CN110023312A

CN110023312A - 阻止疟疾寄生虫传播的化合物和方法

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Publication number: CN110023312A
Application number: CN201780074074.1A
Authority: CN
Inventors: W·W·黄; 李�浩; 孙伟; 黄秀丽; P·R·帕特尔; 孙红茂; 郑伟; 吕筱; P·E·桑德森; M·金; M·J·奥尔; G·J·塔瓦; K·C·威廉姆森
Original assignee: United States, Represented By Minister Of Health And Human Services; Loyola University Chicago
Current assignee: United States, Represented By Minister Of Health And Human Services; US Department of Health and Human Services; Loyola University Chicago
Priority date: 2016-10-13
Filing date: 2017-10-13
Publication date: 2019-07-16
Also published as: EP3526220A1; WO2018071836A1; US10988472B2; US11753408B2; US20190315740A1; BR112019007594A2; US20210246137A1

Abstract

公开了式(I)和式(II)的化合物:其中R¹、R²、A和B如本文所定义。还公开了阻断疟原虫属寄生虫传播的方法和治疗或预防疟疾的方法，所述方法包括向动物施用有效量的式(I)或(II)的第一化合物，其单独或与选自以下的第二化合物组合：伊来司莫、NSC174938、NVP‑AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基‑秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD‑1152‑HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC‑101、金诺芬、曲美替尼、GSK‑458、阿法替尼和帕比司他。

Description

阻止疟疾寄生虫传播的化合物和方法

相关申请的交叉参考

本专利申请要求2016年10月13日提交的美国临时专利申请编号62/407,861的权益，该临时专利申请通过引用整体并入用于所有目的。

发明背景

自2000年以来，由于长效杀虫蚊帐、室内滞留喷洒和基于青蒿素的联合疗法(ACTs)的综合影响，29个国家中疟疾病例和死亡人数下降了50％[Kilama W.等人,Lancet,2009,374:1480-1482]。这一成功提升了对根除疟疾的希望，并因此激发了对开发阻止配子体传播的新试剂的兴趣，例如新型和安全的杀配子体药物[Buchholz K.等人,The Journalof Infectious Diseases,2011,203:1445-1453]。以前的药物开发工作主要集中在引起症状但不传播疟疾的无性寄生虫上。为了通过蚊子在人与人之间传播，寄生虫必须从无性繁殖转换至性发育，并产生雄性和雌性配子体。一旦配子体被蚊子吸收在血粉中，就会刺激受精，所产生的受精卵分化为能动的动合子，它会迁移跨过蚊子的中肠上皮并形成合子囊。在接下来的两周内，在蚊子唾液腺中产生和隔离成千上万的传染性孢子体，直到在下一次血粉过程中释放到脊椎动物宿主中进行传播。

性阶段恶性疟原虫(P.falciparum)配子体具有超过3周的寿命，并且除了伯氨喹(PQ)之外，目前的抗疟剂不能将其有效清除[Sweeney AW等人,American Journal ofTropical Medicine and Hygiene,2004,71:187-189；Peatey CL等人,Journal ofInfectious Diseases,2009,200:1518-1521]，由于伯氨喹在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者中引起溶血性贫血，因此未被广泛使用[Baird JK等人,Trends in Parasitology,2011,27:11-16]。因此，使用现有抗疟疾药物治疗通常会导致无症状携带者在无性寄生虫清除后数周内保持传染性。尽管PQ存在风险，但最近在测试区域中证实了其与青蒿素联合疗法(ACT)在减少PQ耐受患者中的疟疾传播方面的功效。除了PQ之外，唯一正在测试的其他杀配子体候选物是亚甲蓝。

因此，迫切需要具有针对性寄生虫和无性寄生虫的强效活性的新一代抗疟药用于全球范围内的疟疾感染的更好的治疗效果和根除。

发明概述

本发明提供了式(I)的化合物:

其中A是CR⁵或N,

B是CR³＝CR⁴或NR⁶,

R¹是C_6-10芳基或杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基取代：-CN、氰基甲基、-SO₂R¹³、-SO₂NHR¹⁵和-CONR¹¹R¹²，任选地进一步与一个或多个选自以下的取代基组合：卤代、C_1-12烷基、烷氧基、杂环基，其选自：任选地取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrolinidyl)和二氮杂卓基或下式的芳基二环内酰胺:

其中芳基二环内酰胺的芳基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-CN、氰基甲基、-SO₂R¹³、-SO₂NH₂和-CONR¹¹R¹²，任选地进一步与一个或多个选自以下的取代基组合：卤代、C_1-12烷基、烷氧基、2-(二甲基氨基)乙基)氨基、二甲基氨基、杂环基，其选自任选地取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrolinidyl)、氮杂环丁烷基和二氮杂卓基，

R²选自2-氨基-5-吡啶基、4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、3-吡啶基、喹啉-3-基、5-嘧啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基、1-哌嗪基、吲哚-5-基、1H-咪唑-5-基、4-氨基苯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、N-甲基-吡唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基、4-磺酰基氨基苯基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、3-三氟甲基苯基、溴、3-氨基苯基、4-氨基苯基、乙烯基、4-氨基羰基苯基、3-氰基苯基、3-羟基苯基、3-三氟甲基-5-吡啶基、四唑基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基羰基苯基、3-乙酰基苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-氰基-5-甲基苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-羟基甲基苯基、3-氨基-4-氯苯基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基、4-氟苯基、4-羟基苯基、吗啉-1-基、苯并[b]噻吩-1-基、4-甲基磺酰基苯基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基、2-(哌啶-1-基)-3-吡啶基、4-羧基苯基、2-甲基-5-吡啶基、4-甲基磺酰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-苯基苯基、4-甲基苯基、3-氯-5-吡啶基、(3-吡咯烷-1-基)苯基、4-([哌嗪-1-基]羰基)苯基、4-([吗啉-1-基]羰基)苯基、2-羟基嘧啶-5-基、3-氨基磺酰基苯基、2-氧代-1,2,3,4,四氢异喹啉-6-基、2-氧代-1,2,3,4,-四氢喹啉-6-基、4-(氨基甲基)苯基、4-(二甲基氨基甲基)苯基、4-(二乙基氨基甲基)苯基、4-(甲基氨基羰基)苯基、1-氧代二氢吲哚-5-基、2-氧代二氢吲哚-5-基、1-氧代异二氢吲哚-5-基、2-氨基-4-吡啶基、3-氨基-4-氯苯基、4-氨基甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、苯基、5-二氢吲哚酮、5-异二氢吲哚酮、3-氨基苯基、2-羟基-4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、4-氮杂环丁烷基苯基、4-乙基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氨基-4-氟苯基、4-(1-羟基-1-乙基苯基、3-甲基-5-吡啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氧代二氢吲哚-5-基、苯并咪唑啉-5-基、3-二甲基氨基-1-炔丙基、2-吡咯基、N-甲基-2-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、3-氨基磺酰基苯基、4-二甲基氨基甲基苯基和4-吡咯烷-1-基甲基苯基，

R³和R⁴独立地选自氢、羟基、OR⁵、卤素、任选地取代的C_6-10芳基和任选地取代的C_1-6烷基，

R⁵是氢、C_1-12烷基、C_6-10芳基、卤素、羟基或OR¹⁶，

R⁶是氢、C_1-12烷基、C_2-12羟基烷基、C_1-6酰基-C_1-6烷基或C_6-10芳基，

R⁷-R¹⁰独立地选自氢、C_1-12烷基、C_3-8环烷基、CH₂COOR¹³和H₂N(CH₂)_n-，其中n是2-6的整数，

R¹¹和R¹²选自氢、C_1-12烷基和C_3-10环烷基，或与它们所连接的N一起形成含有O或N原子的任选地取代的4-7元杂环基环，且

R¹³是C_1-12烷基，

R¹⁵是氢或C_1-12烷基，

R¹⁶是氢、C_1-12烷基或C_6-10芳基，

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了式(II)的化合物:

其中A是CR⁵或N,

其中R¹是C_6-10芳基或杂芳基，其被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-12烷基、C_3-10环烷基、烷氧基、-CF₃、杂环基、-CONR¹¹R¹²、-SO₂NHR¹⁶和CN，

R²选自2-氨基-5-吡啶基、4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、3-吡啶基、喹啉-3-基、5-嘧啶基、2-氨基-5-三氟甲基嘧啶-5-基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基、1-哌嗪基、吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、4-氨基苯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基、4-磺酰基氨基苯基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、3-三氟甲基苯基、溴、3-氨基苯基、乙烯基、4-氨基羰基苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基-5-吡啶基、四唑基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基羰基苯基、3-乙酰基苯基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基、4-氟苯基、4-羟基苯基、吗啉-1-基、苯并[b]噻吩-1-基、4-甲基磺酰基苯基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基、2-(哌啶-1-基)-3-吡啶基、4-羧基苯基、2-甲基-5-吡啶基、4-甲基磺酰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-苯基苯基、4-甲基苯基、3-氯-5-吡啶基、(3-吡咯烷-1-基)苯基、4-([哌嗪-1-基]羰基)苯基、4-([吗啉-1-基]羰基)苯基、2-羟基嘧啶-5-基、3-氨基磺酰基苯基、2-氧代-1,2,3,4,四氢异喹啉-6-基、2-氧代-1,2,3,4,-四氢喹啉-6-基、4-(氨基甲基)苯基、4-(二甲基氨基甲基)苯基、4-(甲基氨基羰基)苯基、1-氧代二氢吲哚-5-基、2-氧代二氢吲哚-5-基和1-氧代异二氢吲哚-5-基，

R¹¹和R¹²选自氢、C_1-12烷基和C_3-10环烷基或与它们所连接的N一起形成含有O或N原子的任选地取代的4-7元杂环基环，

R¹⁴是氢或C_1-12烷基，且

R¹⁶是氢或C_1-12烷基，

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了包含式(I)或(II)的化合物或盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明还提供了阻断疟原虫属(Plasmodium)寄生虫传播的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)或(II)的第一化合物，其任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

本发明还提供了通过杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长来治疗疟疾的方法，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)或(II)的第一化合物，其任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

有利地，本发明化合物和方法杀死所有阶段的疟疾寄生虫。

附图简述

图1(图表1/86和2/86)描绘了根据本发明实施方案的化合物的结构。

图2(图表3/86至86/86)描绘了根据本发明实施方案的其他化合物的结构。

发明详述

在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物:

其中A是CR⁵或N，

B是CR³＝CR⁴或NR⁶，

R⁵是氢、C_1-12烷基、C_6-10芳基、卤素、羟基或OR¹⁶，

R¹¹和R¹²选自氢、C_1-12烷基和C_3-10环烷基或与它们所连接的N一起形成含有O或N原子的任选地取代的4-7元杂环基环，且

R¹³是C_1-12烷基，

R¹⁵是氢或C_1-12烷基，

R¹⁶是C_1-12烷基或C_6-10芳基

或其药学上可接受的盐，

条件是当A是CH，B是CR³＝CR⁴，R³和R⁴各自是氢，且R²是2-氨基-5-吡啶基时，R¹不是3-氰基苯基或3-氨基磺酰基苯基。

现在参考本文一般使用的术语，术语“烷基”是指含有例如1至约6个碳原子、优选1至约4个碳原子、更优选1至2个碳原子的直链或支链烷基取代基。这些取代基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。

