CN110057943A - 一种苯磺酸氨氯地平中间体的高效液相色谱分析检测方法 - Google Patents

一种苯磺酸氨氯地平中间体的高效液相色谱分析检测方法 Download PDF

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李敏之
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Abstract

本发明提供的一种苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺的高效液相色谱分析检测方法，该方法有利于实现生产过程和贮存中对终产品及其关键中间物质质量的控制，具备操作简单，准确性高、精密度高、稳定性和重现性良好，灵敏度高的优点。

Description

一种苯磺酸氨氯地平中间体的高效液相色谱分析检测方法
技术领域
本发明涉及一种苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺的高效液相色谱分析检测方法，属于药物分析技术领域。
背景技术
高血压(Hypertension)是指以体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱)，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。临床上高血压可分为两类：一是原发性高血压，是一种以血压升高为主要临床表现而病因尚未明确的独立疾病，占所有高血压患者的90％以上。二是继发性高血压，又称为症状性高血压，在这类疾病中病因明确，高血压仅是该种疾病的临床表现之一，血压可暂时性或持久性升高。
目前常用的降压药物可归纳为五大类，即利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和钙通道阻滞剂(Calcium Channel blocker，简称CCB)。根据药物的受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点，CCB可划分为三代，其中第三代为长效钙离子拮抗剂，以氨氯地平为代表，相比于之前两代降压药，其突出优点是半衰期长，具备长效(1次/d服用)，不良反应小，服用方便且能24h覆盖等特点。
苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)，其中文化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式为C20H25ClN2O5·C6H6O3S，分子量为567.1。
其结构式为：
其中，苯黄酸氨氯地平对治疗高血压具有显著的疗效，此外，将其作为重要成分的联合制剂实例也被多次报道，包括含有氨氯地平和缬沙坦的稳定药物组合物CN105579031A；一种苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其心室重塑作用，CN105777672A；一种复方坎地沙坦、氨氯地平颗粒剂及其制法，CN105919947A；一种奥美沙坦酯氨氯地平复方制剂的制备工艺，CN105902510A；一种缬沙坦氨氯地平药物组合物及其制备方法，CN104367574A，一种含有苯磺酸氨氯地平的药物组合物，CN104415036A；含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法，CN104644632A；含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法，CN103271908A；一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢***混合组成的药物的复方制剂，CN102836161A等。因此，苯磺酸氨氯地平已成为一种广谱有效的降压药选择。
由于上述苯磺酸氨氯地平的合成过程，涉及对中间体邻苯二甲酰亚胺的纯度控制，邻苯二甲酸和邻苯二甲酸酐的存在关乎有关物质增加等工艺和安全性问题。
因此，对于苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺的分析检测对于工艺路线的整体有关物质控制至关重要，如何简单、快速、准确对中间体邻苯二甲酰亚胺及其副反应产物进行有效分离，建立一套完整高效的分析方法，是质量技术人员面临解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺的高效液相色谱分析检测方法，色谱条件：
a.色谱柱：DIONEXAcclaimOA有机酸分析硅胶基质柱；
b.流动相：乙腈：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)＝(27～33):(73～67)(V/V)；
c.流速：0.9～1.1mL/min；柱温：33～37℃；进样量：10uL；
d.UV检测器；检测波长为220nm；
e.溶剂：乙腈；
样品溶液：
取供试品约3mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
所述的一种苯磺酸氨氯地平中间体的高效液相色谱分析检测方法,色谱条件：
a.色谱柱：DIONEXAcclaimOA有机酸分析硅胶基质柱；
b.流动相：乙腈：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)＝30：70(V/V)
c.流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：10uL
d.UV检测器；检测波长为220nm；
e.溶剂：乙腈
所述的苯磺酸氨氯地平中间体的高效液相色谱分析检测方法，采用反相高效液相色谱峰面积归一化法定量分析。
将可能含有邻苯二甲酸和邻苯二甲酸酐的苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺的供试品通入有机酸分析硅胶基质色谱柱，采用反相高效液相色谱峰面积归一化法定量分析。
测定方法：取供试品溶液分别在不同流速0.9mL/min～1.1mL/min；不同柱温33℃～37℃；在柱温35℃，流速1.0mL/min时分别取不同流动相比例28％～32％(V/V)乙腈，各进样10uL，注入液相色谱仪，记录色谱图，归一化测含量(保留时间是主峰的4倍)。
