能增强小鼠跑步时间和跑步距离，且有显著性差异(P<0.05，P<0.01)，表明桂甘醒神口服液能明显增强运动耐力，延长跑步时间和跑步距离。
表11口服液对小鼠跑步距离和跑步时间的影响(
Figure BDA0002082974450000102
n＝10)
Figure BDA0002082974450000103
3.3小鼠负重游泳实验
负重游泳实验结果如表12所示。与空白组相比，阳性对照组和中、高剂量组能明显增加小鼠负重游泳时间(P<0.05)；低剂量组游泳时间有增加趋势但无统计学意义(P>0.05)。表明桂甘醒神口服液能增加小鼠负重游泳时间。
表12口服液对小鼠负重游泳的影响(
Figure BDA0002082974450000104
n＝10)
Figure BDA0002082974450000105
3.4肝糖原的测定
小鼠肝糖原含量如表13所示。结果表明，与空白组相比，低剂量组能增加小鼠肝糖原储备(P<0.05)，其他各组均无差异性(P>0.05)。表明桂甘醒神口服液能增加小鼠肝糖原储备量。
表13口服液对小鼠肝糖原的影响(
Figure BDA0002082974450000111
n＝10)
Figure BDA0002082974450000112
3.5血乳酸和血清尿素氮的测定
小鼠BLA和BUN含量如表14所示。结果表明，与空白组相比，阳性对照组和中、高剂量组的BLA和BUN含量明显降低(P<0.05，P<0.01)；低剂量组无明显差异(P>0.05)。表明桂甘醒神口服液能降低小鼠BLA和BUN含量。
表14口服液对小鼠BLA和BUN含量的影响(
Figure BDA0002082974450000113
n＝10)
Figure BDA0002082974450000114
4讨论
抗疲劳作用的动物行为学观察模型主要包括跑台实验、负重游泳实验、爬杆实验、转棒实验、转轮实验、悬尾实验以及水迷宫实验。本研究中选取转轮实验和负重游泳实验进行小鼠的行为学观察。
小鼠转轮式疲劳仪利用小鼠善于攀爬的天性，通过电击刺激引导小鼠不断向上奔跑，一旦达到自主设定的疲劳标准即可停止运转，并自动记录跑步时间和跑步距离，以时间和距离的长短来揭示各组实验小鼠的运动疲劳程度，因此可通过建立小鼠转轮疲劳模型来评价桂甘醒神口服液的抗疲劳功效。负重游泳则是运动性疲劳实验造模的经典方法，也是《保健食品检验与评价技术规范(2003版)》中缓解体力疲劳功效保健产品评价实验之一。
肝糖原为葡萄糖聚合体，在人体能量代谢过程中发挥着巨大的作用，当机体能量消耗过大，血糖水平下降时，肝糖原会及时分解补充血糖，将血糖水平维持在相对稳定的状态，持续供能。因此肝糖原含量越高，受试物抗疲劳效果越显著。在机体消耗大量能量时，伴随着能量消耗的是代谢产物的不断累积。当机体供氧不足，无氧呼吸强度增大会导致葡萄糖逐渐被分解为乳酸蓄积在肌肉中，引起机体内环境pH值降低，从而影响磷酸果糖激酶的活性和肌钙蛋白对Ca2+的摄取，干扰糖酵解和肌肉收缩，引发疲劳。血清尿素氮作为蛋白质分解的产物，其含量的高低能够反映机体利用蛋白质供能的程度，蛋白质供能程度越高，疲劳程度越高，这是因为蛋白质代谢产物中的支链氨基酸主要起到分解供能的作用、芳香族氨基酸则直接转运入脑，这就导致一些神经递质前体如色氨酸、酪氨酸以及苯丙氨酸含量升高，而色氨酸主要是脱羧羟化生成5-HT，具有抑制神经中枢活性的作用，酪氨酸和苯丙氨酸则阻碍DA和NE的分泌，多方面引发机体疲劳。因此，BLA、BUN含量越低，抗疲劳疗效越好。综上所述，肝脏中肝糖原的含量、BLA和BUN含量变化与疲劳有密切的联系。
根据《保健食品检验与评价技术规范(2003版)》中缓解体力疲劳保健功能结果判定的标准，负重游泳结果呈阳性，三项生化指标中任意两项为阳性即可判定为具有缓解体力疲劳的功效。由实验结果表明，与空白对照组相比，中、高剂量组能增加小鼠负重游泳时间(P<0.05)，中、高剂量组能明显降低的小鼠BLA和BUN含量(P<0.05，P<0.01)，低剂量组能增加小鼠肝糖原储备量(P<0.05)。因此可以判定桂甘醒神口服液具有良好的抗疲劳功效。
六、安全性评价
采用最大耐受量法对小鼠进行急性毒性实验。在急性毒性实验期间，各组小鼠均未出现中毒和死亡情况；与阴性对照组相比，给药组小鼠体重和脏器指数均无差异性(P>0.05)，主要脏器经观察无病变和异常。桂甘醒神口服液最大耐受量大于91.8g/kg·BW，相当于人体推荐剂量的394倍。
采用30d喂养对大鼠进行慢性毒性实验，观察体重变化和脏器指数，并进行血常规和血液生化指标检查。在30d喂养实验期间，各组大鼠均未出现中毒和死亡情况；与阴性对照组相比，给药组大鼠总体重变化、总摄食量、总食物利用率、脏器指数均无显著性差异(P>0.05)，主要脏器经观察无病变和异常，主要血液指标无显著性差异(P>0.05)。表明桂甘醒神口服液急性毒性和慢性毒性等级为无毒级别，符合保健食品安全标准。

Claims (6)

1.一种抗疲劳中药产品，其特征在于由以下原料药材制成：人参、枸杞子、玉竹、黄精、乌梅、覆盆子；所述原料药材按以下重量份配比：人参3～5份、枸杞子6～10份、玉竹6～10份、黄精5～10份、乌梅1～5份、覆盆子1～5份；按以下方法制备：人参提取、其它五味药材提取、混合；所述人参提取按以下进行操作：称取人参，加10倍量水回流提取三次，每次1h，提取液过滤；合并三次滤液得提取液一；所述其它五味药材提取按以下进行操作：按配方称取枸杞子、玉竹、黄精、乌梅、覆盆子，加10倍量水煎煮三次，每次0.5h，合并煎煮液，过滤得提取液二；将提取液一和提取液二合并混合均匀。
2.根据权利要求1所述的抗疲劳中药产品，其特征在于该产品为口服液。
3.根据权利要求2所述的抗疲劳中药产品，其特征在于：所述口服液添加有甘蔗糖浆和百香果汁。
4.权利要求1所述抗疲劳中药产品的制备方法，其特征在于包括以下步骤：人参提取、其它五味药材提取、混合；所述人参提取按以下进行操作：称取人参，加10倍量水回流提取三次，每次1h，提取液过滤；合并三次滤液得提取液一；所述其它五味药材提取按以下进行操作：按配方称取枸杞子、玉竹、黄精、乌梅、覆盆子，加10倍量水煎煮三次，每次0.5h，合并煎煮液，过滤得提取液二，将提取液一和提取液二合并混合均匀。
5.权利要求4所述抗疲劳中药产品的制备方法，其特征在于混合液浓缩至相对密度1.10～1.12，得浓缩液。
6.根据权利要求5所述的抗疲劳中药产品的制备方法，其特征在于还包括调味步骤：在浓缩液中按体积百分数加入5～10%甘蔗糖浆和3～10%百香果汁。
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