术语“芳基”是指未取代或取代的芳族碳环取代基，如本领域通常所理解的，且术语“C₆-C₁₀芳基”包括苯基和萘基。应理解，根据Hückel规则，术语芳基适用于平面的且包含4n+2个π电子的环状取代基。芳基任选被1、2、3、4或5个如本文所述的取代基取代，如烷基、如甲基、乙基等、卤代基团、二卤代烷基、三卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、酰基烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、氰基甲基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硫代、烷硫基、芳硫基等，其中所述任选的取代基可以存在于芳基上的任何开放位置。

术语“杂芳基”是指如本文所述的单环或双环5至10元环系，其中杂芳基是不饱和的并且满足Hückel规则，且其中杂芳基含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。合适的杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑、3-甲基-1,2,4-噁二唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑啉基和喹唑啉基。术语“吡啶基(pyridinyl)”与术语“吡啶基(pyridyl)”同义，并且两个术语均指任选取代的吡啶基。杂芳基可以连接在杂芳基上的任何开放位置。术语“杂环”或“杂环基”是指如本文所述的4至12元杂环***，其中杂环含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中杂环是饱和的或单不饱和的。杂环基或杂芳基任选被1、2、3、4或5个如本文所述的取代基取代、如烷基如甲基、乙基等、羟基烷基如羟基乙基、或芳基如苯基、萘基等，其中芳基可以进一步被以下基团取代：例如，卤代、二卤代烷基、三卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、酰基烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、氰基甲基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硫代、烷硫基、芳硫基等，其中所述任选的取代基可以存在于杂环基或杂芳基上的任何开放位置。

术语“酰基”是指烷基羰基(R-C(＝O)-)取代基。术语“氨基磺酰基”是指以下结构的基团：H₂NSO₂-。术语“烷基磺酰基”是指以下结构的基团：烷基-SO₂-。术语“氨基羰基”是指以下结构的基团：R¹R²NC(＝O)-，其中R¹和R²独立地是氢、烷基或芳基。

在任何上述实施方案中，A是CR⁵。

在任何上述实施方案中，B是CR³＝CR⁴。

在某些实施方案中，R¹是被-CN取代的C_6-10芳基。

在某些这些实施方案中，R²选自4-氯苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-二乙基氨基甲基苯基、2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-5-吡啶基和4-氟苯基。

在某些这些实施方案中，R¹选自3-氰基甲基苯基、3-氰基-6-甲基苯基、3-氰基-4-吗啉基苯基、3-氰基-2-甲基苯基、3-氰基-4-哌嗪基-6-甲基苯基和3-氰基-4-哌嗪基甲基苯基。

在某些特定实施方案中，化合物选自:

在某些实施方案中，R¹是被-SO₂R¹³取代的C_6-10芳基。

在某些这些实施方案中，R²选自4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、4-氟苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氰基-4-氯苯基和4-吡咯烷-1-基甲基苯基。

在某些这些实施方案中，R¹选自4-甲基磺酰基苯基、4-乙基磺酰基苯基、2-甲基-4-甲基磺酰基苯基和3-哌嗪基甲基-4-甲基磺酰基苯基。

在某些特定实施方案中，化合物选自:

在某些实施方案中，R¹是被-SO₂NH₂取代的C_6-10芳基。

在某些这些实施方案中，R²是4-氯苯基或2-氨基-5-吡啶基。

在某些这些实施方案中，R¹是4-氨基磺酰基苯基或3-氨基磺酰基苯基。

在某些实施方案中，R¹是被-CONR¹¹R¹²取代的C_6-10芳基。

在某些这些实施方案中，R²选自4-氯苯基、4-氟苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-氨基-4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-氨基苯基、4-羟基苯基、4-羟基甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、苯基、5-二氢吲哚酮、3-羟基苯基、5-异二氢吲哚酮、3-氨基苯基、2-羟基-4-氯苯基、3-氰基-4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、4-氮杂环丁烷基苯基、4-乙基苯基、2-氨基-5-吡啶基和4-(1-氨基环丙-1-基)苯基。

在某些这些实施方案中，R¹选自4-甲基羰基氨基苯基、4-吗啉代羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-(3,5-二甲基氨基吗啉代)羰基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)羰基苯基、4-哌嗪基羰基苯基、4-哌啶基羰基苯基、4-[N,N-双(2-羟基乙基]羰基苯基、4-环戊基氨基羰基苯基、4-氮杂环丁烷基羰基苯基、4-(4-羟基乙基哌嗪基)羰基苯基、2-甲基-4-甲基氨基羰基苯基、3-氯-4-甲基氨基羰基苯基、4-环丙基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-1-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)羰基苯基、4-1-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基苯基、1-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基苯基、1-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)羰基苯基、4-(N-环丙基-N-环己基氨基)羰基苯基、4-(N-甲基-N-环丙基氨基)羰基苯基、4-环丁基氨基羰基苯基、2-三氟乙基氨基羰基苯基、4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯基、4-(4-[2-二甲基氨基乙基]哌嗪-1-基-羰基)苯基、4-环丙基氨基羰基苯基、4-(1-[2-二甲基氨基乙基]哌啶-4-氨基)羰基苯基、4-(N-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基氨基)羰基苯基、4-(吡咯烷基-3-氨基)羰基苯基。

在某些特定实施方案中，化合物选自:

在某些实施方案中，R¹是下式的芳基二环内酰胺:

在某些这些实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰是氢、C_1-12烷基或H₂N(CH₂)_n-，其中n是2-6的整数。

在某些这些实施方案中，R²选自4-氯苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-二乙基氨基甲基苯基、4-氟苯基、2-氨基-5-吡啶基和4-(1-氨基环丙-1-基)苯基。

在某些特定实施方案中，化合物选自:

在任何上述实施方案中，B是NR⁶。

在某些实施方案中，R¹是被-CN取代的C_6-10芳基。

在某些这些实施方案中，R⁶是氢或甲基。

在某些这些实施方案中，R²选自4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-羟基-4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-羟基苯基、3-氨基-4-氟苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氰基苯基、4-甲基苯基、4-氨基苯基、4-(1-羟基-1-乙基)苯基、4-(2-氨基乙基苯基、2-氨基-5-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、2-甲基-5-吡啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氧代二氢吲哚-5-基、苯并咪唑啉-5-基、3-二甲基氨基-1-炔丙基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、2-吡咯基、N-甲基-2-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、3-氨基磺酰基苯基和4-二甲基氨基甲基苯基。

在某些这些实施方案中，R¹选自3-氰基-6-甲基苯基、3-氰基-4-哌嗪基-6-甲基苯基、3-氰基苯基、3-氰基-4-哌嗪基苯基、3-氰基-4-吗啉基苯基、4-(4-(2-羟基乙基哌嗪基-3-氰基苯基、3-氰基-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基、3-氰基-4-(4-乙酰基氨基哌嗪-1-基)、2-甲基-3-氰基苯基、3-氰基-4-(3-氨基氮杂环丁烷基)-6-甲基苯基、3-氰基-4-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基苯基、2-哌嗪基-3-氰基-6-甲基-5-吡啶基、2-哌嗪基-3-氰基-5-吡啶基、3-氰基-4-甲氧基苯基、3-氰基-4-(4-羟基哌啶基)苯基、3-氰基-4-(4-氨基哌啶基)苯基和2-甲基-3-氰基苯基。

在某些特定实施方案中，化合物选自:

在某些实施方案中，R¹是被-SO₂R¹³取代的C_6-10芳基。

在某些这些实施方案中，R²是2-氨基-5-吡啶基或4-氯苯基。

在某些这些实施方案中，R¹是4-氨基磺酰基苯基。

在某些特定实施方案中，化合物是:

在某些实施方案中，R¹是被-CONR¹¹R¹²取代的C_6-10芳基。

在某些这些实施方案中，R²选自4-氯苯基、2-氨基-5-吡啶基、3-羟基-4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、4-二甲基氨基甲基苯基和4-甲基苯基。

在某些这些实施方案中，R¹是4-吗啉代羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-(N-甲基-N-环丙基)氨基羰基苯基或4-哌啶-1-基羰基苯基。

在某些特定实施方案中，化合物选自:

在某些实施方案中，R¹是:

在某些这些实施方案中，R²是4-氯苯基或4-二甲基氨基苯基。

在某些优选的实施方案中，R¹是

在一个实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物:

其中A是CR⁵或N，

B是CR³＝CR⁴或NR⁶，

R²选自2-氨基-5-吡啶基、4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、3-吡啶基、喹啉-3-基、5-嘧啶基、2-氨基-5-三氟甲基嘧啶-5-基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基、1-哌嗪基、吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、4-氨基苯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基、4-磺酰基氨基苯基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、3-三氟甲基苯基、溴、3-氨基苯基、乙烯基、4-氨基羰基苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基-5-吡啶基、四唑基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基羰基苯基、3-乙酰基苯基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基、4-氟苯基、4-羟基苯基、吗啉(porpholin)-1-基、苯并[b]噻吩-1-基、4-甲基磺酰基苯基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基、2-(哌啶-1-基)-3-吡啶基、4-羧基苯基、2-甲基-5-吡啶基、4-甲基磺酰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-苯基苯基、4-甲基苯基(penyl)、3-氯-5-吡啶基、(3-吡咯烷-1-基)苯基、4-([哌嗪-1-基]羰基)苯基、4-([吗啉-1-基]羰基)苯基、2-羟基嘧啶-5-基、3-氨基磺酰基苯基、2-氧代-1,2,3,4,四氢异喹啉-6-基、2-氧代-1,2,3,4,-四氢喹啉-6-基、4-(氨基甲基)苯基、4-(二甲基氨基甲基)苯基、4-(甲基氨基羰基)苯基、1-氧代二氢吲哚-5-基、2-氧代二氢吲哚-5-基和1-氧代异二氢吲哚-5-基，

R⁵是氢、C_1-12烷基、C_6-10芳基、卤素、羟基或OR⁵，

R⁶是氢、C_1-12烷基或C_6-10芳基，

R¹⁴是氢或C_1-12烷基，且

R¹⁶是氢或C_1-12烷基，

或其药学上可接受的盐。

在某些优选的实施方案中，R¹⁴是甲基。

在某些这些实施方案中，R²是2-氨基-5-吡啶基或4-氯苯基。

在某些这些实施方案中，R¹选自3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、3-氰基苯基、3-吡啶基、4-吡咯烷基羰基苯基、4-环丙基氨基羰基苯基、4-(3-二甲基氨基丙基氨基羰基)苯基和3-三氟甲基-4-吗啉代羰基苯基。

化学

可以使用任何合适的途径合成本发明的化合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物，其中A是CH且B是CR³＝CR⁴，可以通过方案1中所示的路线合成。

方案1

取代的4-氨基-6-溴喹啉-3-甲醛1可以在碱如二乙基氨基丙胺的存在下、在溶剂如四氢呋喃中、任选地在微波辐射下与乙酰氯反应，得到9-溴苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮1’。1’与芳基硼酸R¹B(OR”)₂在催化剂如Pd(Ph₃P)₄和碱如NaHCO₃的存在下、在溶剂如DMF/水中、在微波辐射下进行铃木偶联反应，得到所需化合物2。

在一个实施方案中，式(I)的化合物，其中A是CH和B是NR⁶，可以通过方案2中所示的路线合成。

方案2

取代的苯胺例如3-三氟甲基苯胺与6-溴-4-氯-3-硝基喹啉在溶剂如1,4-二噁烷中进行反应，得到取代的喹啉17。用还原剂如SnCl₂还原硝基，得到氨基化合物18。用羰基化试剂如triphogene环化化合物18得到取代的8-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮19。化合物19的N-烷基化可以使用烷基化剂如甲基碘在碱如NaH的存在下、在溶剂如四氢呋喃中进行，得到N-烷基化化合物20。化合物19和20的铃木偶联反应，得到8-官能化的1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。