本发明提供的一种苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺的高效液相色谱分析检测方法，该方法有利于实现生产过程和贮存中对终产品及其关键中间物质质量的控制，具备操作简单，准确性高、精密度高、稳定性和重现性良好，灵敏度高的优点。
附图说明
图1：苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺及有关物质色谱峰定位图。其中，苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺保留时间4.495分钟，有关物质邻苯二甲酸3.538分钟，邻苯二甲酸酐11.153分钟。
具体实施方式
根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明技术思想的前提下，还可以做出其他多种形式的修改，替换和变更。
以下通过实施例形式对上述内容作进一步补充说明。
实施例1
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：waters液相色谱，检测波长为：220nm
流速：1mL/min
柱温：33℃
进样量：10uL
流动相：A：乙腈
B：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)
A:B＝(30):(70)(V/V)
(3)实验试剂：
乙腈：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
磷酸：国药集团化学试剂，分析纯
实施步骤：
精密量取乙腈空白10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；结果对杂质测定无干扰。精密称苯磺酸氨氯地平中间体Ⅰ(邻苯二甲酰亚胺)3mg置于10mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释到刻度，先后滴加1mg/mL的邻苯二甲酸和邻苯二甲酸酐适量，摇匀，作为***适应性溶液。取***适应性溶液进样10uL，记录色谱图。苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，分离良好，符合要求。
实施例2
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：waters液相色谱，检测波长为：220nm
流速：1mL/min
柱温：35℃
进样量：10uL
流动相：A：乙腈
B：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)
A:B＝(30):(70)(V/V)
(3)实验试剂：
乙腈：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
磷酸：国药集团化学试剂，分析纯
实施步骤：
精密量取乙腈空白10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；结果对杂质测定无干扰。精密称苯磺酸氨氯地平中间体Ⅰ(邻苯二甲酰亚胺)3mg置于10mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释到刻度，先后滴加1mg/mL的邻苯二甲酸和邻苯二甲酸酐适量，摇匀，作为***适应性溶液。取***适应性溶液进样10uL，记录色谱图。苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，分离良好，符合要求。
实施例3
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：waters液相色谱，检测波长为：220nm
流速：1mL/min
柱温：37℃
进样量：10uL
流动相：A：乙腈
B：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)
A:B＝(30):(70)(V/V)
(3)实验试剂：
乙腈：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
磷酸：国药集团化学试剂，分析纯
实施步骤：
精密量取乙腈空白10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；结果对杂质测定无干扰。精密称苯磺酸氨氯地平中间体Ⅰ(邻苯二甲酰亚胺)3mg置于10mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释到刻度，先后滴加1mg/mL的邻苯二甲酸和邻苯二甲酸酐适量，摇匀，作为***适应性溶液。取***适应性溶液进样10uL，记录色谱图。苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，分离良好，符合要求。
实施例4
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：waters液相色谱，检测波长为：220nm
流速：1mL/min
柱温：35℃
进样量：10uL
流动相：A：乙腈
B：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)
A:B＝(27):(73)(V/V)
(3)实验试剂：
乙腈：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
磷酸：国药集团化学试剂，分析纯
实施步骤：
精密量取乙腈空白10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；结果对杂质测定无干扰。精密称苯磺酸氨氯地平中间体Ⅰ(邻苯二甲酰亚胺)3mg置于10mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释到刻度，先后滴加1mg/mL的邻苯二甲酸和邻苯二甲酸酐适量，摇匀，作为***适应性溶液。取***适应性溶液进样10uL，记录色谱图。苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，分离良好，符合要求。
实施例5
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：waters液相色谱，检测波长为：220nm
流速：1mL/min
柱温：35℃
进样量：10uL
流动相：A：乙腈
B：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)