式(II)的化合物可通过方案3中所示的途径制备。

方案3

1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)乙-1-酮1与取代的肼2在溶剂如乙酸中反应，得到取代的8-溴-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉3。3与芳基硼酸4在催化剂如Pd(Ph₃P)₄和碱如NaHCO₃的存在下、在溶剂如DMF/水中、在微波辐射下的铃木偶联反应，得到所需化合物5。

在一个实施方案中，本发明提供了制备杂芳基稠合的咪唑烷-2-酮的方法。在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：(a)提供式100的化合物:

其中X²是F、Cl、Br或I，

V是CR¹⁰⁴或N，

W是CR¹⁰⁵或N，

Y是CR¹⁰⁶或N，

Z是CR¹⁰⁷或N，其中任选地Y和Z，

其中R¹⁰⁴-R¹⁰⁷独立地是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或当Y是CR¹⁰⁶且Z是CR¹⁰⁷时，R¹⁰⁶和R¹⁰⁶与它们所键合的碳一起形成稠合的5-至8-元碳环、芳基环、杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的原子，

其中V、W、Y和Z中至少一个是N，

其中R¹⁰⁰是烷基或芳基，

其中R¹⁰¹是氢、烷基或芳基，且

(b)使式100的化合物与下式的胺反应:R¹⁰²NH₂，得到式101的化合物:

其中R¹⁰²是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的环烷基烷基或任选地取代的杂芳基烷基。

该方法包括在形成咪唑烷-2-酮环的条件下混合邻-卤代杂芳基氨基甲酸酯和伯胺。在典型的实施方案中，邻-卤代杂芳基氨基甲酸酯100与伯胺反应，得到作为产物的杂芳基-稠合的咪唑烷-2-酮101(方案4)。该反应通常在常规加热或微波加热下在优选的酸性条件下进行。当多环邻-卤代杂芳基氨基甲酸酯100’用作原料时，形成多环咪唑烷-2-酮产物101’(方案5)。这里使用的酸可以是有机酸或无机酸如盐酸(HCl)、硝酸(HNO₃)、磷酸(H₃PO₄)、硫酸(H₂SO₄)、硼酸(H₃BO₃)、氢氟酸(HF)、氢溴酸(HBr)、高氯酸(HClO₄)、甲酸(HCOOH)、乙酸(CH₃COOH)、丙酸(CH₃CH₂COOH)和三氟乙酸(TFA)。这里使用的溶剂可以是高沸点溶剂如2-戊醇、3-戊醇、环己醇、聚乙二醇(PEG)、2-甲基-2-丁醇、叔丁醇、MeCN、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,2-二氯乙烷(DCE)、1,4-二噁烷、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、邻二氯苯(o-DCB)和离子液体。反应温度在25℃至250℃之间。

方案4

方案5

在一个实施方案中，该方法可用于合成式(I)的化合物，其中B是NR⁶。

氨基甲酸酯104和氨基甲酸N-烷基酯105的合成可以如方案6中所示完成。用适合的还原剂如SnCl₂或在催化氢化条件下还原硝基喹啉102，其中X¹和X²独立地是卤代或OSO₂R，其中R是烷基、CF₃或任选地取代的芳基，得到氨基喹啉103。氨基喹诺酮103与氯甲酸烷基酯或芳基酯反应，得到氨基甲酸酯104。氨基甲酸酯104可以被烷基化，例如使用烷基卤化物或烷基磺酸酯在碱如氢化钠的存在下，得到氨基甲酸N-烷基酯105。

方案6

试剂和条件:(a)SnCl_2*2H₂O,AcOH,EtOH,回流(rfx),3h,64％；(b)ClCOOiPr,pyr,DCM,rt,4h,66％；(c)MeI,NaH,THF,rt,18h,93％。

氨基甲酸N-烷基酯105与任选地取代的芳基胺或烷基胺在溶剂如3-戊醇中在微波辐射下反应，得到1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮106，如方案7中所示。1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮106与芳基硼酸R¹⁰³B(OH)₂在铃木偶联条件下、在催化剂如Pd(PPh₃)₄和碱如K₃PO₄的存在下、在溶剂或溶剂混合物如DMF/H₂O/i-PrOH中、在微波辐射下反应，得到8-芳基化1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮107。

方案7

杂芳基稠合的咪唑烷-2-酮是生物活性化合物中的重要基序。例如，双重PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235和NVP-BGT226都已在临床试验中被研究其作为未来抗癌剂的潜力。杂芳基稠合的咪唑烷-2-酮的合成通常涉及光气或其衍生物与杂芳基1,2-二胺的反应以形成环状脲环。或者，杂芳基稠合的咪唑烷-2-酮由它们相应的邻氯-杂芳基胺起始，通过Pd催化的Buchwald-Hartwig C-N键形成，然后进行分子内环化来制备。这些方法使用有毒的光气衍生物或昂贵的过渡金属催化剂。一般而言，对于合成含有多环咪唑烷-2-酮的生物学上感兴趣的分子，需要使用无毒试剂的无金属方法。

NVP-BEZ235和NVP-BGT226都已在临床试验中被研究其作为未来抗癌剂的潜力。N-甲基氨基甲酸异丙酯110可以令人满意地与2当量的苯胺111和3当量的HCl反应，随后进行一锅法偶联得到所需的112(NVP-BEZ235)，收率为85％(方案8)。当在最佳条件下使用Boc保护的CF₃-取代的苯胺113时，得到所需产物114(NVP-BGT226)，为游离碱，收率42％。另外，这种转化在常规加热下以克规模进行。N-甲基氨基甲酸异丙酯110与2当量的Boc-保护的CF₃-取代的苯胺113和10当量的HCl在高沸点溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中反应，随后进行一锅法偶联，得到所需的114(NVP-BGT226)，收率77％(方案8)。

方案8

所述合成杂芳基稠合的咪唑烷-2-酮的新方法可用于构建其他药学活性分子，如I-BET151(GSK1210151A)，一种新的BET家族小分子抑制剂，其已在用于治疗混合谱系白血病(MLL)的临床前模型中进行过大量地研究。替卡吉泮，也称为MK0974，是一种口服生物可利用的降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂，正在开发用于急性治疗和预防偏头痛(方案9)。

方案9

根据本发明的一个实施方案，任何化合物或其盐可以以包含该化合物和药学上可接受的载体的药物组合物的形式施用。

本文所述的药学上可接受的载体例如介质、佐剂、赋形剂或稀释剂，是本领域技术人员熟知的并且公众易于获得。药学上可接受的载体优选为对活性化合物呈化学惰性的载体和在使用条件下无有害副作用或无毒性的载体。

载体的选择将部分由特定活性剂以及用于施用组合物的特定方法确定。因此，存在多种适合的本发明药物组合物的制剂。用于口服、气雾剂、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、直肠和***施用的下列制剂仅仅是示例性的，不是限制性的。

适于口服施用的制剂可以由以下组成：(a)液体溶液，例如溶解在稀释剂如水、盐水或橙汁中的有效量的化合物；(b)胶囊、小药囊、片剂、锭剂和***片，其各含有预定量的固体或颗粒的活性成分；(c)粉剂；(d)在适当的液体中混悬剂；和(e)合适的乳剂。液体制剂可以包括稀释剂如水和醇、例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、混悬剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型胶囊，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可包含一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、***胶、明胶、瓜尔胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂和药理学相容的载体。锭剂形式可在矫味剂(通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶)中包含活性成分，以及在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中包含活性成分的锭剂、乳剂、凝胶等，除活性成分外，此类载体为领域已知。

本发明化合物单独或与其它合适组分组合可制成通过吸入施用的气雾剂制剂。这些气雾剂制剂可以置于加压的可接受的抛射剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们还可以配制成用于非加压制剂的药物，例如雾化吸入器或雾化器。

适用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质及水性和非水性无菌混悬液，所述混悬液可包括混悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。该化合物可以在药学载体中的生理学上可接受的稀释剂中施用，例如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液、醇如乙醇、异丙醇或十六醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇、甘油缩酮如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇、醚如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯、或乙酰化脂肪酸甘油酯，其添加或不添加药学上可接受的表面活性剂(如肥皂或洗涤剂)、混悬剂(如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其他药物佐剂。

可用于肠胃外制剂的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。适用于肠胃外制剂的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。适用于肠胃外制剂的皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鎓卤化物，(b)阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐和磺基琥珀酸盐，(c)非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(3)它们的混合物。

肠胃外制剂通常在溶液中含有约0.5至约25％重量的活性成分。合适的防腐剂和缓冲剂可用于此类制剂中。为了最小化或消除注射部位的刺激，这种组合物可含有一种或多种亲水亲油性平衡(HLB)为约12至约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量为约5至约15％重量。合适的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与疏水基的高分子量加合物，其通过环氧丙烷与丙二醇缩合形成。肠胃外制剂可在单位剂量或多剂量密封容器(如安瓿和小瓶)中存在，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

可以将本发明的化合物制成可注射的制剂。用于可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员所熟知的。见Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,Pa.,Banker和Chalmers编撰,第238-250页(1982)和ASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel,第4版,第622-630页(1986)。

另外，本发明化合物可通过与各种基质如乳化基质或水溶性基质混合制成栓剂。适于***施用的制剂可以作为***栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂呈现，除活性成分外，还含有本领域已知的适当载体。

合适的载体及其制剂进一步描述于A.R.Gennaro编撰,Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(第19版),Mack Publishing Company,Easton,PA(1995)中。

本发明的化合物或其组合物可以作为通过与以下物质反应形成的药学上可接受的酸加成、碱中和或加成盐施用：无机酸如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸、或无机碱如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾以及有机碱如单-、二-、三烷基和芳基胺和取代的乙醇胺。通过用至少化学计算量的适当酸处理碱化合物来完成向盐的转化。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如***、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等中，并将酸加入类似的溶剂中。将混合物保持在合适的温度(例如，0℃至50℃)。所得盐自发沉淀或可以用极性较小的溶剂从溶液中沉淀。

通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生化合物的中性形式。该化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是对于本发明的目的所述盐其他方面与化合物的原形式相同。

应该认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定抗衡离子通常不具有临界性质，只要该盐作为整体是药理学上可接受的并且只要抗衡离子不会增加整个盐的不希望的品质即可。

还应理解，上述化合物和盐可以形成溶剂化物，或以基本上未络合的形式存在，例如无水形式。如本文所用，术语“溶剂化物”是指分子络合物，其中溶剂分子，例如结晶溶剂，掺入晶格中。当溶剂合物中掺入的溶剂是水时，分子络合物称为水合物。药学上可接受的溶剂化物包括水合物、醇化物如甲醇化物和乙醇化物、乙腈化物(acetonitrilate)等。这些化合物也可以以多晶型物形式存在。

在一个实施方案中，本发明提供了阻断疟原虫属寄生虫传播的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了通过杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长来治疗疟疾的方法，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。

疟原虫属寄生虫可以是任何合适的疟原虫属寄生虫。合适的疟原虫属寄生虫的非限制性实例包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)和诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)。在一个优选的实施方案中，疟原虫属寄生虫是恶性疟原虫。

在一个实施方案中，疟原虫属寄生虫是疟原虫配子体。

在实施方案中，疟原虫配子体是II-V成熟期配子体。在一个优选的实施方案中，疟原虫配子体是III-V期配子体，例如，III-V成熟期配子体。在另一个优选的实施方案中，疟原虫配子体是V成熟期配子体。

在某些优选的实施方案中，所述化合物有效杀死疟原虫配子体。

在实施方案中，疟原虫属寄生虫是抗药性株。疟原虫的耐药株的实例描述于Kun,J.F.J.等人,Antimicrob Agents Chemother.,1999 September；43(9):2205-2208及其中引用的参考文献中。

在实施方案中，疟原虫寄生虫处于无性阶段。例如，疟原虫寄生虫可以是子孢子、肝脏阶段寄生虫、裂殖子、无性红细胞阶段寄生虫、合子、动合子或合子囊。

本发明化合物或其盐或其组合物的量或剂量应足以在哺乳动物中实现治疗或预防反应。适当的剂量将取决于几个因素。例如，剂量还将取决于特定化合物或盐的施用可能伴随的任何不良副作用的存在、性质和程度。最终，主治医师将考虑多种因素决定用于治疗每个个体患者的本发明化合物的剂量，例如年龄、体重、一般健康状况、饮食、性别、施用的化合物或盐、施用途径和所治疗病症的严重程度。举例而非意图限制本发明，本文所述化合物的剂量可为每日约0.1mg至约1g，例如每日约5mg至约500mg。剂量的其他实例包括但不限于：0.1mg，0.15mg，0.2mg，0.25mg，0.5mg，0.6mg，0.75mg，1mg，1.5mg，2mg，3mg，4mg，5mg，6mg，7mg，8mg，9mg，10mg，12mg，15mg，17mg，20mg，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，55mg，60mg，70mg，75mg，80mg，85mg，90mg，95mg，100mg，125mg，140mg，150mg，175mg，200mg，225mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg，550mg，600mg，650mg，700mg，750mg，800mg，850mg，900mg，950mg或1000mg/kg体重/天。

在某些实施方案中，所述方法还包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗疟化合物。可以使用任何合适的抗疟化合物，其中许多是本领域熟知的。合适的抗疟化合物的非限制性实例包括伯氨喹、布拉喹、青蒿素及其衍生物、氯喹、甲氟喹、阿莫地喹、哌喹、咯萘啶、阿托伐醌、他非诺喹、亚甲蓝、三噁喹、内过氧化物如OZ 439和OZ 277、地考喹酯、9-苯胺基吖啶、HIV-蛋白酶抑制剂和天然产物如印楝、环氧酶素、harmonine和核黄素。在某些优选的实施方案中，本发明化合物与伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼、帕比司他或其任意组合联合施用。

实施方案的说明性实例

本发明包括以下实施方案:

1.式(I)的化合物:

其中A是CR⁵或N，

B是CR³＝CR⁴或NR⁶，

R⁵是氢、C_1-12烷基、C_6-10芳基、卤素、羟基或OR¹⁶，

R¹³是C_1-12烷基，

R¹⁵是氢或C_1-12烷基，

R¹⁶是C_1-12烷基、C_1-6酰基或C_6-10芳基，

或其药学上可接受的盐，

2.实施方案1的化合物或盐，其中A是CR⁵。

3.实施方案2的化合物或盐，其中B是CR³＝CR⁴。

4.实施方案3的化合物或盐，其中R¹是被-CN取代的C_6-10芳基。

5.实施方案4的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-二乙基氨基甲基苯基、2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-5-吡啶基和4-氟苯基。

6.实施方案4或5的化合物或盐，其中R¹选自3-氰基甲基苯基、3-氰基-6-甲基苯基、3-氰基-4-吗啉基苯基、3-氰基-2-甲基苯基、3-氰基-4-哌嗪基-6-甲基苯基和3-氰基-4-哌嗪基甲基苯基。

7.实施方案3-6中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

8.实施方案3的化合物或盐，其中R¹是被-SO₂R¹³取代的C_6-10芳基。

9.实施方案8的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、4-氟苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氰基-4-氯苯基和4-吡咯烷-1-基甲基苯基。

10.实施方案8或9的化合物或盐，其中R¹选自4-甲基磺酰基苯基、4-乙基磺酰基苯基、2-甲基-4-甲基磺酰基苯基和3-哌嗪基甲基-4-甲基磺酰基苯基。

11.实施方案8-10中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

12.实施方案3的化合物或盐，其中R¹是被-SO₂NH₂取代的C_6-10芳基。

13.实施方案12的化合物或盐，其中R²是4-氯苯基或2-氨基-5-吡啶基。

14.实施方案12或13的化合物或盐，其中R¹是4-氨基磺酰基苯基或3-氨基磺酰基苯基。

15.实施方案3的化合物或盐，其中R¹是被-CONR¹¹R¹²取代的C_6-10芳基。

16.实施方案15的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、4-氟苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-氨基-4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-氨基苯基、4-羟基苯基、4-羟基甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、苯基、5-二氢吲哚酮、3-羟基苯基、5-异二氢吲哚酮、3-氨基苯基、2-羟基-4-氯苯基、3-氰基-4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、4-氮杂环丁烷基苯基、4-乙基苯基、2-氨基-5-吡啶基和4-(1-氨基环丙-1-基)苯基。

17.实施方案15或16的化合物或盐，其中R¹选自4-甲基羰基氨基苯基、4-吗啉代羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-(3,5-二甲基氨基吗啉代)羰基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)羰基苯基、4-哌嗪基羰基苯基、4-哌啶基羰基苯基、4-[N,N-双(2-羟基乙基]羰基苯基、4-环戊基氨基羰基苯基、4-氮杂环丁烷基羰基苯基、4-(4-羟基乙基哌嗪基)羰基苯基、2-甲基-4-甲基氨基羰基苯基、3-氯-4-甲基氨基羰基苯基、4-环丙基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-1-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)羰基苯基、4-1-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基苯基、1-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基苯基、1-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)羰基苯基、4-(N-环丙基-N-环己基氨基)羰基苯基、4-(N-甲基-N-环丙基氨基)羰基苯基、4-环丁基氨基羰基苯基、2三氟乙基氨基羰基苯基、4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯基、4-(4-[2-二甲基氨基乙基]哌嗪-1-基-羰基)苯基、4-环丙基氨基羰基苯基、4-(1-[2-二甲基氨基乙基]哌啶-4-氨基)羰基苯基、4-(N-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基氨基)羰基苯基、4-(吡咯烷基-3-氨基)羰基苯基。

18.实施方案15-17中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

19.实施方案3的化合物或盐，其中R¹是下式的芳基二环内酰胺:

20.实施方案19的化合物或盐，其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰是氢、C_1-12烷基或H₂N(CH₂)_n-，其中n是2-6的整数。

21.实施方案19或20的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-二乙基氨基甲基苯基、4-氟苯基、2-氨基-5-吡啶基和4-(1-氨基环丙-1-基)苯基。

22.实施方案19-21中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

23.实施方案3的化合物或盐，其中B是NR⁶。

24.实施方案23的化合物或盐，其中R¹是被-CN取代的C_6-10芳基。

25.实施方案24的化合物或盐，其中R⁶是氢或甲基。

26.实施方案24或25的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-羟基-4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-羟基苯基、3-氨基-4-氟苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氰基苯基、4-甲基苯基、4-氨基苯基、4-(1-羟基-1-乙基)苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、2-氨基-5-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、2-甲基-5-吡啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氧代二氢吲哚-5-基、苯并咪唑啉-5-基、3-二甲基氨基-1-炔丙基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、2-吡咯基、N-甲基-2-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、3-氨基磺酰基苯基和4-二甲基氨基甲基苯基。

27.实施方案24-26中任一项的化合物或盐，其中R¹选自3-氰基-6-甲基苯基、3-氰基-4-哌嗪基-6-甲基苯基、3-氰基苯基、3-氰基-4-哌嗪基苯基、3-氰基-4-吗啉基苯基、4-(4-(2-羟基乙基哌嗪基-3-氰基苯基、3-氰基-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基、3-氰基-4-(4-乙酰基氨基哌嗪-1-基)、2-甲基-3-氰基苯基、3-氰基-4-(3-氨基氮杂环丁烷基)-6-甲基苯基、3-氰基-4-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基苯基、2-哌嗪基-3-氰基-6-甲基-5-吡啶基、2-哌嗪基-3-氰基-5-吡啶基、3-氰基-4-甲氧基苯基、3-氰基-4-(4-羟基哌啶基)苯基、3-氰基-4-(4-氨基哌啶基)苯基和2-甲基-3-氰基苯基。

28.实施方案24-27中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

29.实施方案23的化合物或盐，其中R¹是被-SO₂R¹³取代的C_6-10芳基。

30.实施方案29的化合物或盐，其中R²是2-氨基-5-吡啶基或4-氯苯基。

31.实施方案29或30的化合物或盐，其中R¹是4-氨基磺酰基苯基。

32.实施方案29-31中任一项的化合物或盐，其中化合物是:

33.实施方案23的化合物或盐，其中R¹是被-CONR¹¹R¹²取代的C_6-10芳基。

34.实施方案33的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、2-氨基-5-吡啶基、3-羟基-4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、4-二甲基氨基甲基苯基和4-甲基苯基。

35.实施方案33或34的化合物或盐，其中R¹是4-吗啉代羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-(N-甲基-N-环丙基)氨基羰基苯基或4-哌啶-1-基羰基苯基。

36.实施方案33-35中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

37.实施方案23的化合物或盐，其中R¹是:

38.实施方案37的化合物或盐，其中R²是4-氯苯基或4-二甲基氨基苯基。

39.实施方案38的化合物或盐，其中R¹是

40.药物组合物，其包含实施方案1-39中任一项的化合物或盐和药学上可接受的载体。

41.阻断疟原虫属寄生虫传播的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的实施方案1-39中任一项的第一化合物，其任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

42.通过杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长来治疗疟疾的方法，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的实施方案1-39中任一项的第一化合物，其任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

43.实施方案1-39中任一项的化合物，其用于阻断哺乳动物中疟原虫属寄生虫传播，任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合使用：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

44.实施方案1-39中任一项的化合物，其用于杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合使用：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

45.式(II)的化合物:

其中A是CR⁵或N，

R²选自2-氨基-5-吡啶基、4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、3-吡啶基、喹啉-3-基、5-嘧啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基、1-哌嗪基、吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、4-氨基苯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基、4-磺酰基氨基苯基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、3-三氟甲基苯基、溴、3-氨基苯基、乙烯基、4-氨基羰基苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基-5-吡啶基、四唑基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基羰基苯基、3-乙酰基苯基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基、4-氟苯基、4-羟基苯基、吗啉-1-基、苯并[b]噻吩-1-基、4-甲基磺酰基苯基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基、2-(哌啶-1-基)-3-吡啶基、4-羧基苯基、2-甲基-5-吡啶基、4-甲基磺酰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-苯基苯基、4-甲基苯基、3-氯-5-吡啶基、(3-吡咯烷-1-基)苯基、4-([哌嗪-1-基]羰基)苯基、4-([吗啉-1-基]羰基)苯基、2-羟基嘧啶-5-基、3-氨基磺酰基苯基、2-氧代-1,2,3,4,四氢异喹啉-6-基、2-氧代-1,2,3,4,-四氢喹啉-6-基、4-(氨基甲基)苯基、4-(二甲基氨基甲基)苯基、4-(甲基氨基羰基)苯基、1-氧代二氢吲哚-5-基、2-氧代二氢吲哚-5-基和1-氧代异二氢吲哚-5-基，