A:B＝(33):(67)(V/V)
(3)实验试剂：
乙腈：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
磷酸：国药集团化学试剂，分析纯
实施步骤：
精密量取乙腈空白10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；结果对杂质测定无干扰。精密称苯磺酸氨氯地平中间体Ⅰ(邻苯二甲酰亚胺)3mg置于10mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释到刻度，先后滴加1mg/mL的邻苯二甲酸和邻苯二甲酸酐适量，摇匀，作为***适应性溶液。取***适应性溶液进样10uL，记录色谱图。苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，分离良好，符合要求。
实施例6
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：waters液相色谱，检测波长为：220nm
流速：0.9mL/min
柱温：35℃
进样量：10uL
流动相：A：乙腈
B：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)
A:B＝(30):(70)(V/V)
(3)实验试剂：
乙腈：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
磷酸：国药集团化学试剂，分析纯
实施步骤：
精密量取乙腈空白10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；结果对杂质测定无干扰。精密称苯磺酸氨氯地平中间体Ⅰ(邻苯二甲酰亚胺)3mg置于10mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释到刻度，先后滴加1mg/mL的邻苯二甲酸和邻苯二甲酸酐适量，摇匀，作为***适应性溶液。取***适应性溶液进样10uL，记录色谱图。苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，分离良好，符合要求。
实施例7
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：waters液相色谱，检测波长为：220nm
流速：1.1mL/min
柱温：35℃
进样量：10uL
流动相：A：乙腈
B：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)
A:B＝(30):(70)(V/V)
(3)实验试剂：
乙腈：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
磷酸：国药集团化学试剂，分析纯
实施步骤：
精密量取乙腈空白10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；结果对杂质测定无干扰。精密称苯磺酸氨氯地平中间体Ⅰ(邻苯二甲酰亚胺)3mg置于10mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释到刻度，先后滴加1mg/mL的邻苯二甲酸和邻苯二甲酸酐适量，摇匀，作为***适应性溶液。取***适应性溶液进样10uL，记录色谱图。苯磺酸氨氯地平中间体邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，分离良好，符合要求。
实施例8
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：waters液相色谱，配紫外检测器
(2)色谱条件：
色谱柱：DIONEXAcclaimOA有机酸分析硅胶基质柱
流速：1.0mL/min；
检测波长为220nm
柱温：35℃；
进样量：10uL
流动相：
A：乙腈B：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)A:B＝(30):(70)(V/V)
(3)实验试剂：
乙腈：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
磷酸：国药集团化学试剂，分析纯
实施步骤：
分别精密称取邻苯二甲酸、邻苯二甲酸酐、邻苯二甲酰亚胺，用乙腈溶解，并分别制成每mL含193.8ug，195.2ug，382.6ug的邻苯二甲酸、邻苯二甲酸酐、邻苯二甲酰亚胺的乙腈溶液，精密量取上述溶液用乙腈稀释50倍得精密度测定溶液。平行称取测定6份，分别计算峰面积的相对标准偏差，结果如表1所示，本法精密度良好。
表1精密度试验结果

Claims (3)

1.一种苯磺酸氨氯地平中间体的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于：色谱条件：
a.色谱柱：DIONEX AcclaimOA有机酸分析硅胶基质柱；
b.流动相：乙腈：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)＝(27～33)：(73～67)(V/V)
c.流速：0.9～1.1mL/min；柱温：33～37℃；进样量：10uL
d.UV检测器；检测波长为220nm；
e.溶剂：乙腈
样品溶液：
取供试品约3mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
2.根据权利要求1所述的一种苯磺酸氨氯地平中间体的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于：
色谱条件：
a.色谱柱：DIONEX AcclaimOA有机酸分析硅胶基质柱；
b.流动相：乙腈：磷酸水溶液(取磷酸400uL，加水10000mL使溶解，过滤)＝30：70(V/V)
c.流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：10uL
d.UV检测器；检测波长为220nm；
e.溶剂：乙腈
样品溶液：
取供试品约3mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
3.根据权利要求1或2所述的苯磺酸氨氯地平中间体的高效液相色谱分析检测方法，其特征在于采用反相高效液相色谱峰面积归一化法定量分析。
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