R¹⁴是氢或C_1-12烷基，且

R¹⁶是氢或C_1-12烷基，

或其药学上可接受的盐。

46.实施方案45的化合物或盐，其中R¹⁴是甲基。

47.实施方案45或46的化合物或盐，其中R²是2-氨基-5-吡啶基或4-氯苯基。

48.实施方案45-47中任一项的化合物或盐，其中R¹选自3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、3-氰基苯基、3-吡啶基、4-吡咯烷基羰基苯基、4-环丙基氨基羰基苯基、4-(3-二甲基氨基丙基氨基羰基)苯基和3-三氟甲基-4-吗啉代羰基苯基。

49.药物组合物，其包含实施方案45-48中任一项的化合物或盐和药学上可接受的载体。

50.阻断疟原虫属寄生虫传播的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的实施方案45-48中任一项的第一化合物，其任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

51.通过杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长来治疗疟疾的方法，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的实施方案45-48中任一项的第一化合物和/或选自以下的第二化合物：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

52.实施方案45-48中任一项的化合物，其用于在需要其的哺乳动物中阻断疟原虫属寄生虫传播，任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合使用：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

53.实施方案45-48中任一项的化合物，其用于杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合使用：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

54.合成式101的化合物的方法，其包括以下步骤：

(a)提供式100的化合物:

其中X²是F、Cl、Br或I，

V是CR¹⁰⁴或N，

W是CR¹⁰⁵或N，

Y是CR¹⁰⁶或N，

Z是CR¹⁰⁷或N，其中任选地Y和Z，

其中R¹⁰⁴-R¹⁰⁷独立地是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或当Y是CR¹⁰⁶，Z是CR¹⁰⁷时，R¹⁰⁶和R¹⁰⁶与它们所连接的碳一起形成任选地取代的稠合的5-至8-元碳环、芳基环、杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的原子，

其中V、W、Y和Z中至少一个是N，

其中R¹⁰⁰是烷基或芳基，且

其中R¹⁰¹是氢、烷基或芳基，

55.实施方案54的方法，其中反应步骤(b)在酸的存在下进行。

56.实施方案55的方法，其中酸选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸、氢氟酸、氢溴酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸。

57.实施方案54-56中任一项的方法，其中反应在脂族醇溶剂中进行。

以下实施例进一步说明了本发明，但当然不应解释为以任何方式限制其范围。

材料和方法

细胞培养。如前所述培养恶性疟原虫株3D7的无性寄生虫[Trager W,等人,Journal of Parasitology 2005,91:484-486]。选择III-V期配子体并用50mM N-乙酰基葡糖胺(NAG)处理3天，在配子体产生后进行随后Percoll密度梯度离心[Tanaka TQ等人,Molecular和Biochemical Parasitology,2011,177:160-163]。产生HB3和Dd2株的配子体，然后以类似方法设置测定。将HepG2细胞(ATCC，目录号77400)在含有30ml生长培养基的175-cm²组织培养瓶中于37℃、5％CO₂湿润气氛中培养。用含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco's改良Eagle培养基制备生长培养基。每隔一天更换生长培养基，并使细胞以75％融合度通过。

化合物库和配子体测定筛选。批准的药物库收集了来自传统化学品供应商、专业收集、药房和定制合成的4,265种化合物[Huang R等人,Science TranslationalMedicine,2011,3:80ps16]，其中包括49％被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于人类或动物用途的药物，23％在加拿大/英国/欧盟/日本批准，其余28％处于临床试验或研究工具化合物中。疟疾盒包含400种药物或工具化合物，其具有对血液分期的恶性疟原虫的确认活性和对哺乳动物细胞的评估过的细胞毒性[Gamo FJ等人,Nature,2010 465:305-U356；Guiguemde WA等人,Nature,2010,465:311-315]。MIPE库是550种激酶抑制剂的内部集合，其含有获批的临床前和临床阶段的药物和候选药物[Mathews LA等人,Journal ofBiomolecular Screening,2012,17:1231-1242]。来自所有库的化合物作为粉末样品获得，并溶解在DMSO中作为10mM储备溶液，除了来自批准的药物库的数百个，它们由于溶解度限制而制备为4.47mM储备溶液。

如前所述进行化合物筛选实验[Tanaka TQ等人,Molecular和BiochemicalParasitology,2013,3188:20-25]。简言之，使用Multidrop Combi将2.5μl/孔不完全培养基分配到1,536孔板的每个孔中，然后使用NX-TR Pintool(WAKO Scientific Solutions,San Diego,CA)转移23nl化合物。使用Multidrop Combi，以20,000细胞/孔的接种密度分配2.5μl/孔的配子体。将测定板在37℃、5％CO₂下孵育72小时。加入5μl/孔的2X阿拉玛蓝染料(Life Technologies，目录号DAL1100)后，将板在37℃，5％CO₂下孵育24小时，并在ViewLux读板器(PerkinElmer)上以荧光检测模式读取(Ex＝525nm,Em＝598nm)。

小分子下拉。亲和基质：为了制备小珠连接的Torin 2亲和探针，将四甘醇连接子连接到HWW030的1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮上，然后在温和的碱性条件下偶联到Affi-Gel 10树脂上(Bio-Rad Laboratories，目录号153-6046)，得到Torin 2基质(T2M)。参见实施例7中的详细版本。将Torin 1类似地固定在树脂上并用作阴性对照(T1M)。将得到的亲和力探针与配子体裂解物一起孵育，通过在SDS-PAGE样品加样缓冲液中煮沸，从树脂上洗脱结合的蛋白质。通过SDS-PAGE分离洗脱的级分，并通过银染色显现。用配子体(3D7株：III-V期)感染的RBC用PBS洗涤3次，然后在室温下通过0.05％皂草苷处理在PBS中裂解5分钟。将制备的配子体用PBS洗涤3次并在-80℃冷冻。如前所述处理亲和沉淀实验[Zhang Q等人,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica,2007,104:7444-7448；Arastu-Kapur S等人,Nature Chemical Biology,2008,4:203-213]。用匀浆缓冲液(60mM甘油磷酸盐、15mM对硝基苯基磷酸盐、25mM MOPS(pH7.2)、15mM EGTA，15mM MgCl2、1mM DTT、蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics，目录号11836170001)和0.5％Nonidet P-40)裂解冷冻样品。将细胞裂解物在4℃以16,000x g离心20分钟，收集上清液。通过使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce Chemical，目录号23225)测定上清液中的蛋白质浓度。然后将裂解物(0.5mg)加入到填充的亲和基质中，并加入小珠缓冲液(50mM Tris HCl(pH 7.4)、5mM NaF、250mM NaCl、5mM EDTA、5mM EGTA、蛋白酶抑制剂和0.1％Nonidet P-40)至终体积为1ml。在4℃旋转2小时后，将混合物在4℃以16,000x g离心2分钟，除去上清液。然后用冷的小珠缓冲液洗涤(6次)亲和基质，并通过用SDS-PAGE样品加样缓冲液在95℃煮沸5分钟洗脱。将上清液经10％Bis-Tris凝胶(Life Technologies，目录号NP0315BOX)分离，并使用用于Mass Spectrometry的Pierce Silver Stain试剂盒(Pierce Chemical，目录号24600)通过银染色显现。

DARTS(药物亲和力响应目标稳定性)。如前所述用补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的M-PER裂解3D7配子体[Lomenick B等人,Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America,2009,106:21984-21989]。以16,000x g离心20分钟后，定量上清液中的蛋白质浓度，并将2μg/μl蛋白质在室温用600nM Torin 2或600nM Torin 1处理2小时。将样品用46μg/ml链霉蛋白酶(Sigma-Aldrich，目录号P6911)在室温处理30分钟。通过加入SDS-PAGE样品加样缓冲液终止消化，并在70℃煮沸10分钟。将样品经10％Bis-Tris凝胶分离，并通过银染色显现。

疟疾小鼠模型。通过在远交小鼠中腹膜内(i.p.)注射连续传代维持伯氏疟原虫ANKA(Pb)寄生虫。喂食前两天，将雌性小鼠腹膜内感染来自>10％寄生虫血症的Pb感染小鼠的200-400μl全血。在喂食当天，检查小鼠的小配子形成，静脉注射(i.v.)单独药物介质(10％N-甲基吡咯烷酮，40％PEG 400水溶液)，或(a)2-4mg/kg Torin 2(一剂或两剂)，(b)8mg/kg NVP-AUY922(两剂)，或(c)8mg/kg阿螺旋霉素(两剂)。处理2小时后，将小鼠麻醉，并使斯氏按蚊(Anopheles stephensi mosquitoes)在感染的小鼠上取食15分钟。如前所述检查寄生虫血症，配子体和小配子形成的存在[Blagborough AM等人,NatureCommunications,2013,4:1812]。在19℃和80％相对湿度下将蚊子维持在5％(w/v)葡萄糖上。在喂食后第10天，解剖蚊子中肠，通过用0.2％红汞染色蚊子中肠并计数每个中肠的卵囊数来测量传播。

数据分析。使用内部开发的定制软件分析主要筛选数据[Wang Y等人,CurrentChemical Genomics 2010,4:57-66]。使用Prism软件(Graphpad Software,Inc.SanDiego,CA)计算IC₅₀值。数据表示为平均值±SEM，n＝3次独立实验。

化学合成的一般材料和方法。购买所有市售可得试剂、化合物和溶剂，无需进一步纯化即可使用。根据Liu及其同事描述的方法(Liu,Q.等人,J.Med.Chem.,2011,1473-1480)制备9-溴-1-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮。使用Biotage SP-1自动色谱***在Biotage KPSil预填充的柱上进行硅胶柱色谱。使用Teledyne ISCO combiflashRf***在RediSep制备型C-18柱上进行反相柱色谱。使用Inova 400MHz光谱仪(Varian)记录¹H光谱。在Agilent 1200系列LC/MS上分析样品。方法A使用Enomenex Kinetex 1.7微米柱，流速为1.1mL/min。流动相是各自含有0.05％三氟乙酸的乙腈和H₂O的混合物。在分析性分析期间使用历经4分钟的4％至100％乙腈的梯度。方法B使用Zorbax^TM Eclipse XDB-C18反相(5微米，4.6x 150mm)柱，流速为1.1mL/min。流动相是各自含有0.05％三氟乙酸的乙腈和H₂O的混合物。在分析性分析期间使用历经8分钟的5％至100％乙腈的梯度。

实施例1

该实施例证明了对配子体的体外药物活性。

如前所述 ¹ ，用50mM N-乙酰葡糖胺(NAG)和Percoll密度梯度离心处理来富集III-V期配子体(血液阶段恶性疟原虫寄生虫)。简言之，使用Multidrop Combi将2.5μl/孔不完全培养基分配到1,536孔板的每个孔中，然后使用NX-TR Pintool(WAKO ScientificSolutions,San Diego,CA)转移23nl化合物。然后，使用Multidrop Combi以20,000细胞/孔的接种密度分配2.5μl/孔的配子体。将测定板在37℃、5％CO₂下孵育72小时。加入5μl/孔的2X阿拉玛蓝染料(Life Technologies，目录号DAL1100)后，将板在37℃，5％CO₂下孵育24小时，然后在ViewLux读板器(PerkinElmer)上以荧光检测模式读取(Ex＝525nm,Em＝598nm)。

实施例2

该实施例证明了根据本发明的一个实施方案对无性寄生虫的体外药物活性。

如前所述培养恶性疟原虫株3D7的无性寄生虫(Trager,W.等人,J.Parasitol.2005,91(3):484-486)。如前所述使用SYBR Green测定测试对于无性阶段寄生虫的药物活性(Eastman,R.T.等人,Antimicrob.Agents Chemother.2013,57(1):425-435；Smilkstein,M.等人,Antimicrob.Agents Chemother.2004,48(5):1803-1806)。简言之，将寄生虫在具有2％血细胞比容的完全培养基中稀释至0.5％寄生虫血症，并将药物稀释于DMSO(≤0.5％)中，加载到96孔板(200μl/孔)中。将没有药物的和RBC单独的孔分别作为阳性和背景对照，并且每个测试条件都是重复检查的。在标准培养条件下孵育72小时，并在-80℃和室温下进行冷冻-解冻裂解步骤后，将100μl/孔含有SYBR Green I的裂解缓冲液加入到寄生虫培养物中，并在室温孵育30分钟。使用FLUOstar Optima^TM酶标仪(BMGLabtech)在490nm激发后，在520nm下测量每个孔的荧光。

实施例3

该实施例证明了根据本发明实施方案的化合物的合成。

合成化合物2的一般方法示于方案1中。

使用报道的方法制备醛1(J.Med.Chem.2011,54(5):1473-1480)。向1(300μmole)在3mL的THF中的溶液中加入300μL的Et₂NiPr和R’CH₂COCl(3000μmole)。将混合物在微波炉中在100至150℃加热15分钟。将粗制的产物经硅胶柱色谱使用在甲醇中的二氯甲烷(0-20％)作为洗脱液纯化，得到1’。将1’(1.0当量)、硼酸或硼酸频哪醇酯(3.0当量)、四(三苯基膦)钯(0.05当量)、DMF(1.5mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(0.5mL)的混合物装入微波小瓶。将氮气鼓泡通过混合物中3分钟。将小瓶加盖，并在微波下在120-150℃加热15分钟。将该反应混合物经Celite塞过滤，并将滤液经反相柱色谱使用乙腈(包含0.1％TFA)/水(包含0.1％TFA)作为洗脱剂纯化，得到2。

9-(4-氯苯基)-1-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 496.1(MH)⁺,t_R＝4.712,UV₂₅₄＝100％

9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 519.2(MH)⁺,t_R＝3.462,UV₂₅₄＝100％

4-(9-(4-氯苯基)-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1(2H)-基)-N-环丙基苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 466.1(MH)⁺,t_R＝4.659,UV₂₅₄＝100％

4-(9-(4-氯苯基)-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1(2H)-基)-N-环丙基-3-甲基苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 480.1(MH)⁺,t_R＝4.765,UV₂₅₄＝100％

4-(9-(4-氯苯基)-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1(2H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺

白色固体，分离收率:18.3％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.42(t,J＝6.2Hz,1H),9.17(s,1H),8.35(d,J＝9.5Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),8.12(dd,J＝8.6,0.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.09-7.05(m,3H),6.95(d,J＝9.4Hz,1H),4.30-4.16(m,2H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 508.0(MH)⁺,t_R＝4.992,UV₂₅₄＝100％

4-(9-(4-氯苯基)-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1(2H)-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺

类白色固体，分离收率:28.4％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),8.95(t,J＝5.7Hz,1H),8.36(d,J＝9.5Hz,1H),8.19-8.10(m,3H),8.02(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.14-7.08(m,2H),7.06(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H),6.96(d,J＝9.4Hz,1H),3.73(q,J＝6.0Hz,2H),3.34(q,J＝6.0Hz,2H),2.90(d,J＝4.8Hz,7H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 497.3(MH)⁺,t_R＝3.667,UV₂₅₄＝100％

N-环丙基-4-(9-(4-氟苯基)-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1(2H)-基)苯甲酰胺

类白色固体，分离收率:19.25％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(s,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.34(d,J＝9.5Hz,1H),8.11(dd,J＝8.5,6.3Hz,3H),7.99(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.16-7.08(m,4H),6.97(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(d,J＝9.4Hz,1H),3.02-2.94(m,1H),0.79(td,J＝7.0,4.6Hz,2H),0.69-0.59(m,2H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 450.1(MH)⁺,t_R＝4.372,UV₂₅₄＝100％

4-(9-(4-氯苯基)-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

4-(9-(4-氯苯基)-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1(2H)-基)-N-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 525.2(MH)+,t_R＝2.666,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氯苯基)-1-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 566.3(MH)+,t_R＝2.731,UV₂₅₄＝100％

4-(9-(4-氯苯基)-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1(2H)-基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 495.2(MH)⁺,t_R＝2.713,UV₂₅₄＝100％

4-(9-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1(2H)-基)-N-环丙基苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 487.3(MH)⁺,t_R＝2.264,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氯苯基)-1-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 438.1(MH)⁺,t_R＝4.145,UV₂₅₄＝100％

9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 461.2(MH)⁺,t_R＝3.149,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氯苯基)-1-(2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 452.1(MH)⁺,t_R＝4.309,UV₂₅₄＝100％

9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

分离收率:30.1％.LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 475.1(MH)⁺,t_R＝3.257,UV₂₅₄＝100％

1-(2-(3-氨基丙基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-9-(4-氯苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

类白色固体，分离收率:24.83％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),8.36(d,J＝9.5Hz,1H),8.12(dd,J＝8.7,0.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,0.6Hz,1H),7.89(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.74(s,4H),7.64(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.05-7.00(m,2H),6.97(d,J＝9.5Hz,1H),6.91(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),4.75-4.55(m,2H),3.83(dt,J＝14.3,7.3Hz,1H),3.63(dt,J＝13.6,6.5Hz,1H),2.89(s,2H),2.02-1.91(m,2H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 495.0(MH)⁺,t_R＝3.783,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氯苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 461.1(MH)⁺,t_R＝4.389,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氯-3-羟基苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 477.1(MH)⁺,t_R＝4.178,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氯苯基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 475.1(MH)⁺,t_R＝4.982,UV₂₅₄＝100％

9-(3-氨基-4-氯苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 476.1(MH)⁺,t_R＝4.331,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氟苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 445.1(MH)⁺,t_R＝4.478,UV₂₅₄＝100％

9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 484.2(MH)⁺,t_R＝3.264,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

类白色固体，分离收率:38.6％.LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z491.1(MH)⁺,t_R＝4.866,UV₂₅₄＝100％

2-氯-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶-9-基)苄腈

黄色固体，分离收率:9.67％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.22(s,1H),8.37(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(dt,2H),8.18-8.14(m,2H),8.10(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.86(dt,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),3.36(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 486.1(MH)⁺,t_R＝4.634,UV₂₅₄＝100％

1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

类白色固体，分离收率:2.405％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.17(s,1H),8.35(d,J＝9.5Hz,1H),8.28-8.22(m,2H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,2H),7.12-7.09(m,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,2H),6.96(d,J＝9.4Hz,1H),2.44(s,5H),1.72(s,5H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z510.4(MH)⁺,t_R＝3.302,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氯苯基)-1-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

黄色固体，分离收率:2.89％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.21(s,1H),8.40(d,J＝9.5Hz,1H),8.23(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),8.15(dd,J＝8.6,0.5Hz,1H),8.11-8.03(m,2H),7.77-7.73(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.13-7.06(m,2H),7.05-7.03(m,1H),7.00(d,J＝9.5Hz,1H),3.36(s,3H),2.12(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 475.1(MH)⁺,t_R＝4.966,UV₂₅₄＝100％

9-(4-氯苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 559.1(MH)⁺,t_R＝4.318,UV₂₅₄＝100％

9-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮

类白色固体，分离收率:3.24％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),8.36(d,J＝9.5Hz,1H),8.26-8.20(m,2H),8.14(dd,J＝8.6,0.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.05(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),6.97(d,J＝9.4Hz,1H),3.34(s,4H),1.38-1.32(m,2H),1.22-1.16(m,2H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 482.1(MH)⁺,t_R＝3.459,UV₂₅₄＝100％

实施例4

该实施例证明了根据本发明实施方案的化合物的合成。

方案2中显示了合成化合物13和14的反应方案。

8-(4-氯-3-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮

类白色固体，分离收率:24％.LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 515.2(MH)⁺,t_R＝3.995,UV₂₅₄＝100％

4-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

类白色固体，分离收率:18％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.78-7.72(m,4H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(s,1H),3.64(s,3H),3.08(s,3H),2.98(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 457.1(MH)⁺,t_R＝4.153,UV₂₅₄＝100％

4-(8-(4-氯-3-羟基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-N-环丙基-N-甲基苯甲酰胺

类白色固体，分离收率:18％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.28(s,1H),9.12(s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.95(s,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),3.63(s,3H),3.02(s,3H),2.93-2.87(m,1H),0.33(d,J＝70.3Hz,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 499.2(MH)⁺,t_R＝4.162,UV₂₅₄＝100％

4-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 514.1(MH)⁺,t_R＝3.492,UV₂₅₄＝100％

N-环丙基-4-(8-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 453.2(MH)⁺,t_R＝3.894,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 382.1(MH)⁺,t_R＝2.916,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-氯苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 397.1(MH)⁺,t_R＝4.452,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 411.1(MH)⁺,t_R＝4.626,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-氯苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

类白色固体，分离收率:22％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.16(s,1H),8.94(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.37-7.33(m,2H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),2.21(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 411.1(MH)⁺,t_R＝4.666,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

类白色固体，分离收率:9％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),8.13(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.98(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.37-7.33(m,2H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),3.65(s,3H),2.20(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 425.1(MH+),t_R＝4.847,UV₂₅₄＝100％

3,3'-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1,8-二基)二苄腈

类白色固体，分离收率:37％.LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z402.1(MH)⁺,t_R＝4.011,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

类白色固体，分离收率:20％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.33(s,1H),8.18-8.12(m,2H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,2H),7.42(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.27(t,J＝8.7Hz,2H),7.16(s,1H),3.62(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z395.1(MH)⁺,t_R＝4.262,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

类白色固体，分离收率:7％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.03(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.07(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.93(dd,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.60(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 441.1(MH)⁺,t_R＝4.583,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-氯苯基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

类白色固体，分离收率:12％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.15(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(t,J＝8.1Hz,2H),8.10(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),4.19(t,J＝5.3Hz,2H),3.81(d,J＝5.4Hz,2H),3.48(s,1H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 441.1(MH)⁺,t_R＝4.389,UV₂₅₄＝100％

3-(3-乙酰基-8-(4-氯苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

类白色固体，分离收率:8％.LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z439.1(MH)⁺,t_R＝5.215,UV₂₅₄＝100％

5-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 495.2(MH)⁺,t_R＝3.337,UV₂₅₄＝100

3-(8-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

类白色固体，分离收率:17％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.12(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.65(s,3H),2.19(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 455.1(MH)⁺,t_R＝4.581,UV₂₅₄＝100％

5-(1-(5-氰基-2-甲基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-氟苄腈

类白色固体，分离收率:19％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.10(s,1H),8.24(d,J＝1.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.88(dd,J＝6.1,2.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.21-6.95(m,1H),6.94(s,1H),3.65(s,3H),2.19(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z434.2(MH)⁺,t_R＝4.248,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

类白色固体，分离收率:19％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.13(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(dd,J＝11.3,8.4Hz,1H),7.00-6.93(m,3H),3.86(s,3H),3.65(s,3H),2.20(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 439.1(MH)⁺,t_R＝4.290,UV₂₅₄＝100％

2-氯-5-(1-(5-氰基-2-甲基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)苄腈

类白色固体，分离收率:15％.LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 450.1(MH)⁺,t_R＝4.462,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

类白色固体，分离收率:23％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.15(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),3.65(s,3H),2.21(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 409.1(MH)⁺,t_R＝4.279,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(3-氰基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

类白色固体，分离收率:16％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.09(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(dd,2H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),3.65(s,3H),2.20(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 416.1(MH)⁺,t_R＝4.052,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

类白色固体，分离收率:28％.LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z420.1(MH)⁺,t_R＝3.131,UV₂₅₄＝100％

5-(8-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 479.2(MH)⁺,t_R＝3.135,UV₂₅₄＝100％

5-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 509.2(MH)⁺,t_R＝3.378,UV₂₅₄＝100％

5-(8-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 493.3(MH)⁺,t_R＝3.195,UV₂₅₄＝100％

5-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 539.3(MH)⁺,t_R＝3.401,UV₂₅₄＝100％

5-(8-(3-氰基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 486.1(MH)⁺,t_R＝3.282,UV₂₅₄＝100％

4-甲基-3-(3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 380.1(MH)⁺,t_R＝3.645,UV₂₅₄＝100％

4-甲基-3-(3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 394.1(MH)⁺,t_R＝4.004,UV₂₅₄＝100％

4-甲基-5-(3-甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 481.1(MH)⁺,t_R＝2.962,UV₂₅₄＝100％

2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(8-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 535.1(MH)⁺,t_R＝4.093,UV₂₅₄＝100％

2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(8-(3-氰基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 542.1(MH)⁺,t_R＝3.954,UV₂₅₄＝100％

4-甲基-3-(3-甲基-2-氧代-8-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 397.1(MH)⁺,t_R＝3.920,UV₂₅₄＝100％

3-(8-(呋喃-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 381.1(MH)⁺,t_R＝3.845,UV₂₅₄＝100％

2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-(8-(3-氰基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 486.1(MH)⁺,t_R＝3.290,UV₂₅₄＝100％

5-(8-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 518.1(MH)⁺,t_R＝3.455,UV₂₅₄＝100％

2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-(8-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 479.1(MH)⁺,t_R＝3.380,UV₂₅₄＝100％

2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-甲基苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 551.1(MH)⁺,t_R＝4.309,UV₂₅₄＝100％

5-(8-(3-氰基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-4-甲基苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 502.1(MH)⁺,t_R＝3.348,UV₂₅₄＝100％

8-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮

类白色固体，分离收率:12％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.05(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.43-7.36(m,4H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.41(s,3H)；LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 464.1(MH)⁺,t_R＝4.238,UV₂₅₄＝100％

8-(4-氯苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 450.1(MH)⁺,t_R＝4.119,UV₂₅₄＝100％

实施例5

该实施例证明了根据本发明实施方案的化合物的合成。

方案3中显示代表性的合成。向装有在乙酸(5mL)中的溴化物1(2.25mmol)的10mL微波管中加入肼2(4.5mmol，2.0当量)。将该反应在MW下在180℃加热25分钟，并通过LC-MS监测。然后将反应混合物真空浓缩，将产物与水一起研磨，得到产物3，收率75％。

向装有在DMF(1.5mL)中的溴化物3(0.3mmol)的10mL微波管中加入i-PrOH(0.75mL)和0.75mL K3PO4水溶液(0.8M，2当量)。将该混合物搅拌5分钟。将氮气鼓泡通过反应溶液1-2分钟，然后加入Pd(PP3)4(0.05当量)和硼酸/酯4(2当量)。将该混合物在MW下在150℃加热10分钟。将该混合物经Celite过滤，并将滤液真空浓缩。将粗产物用50％在CH₂Cl₂中的TFA在室温处理2小时，然后真空除去溶剂，将粗产物经硅胶色谱用DCM/10％在MeOH中的NH₄OH洗脱纯化。

(4-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 467.2(MH)⁺,t_R＝4.705,UV₂₅₄＝100％

4-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 453.1(MH)⁺,t_R＝4.536,UV₂₅₄＝100％

4-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 498.2(MH)⁺,t_R＝3.795,UV₂₅₄＝100％。

(4-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 483.1(MH)⁺,t_R＝4.350,UV₂₅₄＝100％。

(4-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 551.1(MH)⁺,t_R＝4.830,UV₂₅₄＝100％

N-环丙基-3-(8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 476.2(MH)⁺,t_R＝3.265,UV₂₅₄＝100％。

(3-(8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 506.2(MH)⁺,t_R＝3.193,UV₂₅₄＝100％。

3-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 453.2(MH)⁺,t_R＝4.659,UV₂₅₄＝100％。

(3-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 483.2(MH)⁺,t_R＝4.503,UV₂₅₄＝100％。

4-(8-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 438.2(MH)⁺,t_R＝5.765,UV₂₅₄＝100％。

3-(8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 435.2(MH)⁺,t_R＝3.107,UV₂₅₄＝100％。

(3-(8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 465.2(MH)⁺,t_R＝3.061,UV₂₅₄＝100％。

3-(8-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 395.1(MH)⁺,t_R＝5.027,UV₂₅₄＝100％。

3-(8-(3-(1-氨基环丙基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苄腈

3-(8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 418.2(MH)⁺,t_R＝3.387,UV₂₅₄＝100％。

3-(8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 377.1(MH)⁺,t_R＝3.219,UV₂₅₄＝100％。

4-甲基-3-(3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 395.2(MH)⁺,t_R＝3.376,UV₂₅₄＝100％。

4-甲基-3-(3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 381.1(MH)⁺,t_R＝3.100,UV₂₅₄＝100％。

1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-8-(噻吩-3-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 388.1(MH)⁺,t_R＝4.054,UV₂₅₄＝100％。

4-(二甲基氨基)-3-(3-甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 426.1(MH)⁺,t_R＝4.021,UV₂₅₄＝100％。

4-(二甲基氨基)-3-(3-甲基-2-氧代-8-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 426.1(MH)⁺,t_R＝4.082,UV₂₅₄＝100％。

3-(3-甲基-2-氧代-8-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 383.1(MH)⁺,t_R＝3.893,UV₂₅₄＝100％。

4-氟-3-(3-甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 401.1(MH)⁺,t_R＝4.139,UV₂₅₄＝100％。

3-(3-甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 383.1(MH)⁺,t_R＝4.019,UV₂₅₄＝100％。

4-(二甲基氨基)-3-(8-(呋喃-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 410.1(MH)⁺,t_R＝3.867,UV₂₅₄＝100％。

4-甲基-3-(3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡咯-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苄腈

LC/MS(方法B):(电喷雾+ve),m/z 380.2(MH)⁺,t_R＝3.486,UV₂₅₄＝100％。

实施例6

该实施例证明了根据本发明的一个实施方案的杀配子体活性和对抗无性寄生虫的活性。

如实施例1和2中所述，针对配子体和无性寄生虫筛选化合物。结果列于表1-8中。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

实施例7

该实施例证明了根据本发明实施方案的化合物的合成。

6-溴-4-氯喹啉-3-胺2的N-甲基氨基甲酸异丙基酯4，关键中间体的一个实例，可以从市售可得的6-溴-4-氯喹啉-3-胺1以三步骤合成:氯化亚锡介导的1的还原，然后通过氯甲酸异丙酯合成氨基甲酸酯，得到3，随后甲基化得到4，如方案6所示。

方案6

本发明的一个方面提供了在微波辐射下在高沸点有机反应介质中制备结构6的化合物的方法，进一步将结构6的化合物与硼物质偶联，得到结构7的化合物，如方案7中所示。

方案7

6-溴-4-氯喹啉-3-胺2的制备

向25g(85mmol)6-溴-4-氯-3-硝基喹啉1和500mL EtOH与75mL AcOH的混合物中一次性加入98g(435mmol)SnCl₂二水合物。然后将该反应混合液回流3小时。将该反应混合液冷却至0℃，并用饱和NaHCO₃将pH调节至碱性。将该混合物用1L EtOAc萃取三次。合并EtOAc层，经MgSO4干燥，并浓缩。将得到的固体用Et₂O研磨，得到14.3g的2，为浅黄色固体。

(6-溴-4-氯喹啉-3-基)氨基甲酸异丙酯3的制备

在惰性气氛下，在0℃向2(7.98g，31mmol)在无水DCM(140mL)中的搅拌的溶液中加入吡啶(37.2mmol)，随后滴加34.1mL氯甲酸异丙酯(34.1mmol，为在PhMe中的1M溶液)。将该溶液在0℃再搅拌15min，随后移去冰浴，并在室温继续搅拌4小时。然后在0℃加入200mLDCM，随后加入等体积的饱和的NaHCO₃和几滴MeOH。将该混合物用200mL DCM萃取三次。将有机层合并，干燥(MgSO₄)，并浓缩。将得到的橙红色混合物用Et₂O研磨(100mL X 3)，得到7.0g纯产物3，为浅橙色固体。

(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯4的制备

在惰性气氛下，在0℃向3(7g，20.3mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌的溶液中分批加入NaH(1.63g，40.7mmol，60％在矿物油中的分散液)。15分钟后，滴加碘甲烷(3.8mL，61.1mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌60min，然后在室温搅拌18小时。在0℃，加入200mL饱和的NH₄Cl。将该混合液用200mL EtOAc萃取三次。合并EtOAc层，干燥(MgSO₄)，并浓缩。然后将残留的混合物通过硅胶柱，用DCM和MeOH洗脱产物。将得到的浅橙色油状物置于真空下，得到6.7g产物4，为浅黄色固体。

通过一锅两步合成制备化合物7

在0.5mL-2.0mL锥形微波反应小瓶中，将(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(甲基)氨基甲酸异丙酯4(36mg，0.1mmol)和1.0mL的3-戊醇混合，随后是苯胺5(0.2mmol)和75uL HCl(0.3mmol，4.0M在二噁烷中)。将该混合液在230℃微波照射几分钟。加入0.5mL DMF和0.5mL1M K₃PO₄(106mg K₃PO₄，在0.5mL H₂O中)^a。在搅拌下，用氮气置换空气。引入硼酸/酯(0.2mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.003mmol)。将该混合液在150℃微波加热10分钟。将该反应混合液冷却，并引入5mL饱和的NaHCO₃。将该反应混合液用三份7mL的DCM萃取。将有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。为了获得纯产物，将残留的混合物通过硅胶柱，并用DCM和MeOH洗脱产物7。

^a注意:对于困难的实施例，摩尔比(4:5:HCl)＝1:4:5，1M K₃PO₄的体积＝0.7mL。

通过常规回流制备化合物6

在圆底烧瓶中，将N-甲基氨基甲酸酯4(3mmol)和10mL环己醇化合物，随后是苯胺5(9mmol)和HCl(12mmol，4.0M在二噁烷中)。将该混合液回流4小时(或直至反应完成)。然后在0℃，引入30mL饱和的NaHCO₃。然后将该混合液用三部分30mL的DCM萃取。将有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩。使所得混合物通过硅胶柱，并用DCM和MeOH洗脱产物6。

本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利均通过引用结合到本文中，其程度如同每个参考文献被单独且具体地指定通过引用并入，并且在本文中完整地阐述。

除非本文另有说明或明确与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用术语“一个”和“该”和“至少一个”以及类似的指示物应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另有说明或明确与上下文相矛盾，否则使用术语“至少一个”后跟有一个或多个项目的列表(例如，“A和B中的至少一个”)应被解释为表示从列出的项目中选择的一个项目(A或B)或所列项目(A和B)中的两个或更多个的任何组合。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意味着“包括但不限于”)。除非本文另有说明，否则本文中对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独引用一样。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。除非另外声明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必不可少的。

本文描述了本发明的优选实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。在阅读前面的描述后，那些优选实施例的变化对于本领域普通技术人员来说可以变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员酌情采用这些变化，并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的方式实施。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述元件的所有可能变型的任何组合。

Claims

1.式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐，

其中A是CR⁵或N，

B是CR³＝CR⁴或NR⁶，

R¹是C_6-10芳基或杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基取代：-CN、氰基甲基、-SO₂R¹³、-SO₂NHR¹⁵和-CONR¹¹R¹²，任选地进一步与一个或多个选自以下的取代基组合：卤代、C_1-12烷基、烷氧基、杂环基，所述杂环基选自：任选地取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrolinidyl)和二氮杂卓基或下式的芳基二环内酰胺:

其中芳基二环内酰胺的芳基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-CN、氰基甲基、-SO₂R¹³、-SO₂NH₂和-CONR¹¹R¹²，任选地进一步与一个或多个选自以下的取代基组合：卤代、C_1-12烷基、烷氧基、2-(二甲基氨基)乙基)氨基、二甲基氨基、杂环基，所述杂环基选自任选地取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrolinidyl)、氮杂环丁烷基和二氮杂卓基，

R⁵是氢、C_1-12烷基、C_6-10芳基、卤素、羟基或OR¹⁶，

R¹³是C_1-12烷基，

R¹⁵是氢或C_1-12烷基，

R¹⁶是C_1-12烷基、C_1-6酰基或C_6-10芳基，

2.权利要求1的化合物或盐，其中A是CR⁵。

3.权利要求2的化合物或盐，其中B是CR³＝CR⁴。

4.权利要求3的化合物或盐，其中R¹是被-CN取代的C_6-10芳基。

5.权利要求4的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-二乙基氨基甲基苯基、2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-5-吡啶基和4-氟苯基。

6.权利要求4或5的化合物或盐，其中R¹选自3-氰基甲基苯基、3-氰基-6-甲基苯基、3-氰基-4-吗啉基苯基、3-氰基-2-甲基苯基、3-氰基-4-哌嗪基-6-甲基苯基和3-氰基-4-哌嗪基甲基苯基。

7.权利要求3-6中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

8.权利要求3的化合物或盐，其中R¹是被-SO₂R¹³取代的C_6-10芳基。

9.权利要求8的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、4-氟苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氰基-4-氯苯基和4-吡咯烷-1-基甲基苯基。

10.权利要求8或9的化合物或盐，其中R¹选自4-甲基磺酰基苯基、4-乙基磺酰基苯基、2-甲基-4-甲基磺酰基苯基和3-哌嗪基甲基-4-甲基磺酰基苯基。

11.权利要求8-10中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

12.权利要求3的化合物或盐，其中R¹是被-SO₂NH₂取代的C_6-10芳基。

13.权利要求12的化合物或盐，其中R²是4-氯苯基或2-氨基-5-吡啶基。

14.权利要求12或13的化合物或盐，其中R¹是4-氨基磺酰基苯基或3-氨基磺酰基苯基。

15.权利要求3的化合物或盐，其中R¹是被-CONR¹¹R¹²取代的C_6-10芳基。

16.权利要求15的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、4-氟苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-氨基-4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-氨基苯基、4-羟基苯基、4-羟基甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、苯基、5-二氢吲哚酮、3-羟基苯基、5-异二氢吲哚酮、3-氨基苯基、2-羟基-4-氯苯基、3-氰基-4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、4-氮杂环丁烷基苯基、4-乙基苯基、2-氨基-5-吡啶基和4-(1-氨基环丙-1-基)苯基。

17.权利要求15或16的化合物或盐，其中R¹选自4-甲基羰基氨基苯基、4-吗啉代羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-(3,5-二甲基氨基吗啉代)羰基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)羰基苯基、4-哌嗪基羰基苯基、4-哌啶基羰基苯基、4-[N,N-双(2-羟基乙基]羰基苯基、4-环戊基氨基羰基苯基、4-氮杂环丁烷基羰基苯基、4-(4-羟基乙基哌嗪基)羰基苯基、2-甲基-4-甲基氨基羰基苯基、3-氯-4-甲基氨基羰基苯基、4-环丙基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-1-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)羰基苯基、4-1-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基苯基、1-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基苯基、1-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)羰基苯基、4-(N-环丙基-N-环己基氨基)羰基苯基、4-(N-甲基-N-环丙基氨基)羰基苯基、4-环丁基氨基羰基苯基、2三氟乙基氨基羰基苯基、4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯基、4-(4-[2-二甲基氨基乙基]哌嗪-1-基-羰基)苯基、4-环丙基氨基羰基苯基4-(1-[2-二甲基氨基乙基]哌啶-4-氨基)羰基苯基、4-(N-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基氨基)羰基苯基、4-(吡咯烷基-3-氨基)羰基苯基。

18.权利要求15-17中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

19.权利要求3的化合物或盐，其中R¹是下式的芳基二环内酰胺:

20.权利要求19的化合物或盐，其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰是氢、C_1-12烷基或H₂N(CH₂)_n-，其中n是2-6的整数。

21.权利要求19或20的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-二乙基氨基甲基苯基、4-氟苯基、2-氨基-5-吡啶基和4-(1-氨基环丙-1-基)苯基。

22.权利要求19-21中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

23.权利要求3的化合物或盐，其中B是NR⁶。

24.权利要求23的化合物或盐，其中R¹是被-CN取代的C_6-10芳基。

25.权利要求24的化合物或盐，其中R⁶是氢或甲基。

26.权利要求24或25的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-羟基-4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-羟基苯基、3-氨基-4-氟苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氰基苯基、4-甲基苯基、4-氨基苯基、4-(1-羟基-1-乙基)苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、2-氨基-5-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、2-甲基-5-吡啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氧代二氢吲哚-5-基、苯并咪唑啉-5-基、3-二甲基氨基-1-炔丙基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、2-吡咯基、N-甲基-2-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、3-氨基磺酰基苯基和4-二甲基氨基甲基苯基。

27.权利要求24-26中任一项的化合物或盐，其中R¹选自3-氰基-6-甲基苯基、3-氰基-4-哌嗪基-6-甲基苯基、3-氰基苯基、3-氰基-4-哌嗪基苯基、3-氰基-4-吗啉基苯基、4-(4-(2-羟基乙基哌嗪基-3-氰基苯基、3-氰基-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基、3-氰基-4-(4-乙酰基氨基哌嗪-1-基)、2-甲基-3-氰基苯基、3-氰基-4-(3-氨基氮杂环丁烷基)-6-甲基苯基、3-氰基-4-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基苯基、2-哌嗪基-3-氰基-6-甲基-5-吡啶基、2-哌嗪基-3-氰基-5-吡啶基、3-氰基-4-甲氧基苯基、3-氰基-4-(4-羟基哌啶基)苯基、3-氰基-4-(4-氨基哌啶基)苯基和2-甲基-3-氰基苯基。

28.权利要求24-27中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

29.权利要求23的化合物或盐，其中R¹是被-SO₂R¹³取代的C_6-10芳基。

30.权利要求29的化合物或盐，其中R²是2-氨基-5-吡啶基或4-氯苯基。

31.权利要求29或30的化合物或盐，其中R¹是4-氨基磺酰基苯基。

32.权利要求29-31中任一项的化合物或盐，其中化合物是:

33.权利要求23的化合物或盐，其中R¹是被-CONR¹¹R¹²取代的C_6-10芳基。

34.权利要求33的化合物或盐，其中R²选自4-氯苯基、2-氨基-5-吡啶基、3-羟基-4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、4-二甲基氨基甲基苯基和4-甲基苯基。

35.权利要求33或34的化合物或盐，其中R¹是4-吗啉代羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-(N-甲基-N-环丙基)氨基羰基苯基或4-哌啶-1-基羰基苯基。

36.权利要求33-35中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:

37.权利要求23的化合物或盐，其中R¹是:

38.权利要求37的化合物或盐，其中R²是4-氯苯基或4-二甲基氨基苯基。

39.权利要求38的化合物或盐，其中R¹是

40.药物组合物，其包含权利要求1-39中任一项的化合物或盐和药学上可接受的载体。

41.阻断疟原虫属寄生虫传播的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-39中任一项的第一化合物，其任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

42.通过杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长来治疗疟疾的方法，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-39中任一项的第一化合物，其任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

43.权利要求1-39中任一项的化合物，其用于在需要其的哺乳动物中阻断疟原虫属寄生虫传播，任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合使用：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

44.权利要求1-39中任一项的化合物，其用于杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合使用：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

45.式(II)的化合物:

或其药学上可接受的盐，

其中A是CR⁵或N，

R¹⁴是氢或C_1-12烷基，且

R¹⁶是氢或C_1-12烷基。

46.权利要求45的化合物或盐，其中R¹⁴是甲基。

47.权利要求45或46的化合物或盐，其中R²是2-氨基-5-吡啶基或4-氯苯基。

48.权利要求45-47中任一项的化合物或盐，其中R¹选自3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、3-氰基苯基、3-吡啶基、4-吡咯烷基羰基苯基、4-环丙基氨基羰基苯基、4-(3-二甲基氨基丙基氨基羰基)苯基和3-三氟甲基-4-吗啉代羰基苯基。

49.药物组合物，其包含权利要求45-48中任一项的化合物或盐和药学上可接受的载体。

50.阻断疟原虫属寄生虫传播的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求45-48中任一项的第一化合物，其任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

51.通过杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长来治疗疟疾的方法，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求45-48中任一项的第一化合物和/或选自以下的第二化合物：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

52.权利要求45-48中任一项的化合物，其用于在需要其的哺乳动物中阻断疟原虫属寄生虫传播，任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合使用：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

53.权利要求45-48中任一项的化合物，其用于杀死或阻止哺乳动物中疟原虫属生物的生长，其中疟原虫属生物处于配子体阶段，任选地与选自以下的抗疟疾化合物组合使用：伊来司莫、NSC174938、NVP-AUY922、马度米星、甲基盐霉素、阿螺旋霉素、高三尖杉酯碱、塞仑、吡啶硫酮锌、泛喹酮、硼替佐米、盐霉素钠、莫能星钠、双吡硫翁、二环戊亚甲基-秋兰姆二硫化物、YM155、醉茄素A、亚德利亚霉素、罗米地辛、AZD-1152-HQPA、CAY10581、普卡霉素、CUDC-101、金诺芬、曲美替尼、GSK-458、阿法替尼和帕比司他。

54.合成式101的化合物的方法，其包括以下步骤：

(a)提供式100的化合物:

其中X²是F、Cl、Br或I，

V是CR¹⁰⁴或N，

W是CR¹⁰⁵或N，

Y是CR¹⁰⁶或N，

Z是CR¹⁰⁷或N，其中任选地Y和Z，

其中V、W、Y和Z中至少一个是N，

其中R¹⁰⁰是烷基或芳基，且

其中R¹⁰¹是氢、烷基或芳基，

(b)使式100的化合物与式R¹⁰²NH₂的胺反应，得到式101的化合物:

55.权利要求54的方法，其中反应步骤(b)在酸的存在下进行。

56.权利要求55的方法，其中酸选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸、氢氟酸、氢溴酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸。

57.权利要求54-56中任一项的方法，其中反应在脂族醇溶剂中进行。